Статии

RSS и карта на сайта

Кой е онлайн

В момента има 10 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Насоки на EASL за добра клинична практика: Управление на инфекцията с вируса на хепатит C

Версия за печат
Насоки на EASL за добра клинична практика: Управление на инфекцията с вируса на хепатит C
Европейска асоциация за изучаване на черния дроб (EASL)1
 
 
Дата: юни 2011
 

Източник: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection (June Update)

Свали като pdf файл оттук.

 

  1. Увод

Инфекцията с вируса на хепатит С (НСV) е една от основните причини за хронично заболяване на черния дроб в световен мащаб [1]. Дългосрочното въздействие на НСV инфекцията върху черния дроб варира в широки граници - от минимални промени до хроничен хепатит, фиброза и цироза с или без хепатоцелуларен карцином (НСС). Броят на хронично заразените лица по света вероятно надвишава 200 милиона, но повечето от тях не са информирани за инфекцията или за последващите чернодробни състояния. Клиничните грижи за пациентите, които имат заболяване на черния дроб, свързано с НСV, отбелязват значителен напредък през последните две десетилетия в резултат от нарастващите знания за механизмите на болестта, забележителните постижения в диагностичните процедури и напредъка в терапевтичните и превантивни подходи. И все пак има все още много въпроси, които не са напълно решени.

            Целта на настоящите Насоки за добра клинична практика (CPGs) на EASL е да помогнат на лекари и други хора, осигуряващи медицински услуги, както и на пациенти и заинтересовани лица,  в процеса на вземане на клинични решения, като описват оптималното управление/ръководене на пациенти с остра или хронична НСV инфекция. Тези Насоки се отнасят до терапии, които вече са били одобрени (разрешени) по времето на публикуването им. Няколко нови терапевтични опции (варианти) за пациенти, заразени с НСV генотип 1, са приключили фаза ІІІ на разработка и очакват лицензиране и одобрение в Европа и Съединените щати. Ето защо Насоките (CPGs) на EASL ще бъдат актуализирани редовно след одобряването на допълнителни нови терапии.
 
2. Контекст
 
2.1. Епидемиология и бреме за общественото здравеопазване
 
Смята се, че около 130-210 милиона души, т.е. 3% от населението на света, са заразени хронично с НСV [1,2]. Разпространението варира значително от една географска област до друга, както и вътре в популацията, предмет на оценка. В Западна Европа разпространението на НСV варира от 0.4% до 3%. То е по-високо в Източна Европа и Близкия изток, където числата не се знаят с точност [3]. В световен мащаб разпространението е най-голямо в Египет - общо 9% за страната, но в някои селски райони достига до 50%  поради специфичните начини на заразяване [4]. Преди 1990-те специфичните пътища на заразяване с НСV са чрез преливане на кръв, опасни инжекционни процедури и интравенозна употреба на наркотици. Смята се, че тези начини на заразяване са отговорни за около 70% от случаите в индустриализираните държави. Скринингът на кръвните продукти за НСV чрез ензимни имуноанализи, както и тестовете за нуклеинова киселина в редица европейски страни,  доведе на практика до изкореняване предаването на хепатит С при кръвопреливане. В момента новите НСV инфекции се дължат предимно на интравенозната или назална (през носа) употреба на наркотици, а в по-малка степен - на опасни медицински или хирургични процедури. Парентералната трансмисия чрез татуиране или акупунктура с опасни материали също е замесена в някои случаи на предаване. Рискът от перинатално и от хетеросексуално предаване е малък, но последните данни показват, че безразборната хомосексуална активност при мъжете е свързана с НСV инфекцията [5].
            Описани са шест НСV генотипове, номерирани от 1 до 6, както и голям брой подтипове [6]. Те произхождат от различни области в Азия и Африка, като някои от тях са се разпространили из целия свят. Генотип 1 (с подтипове 1а и 1б) е най-широко разпространеният генотип в световен мащаб с преобладаваща честота на 1б в Европа и на 1а в Съединените щати. Генотип 3а е широко разпространен сред европейците, употребяващи интравенозно наркотици [3]. В тази група в момента има повишена заболеваемост и честота на инфекциите, свързани с НСV генотип 4. Генотип 2 се среща в някои групи в Средиземноморския регион, а 5 и 6 се срещат по-рядко [7].
 
2.2. Естествена история
 
Острата НСV инфекция е асимптоматична в 50-90% от случаите. Спонтанното изчистване на инфекцията е неуспешно при 50-90% от случаите в зависимост от начина на предаване, наличието на симптоматичен хепатит и възрастта, на която се е появила инфекцията [8,9]. В Европа НСV инфекцията е отговорна за около 10% от случаите на остър хепатит [3]. Заболеваемостта от остър хепатит С е намаляла и понастоящем е около 1 / 100,000 души годишно, но това число вероятно е занижено, тъй като може да не отчита асимптоматични инфекции. Хроничната инфекция се свързва с различни степени на възпаление на черния дроб и прогресия на фиброзата, независимо от генотипа на НСV и от вирусния товар. Тя преминава спонтанно само по изключение. Прогресията на чернодробното заболяване става в продължение на няколко десетилетия и се ускорява от наличието на съпътстващи фактори като например консумация на алкохол, захарен диабет (НСV изглежда предразполага към него), заболяване в по-напреднала възраст, коинфекция с човешки имунодефицитен вирус (НІV) или коинфекция с други хепатотропни вируси. В зависимост от наличието на съпътстващи фактори между 10 и 40% от пациентите с хронична НСV инфекция ще развият цироза [10]. Честотата на смъртните случаи, свързани с усложнения от цироза, е около 4% годишно, докато при тази популация заболеваемостта от НСС (хепатоцелуларен карцином) е около 1-5% годишно [11]. При пациентите, диагностицирани с НСС вероятността от настъпване на смърт през първата година е 33% [12,13].
            НСV инфекцията стана водеща причина за първичен рак на черния дроб (НСС) в Европа. Според модели от Франция за предсказване процентите на смъртност, дължаща се на НСС, свързан с НСV, най-високата смъртност, свързана с НСV инфекцията, тепърва предстои [14], а наличните в момента терапии се очаква да имат умерено въздействие върху процента на смъртност [15]. Тези резултати вероятно се отнасят също и за повечето от останалите европейски страни. 
            Могат да се появят извънчернодробни (extrahepatic) прояви като криоглобулинемия, лихен планус, порфирия кутанеа тарда, лимфоцитен сиалоаденит и мембранозен гломерулонефрит. Съществува връзка между неходжкинов лимфом и хепатит С инфекцията [16].
 
2.3. Наличен инструментариум за диагностика, оценка на тежестта на заболяването и мониторинг
 
2.3.1. Вирусологични инструменти (средства)
 
Диагностицирането на хроничната НСV инфекция се базира на наличието едновременно на две анти-НСV антитела, което се открива чрез ензимни имуноанализи и на НСV РНК, установена с молекулярни тестове. Тестването за НСV РНК е от съществено значение за управление на НСV терапията [17]. Най-новите анализи се базират на използването на полимеразна верижна реакция (PCR) в реално време. Те могат да открият незначителни количества от НСV РНК (до 10 международни единици МЕ/мл) и с точност да определят количествено нивата на НСV РНК до около 107 МЕ/мл. Динамичният обхват (референтни стойности) на количественото определяне отговаря адекватно на клиничните нужди за диагностика и мониторинг [18-20]. Когато се появят на разположение нови лекарства, като например директно действащите антивирусни препарати, високите нива на чувствителност ще бъдат от голямо значение за характеризиране на вирусологичния отговор (реакция) и терапевтичните решения и ще се наложи да се предефинира как се отчита долната граница на резултатите за НСV РНК.
            Генотипът и подгенотипът на НСV могат да бъдат определени с различни методи, включително директен секвентен анализ, реверсивна (обратна) хибридизация и специфична за даден генотип полимеразна верижна реакция (PCR) в реално време [17].  Наличните тестове в продажба са доказали, че идентифицират с точност шест НСV генотипа. Обаче анализите, насочени към 50 некодиращи региона на генома на НСV не успяват да разграничат подтиповете 1а и 1б на НСV в значителна част от пациентите. Правилното идентифициране на подтипа, чието значение може да нарасне, когато ще бъдат налични директно действащите антивирусни, изисква секвентални или базирани на реверсивната хибридизация методи, насочени към сегменти, различни от 50-те некодиращи региони [21]. 
 
2.3.2. Оценка на тежестта на чернодробното заболяване
 
Оценката на тежестта на чернодробната фиброза е важна при вземане на решения за лечението и прогнозата на хепатит С. Чернодробната биопсия все още се възприема като референтен метод за оценка на степента на възпаление и стадия на фиброза [22,23]. В последните години бяха изтъкнати недостатъците на биопсията и бяха разработени алтернативни неинвазивни методи, обширно оценявани при пациенти с хронична НСV инфекция. Те включват серологични маркери и транзиторна еластография [24,25]. Съобщава се, че, използвани поотделно или заедно, тяхното действие е сравнимо с чернодробната биопсия [24,25]. И двата неинвазивни метода са показали, че идентифицират точно пациентите с лека фиброза или цироза. Способността им да разграничат умерена и тежка фиброза е по-малка.
 
2.3.3. Генетика на (госто)приемника
 
Няколко независими проучвания, свързани с различните геноми са показали, че полиморфизми на гостоприемника, разположени нагоре по ген IL28B (интерферон ламбда 3), са свързани с трайния вирусологичен отговор на лечението с пегилиран интерферон алфа в комбинация с рибавирин [26-29]. Тези полиморфизми се свързват също със спонтанното изчистване на острата НСV инфекция, особено при асимптоматични пациенти [30,31]. Разпределението на полиморфизмите на IL28B варира при различните групи от население по света и помага да се обяснят различията в отговорите на интерферон-базирани терапии при различните етнически или расови групи [30]. Определянето на полиморфизмите на IL28B може да бъде от полза за идентифициране вероятността за отговор от пациента на лечението с пегилиран интерферон алфа и рибавирин; прогнозната стойност, обаче, е ниска. Други генетични варианти също може да имат някаква взаимовръзка с прогресирането на заболяването в отговор на лечението.
 
2.4. Общоприетата стандартна терапия и терапии в процес на разработка
 
Основната цел на НСV терапията е да се излекува инфекцията, което да доведе до елиминиране на откриваем циркулиращ НСV след прекратяване на лечението. Трайният вирусологичен отговор (SVR) се определя като неоткриваемо ниво на НСV РНК (<50 IU/ml) 24 седмици след края на терапията. SVR обикновено е свързан с преминаване на чернодробното заболяване при пациенти без цироза. При пациентите с цироза остава риска от животозастрашаващи усложнения, особено хепатоцелуларен карцином (НСС), като той може да се появи дори и след ликвидирането на вирусната инфекция. Комбинацията от пегилиран интерферон (IFN)-α и рибавирин е одобрена и широко приета стандартна терапия (standard-of-care [SoC]) на хроничен хепатит С [32-36]. При пациентите, заразени с НСV генотип 1, процентите на траен вирусологичен отговор след стандартна терапия са от порядъка на 40% в Северна Америка и 50% в Западна Европа, според повечето проучвания. Процентите на SVR са значително по-високи при пациенти, заразени с НСV генотипове 2, 3, 5 и 6 (от порядъка на 80%, като за генотип 2 са по-високи отколкото за генотипове 3, 5 и 6). Резултатите от терапията на заразените с генотип 4 пациенти се доближават до тези с генотип 1 или са малко по-добри при заразените с НСV генотип 4 пациенти [7].
            Две молекули на пегилирания интерферон алфа могат да се използват в комбинация с рибавирин, това са пегилиран IFN-α2а и пегилиран IFN-α2b. Фармако-кинетиката на тези съединения е различна. Едно мащабно проучване след одобрението им в САЩ, сравняващо различни схеми на администриране на пегилиран IFN-α2а и IFN-α2b с рибавирин при пациенти, заразени с НСV генотип 1, не показва значителна разлика между изпитваните стратегии [37]. За разлика от него, две италиански проучвания при пациенти, заразени с НСV генотипове 1, 2, 3 и 4, показват известно предимство, предимно за пациенти с генотип 1, в полза на пегилиран IFN-α2а в комбинация с рибавирин [38,39]. Въпреки че ефикасността все още се разисква, в момента няма убедителни доказателства, че единият пегилиран интерферон трябва да бъде предпочетен пред другия като първа линия терапия.
            Голям брой лекарства за НСV се намират на различни етапи от предклинична и клинична разработка [40]. Новите терапевтични стратегии са насочени към по-висока ефикасност, съкратена продължителност на лечението, по-лесно администриране (прилагане), подобрена поносимост и спазване на схемата от страна на пациента. Наскоро бе съобщено за проучвания фаза ІІІ на два NS3/4 протеазни инхибитора (телапревир и боцепревир) в комбинация с пегилиран интерферон алфа и рибавирин както при нелекувани, така и при неотговорили пациенти, заразени с НСV генотип 1 [41–44]. Тези тройни терапии могат да бъдат одобрени от ЕМА и FDA в края на 2011 г. и да променят радикално стратегиите за лечение на пациенти с хроничен хепатит, дължащ се на НСV генотип 1, в страните, които ще имат достъп до тях (виж раздел 4.18). Други директно действащи антивирусни лекарства се намират на по-ранен етап на клинична разработка, включително още протеазни инхибитори, нуклеозидни/нуклеотидни аналози и не-нуклеозидни инхибитори на РНК полимераза, зависима от НСV РНК, NS5A инхибитори и инхибитори на циклофилин. В момента се изпитват и схеми без IFN, с или без рибавирин.
 
3. Методология
 
Настоящите Насоки за добра клинична практика (CPG) на EASL са разработени от група експерти по клинична практика, избрани от Управителния съвет на EASL; препоръките са рецензирани от външни рецензенти-експерти и одобрени след това от Управителния съвет на EASL. Насоките за добра клинична практика (CPG) са създадени като са използвани данните, събрани от проучвания на базите данни на PubMed и Cochrane, направени преди м.декември 2010 г. Доколкото това е възможно, тези Насоки се базират на доказателства (данни, факти) в съществуващи публикации, а там, където няма такива доказателства - на личното мнение и опит на експертите. Цитирани са и нивото на доказателствата и препоръките, когато това е възможно. Доказателствата и препоръките в тези Насоки са оценени по системата GRADЕ - Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (класификация за развитие и оценка на препоръките).  По този начин силата на препоръките отразява качеството на доказателствата. Формулирани са принципите на системата GRADЕ. Качеството на доказателствата в Насоките е класифицирано на едно от трите нива: високо (А), средно (В) и ниско (С). Системата GRADЕ предлага две степени на препоръка: силна (1) или слаба (2) (Таблица 1). Насоките (CPG) разглеждат качеството на доказателствата така: колкото по-високо е качеството на доказателствата, толкова по-гарантирана е силната препоръчителност; колкото по-висока е променливостта на стойности и предимства (с една дума по-голяма несигурност) толкова по-вероятно е да се даде слаба (ниска) препоръчителност.
 
Таблица 1. Класифициране на доказателствата, използвано в Насоките за добра НСV клинична практика на EASL (адаптирано от системата GRADЕ)
 доказателства бележки  
високо качество много малко вероятно е по-нататъшните изследвания да променят доверието ни в оценката на ефекта             A
средно качество възможно е по-нататъшни изследвания да имат важно въздействие върху увереността ни в оценката на ефекта и може да промени тази оценка           B
ниско качество твърде вероятно е по-нататъшните изследвания да имат важно въздействие върху увереността ни в оценката на ефекта и е възможно да променят тази оценка. Всяка промяна в оценката е несигурна                 C
препоръчителност забележки  
силна факторите, влияещи върху силата на препоръката, включват качество на доказателствата, предполагаеми важни резултати за пациента и разходи 1
слаба променливост на стойности и препоръки, или по-голяма несигурност. Препоръката е направена с по-малка сигурност, изразходване на повече средства (по-висока цена) и ресурси 2
 

Групата НСV експерти, разработила Насоките, разгледа следните въпроси:

  • Как трябва да се диагностицира остър и хроничен хепатит С?
  • Какви са целите и крайните точки на лечението?
  • Какви са резултатите от сегашните терапии и предикторите на отговор?
  • Как трябва да бъдат оценени пациентите преди терапия?
  • Какви са противопоказанията за терапия?
  • Кой трябва да бъде лекуван?
  • Каква първа линия на лечение трябва да се предпише?
  • Как трябва да се управлява лечението?
  • Как трябва да се съобрази (приспособи) лечението с вирусологичния отговор?
  • Как може да се подобри процента на успеваемост на стандартната терапия (SoC)?
  • Как трябва да се проследяват пациентите с траен вирусологичен отговор (SVR)?
  • Какво трябва да се предложи на пациентите без траен отговор на SoC?
  • Как трябва да бъдат лекувани пациенти с тежко чернодробно заболяване?
  • Как трябва да се лекуват специални групи от пациенти?
  • Как трябва да лекуваме пациенти с остър хепатит С?
  • Как да бъдат проследявани нелекувани и неотговорили пациенти?
  • Какви са перспективите на новите лечения?
 
4. Насоки
 
4.1. Диагностициране на остър и хроничен хепатит С
 
Диагностицирането на НСV инфекцията се базира на откриване на анти-НСV антитела чрез ензимен имуноанализ (ЕИА) и откриването на НСV РНК чрез чувствителен молекулярен метод (долна граница на откриване <50 IU/ml), в идеалния случай - PCR анализ в реално време (real-time PCR).
            Диагностицирането на хроничен хепатит С се базира на откриване на НСV инфекция (положителни анти-НСV антитела и НСV РНК) при пациент с признаци на хроничен хепатит. Рядко, при силно имуносупресирани пациенти не се откриват анти-НСV антитела, а само наличие на НСV РНК.
 
            Препоръки
 
(1)      От съществено значение са подробна история (анамнеза) и физикално изследване (А2), като пациентите трябва да бъдат питани за консумация на алкохол (А1).
(2)      Диагностицирането на НСV инфекцията е базирано на откриване на анти-НСV антитела чрез ЕИА и на НСV РНК чрез чувствителен молекулярен метод (А1).
(3)      За диагностицирането на остър хепатит С е необходим тест за НСV РНК, тъй като НСV РНК се появява преди да могат да бъдат открити анти-НСV антитела (А2).
(4)      Пациентите с остър хепатит, които са анти-НСV позитивни и НСV РНК негативни, трябва да бъдат тествани повторно няколко седмици по-късно (В2).
(5)      При пациент с хроничен хепатит С, позитивността за анти-НСV и НСV РНК не разграничава острия хепатит С от обостряне на хроничен хепатит С или от остър хепатит, дължащ се на други причини (В2).
(6)      Хроничният хепатит С трябва да бъде доказан от наличието както на анти-НСV антитела, така и на НСV РНК (А1).
(7)      Имуносупресираните пациенти може да имат нужда от НСV РНК тест, ако е налице хепатит, но анти-НСV антитела са неоткриваеми (В2).
 
4.1.1. Предотвратяване предаването на НСV и ваксиниране срещу НАV и НВV
 
Понастоящем няма никакви ваксини за предотвратяване на НСV инфекцията [45]. Така че предаването на НСV може да се избегне само чрез обучение и стриктно спазване на хигиенните стандарти. Рискът за предаване на НСV обикновено е свързан с нивото на вирусния товар на НСV. Някои генетични фактори може също да допринасят за предразположение към НСV инфекция.
            Сероконверсия към анти-НСV се среща в по-малко от 1% от случаите на професионална експозиция на НСV [46]. Освен това, медицинското лечение все още е рисков фактор за трансмисия на НСV, дори и в западните държави [47,48].  Една остра НВV и НАV суперинфекция може да протича по-тежко при пациенти с хроничен хепатит С, въпреки че са публикувани противоречиви данни [49–53]. Рискът от предаване (трансмисия) на НСV по полов път е много нисък, въпреки че последните данни сочат, че безразборната хомосексуална активност при мъжете, е свързана с НСV инфекцията [5]. Процентът на вертикална трансмисия на НСV е нисък (1–6%). При момичетата трансмисията може да е по-висока отколкото при момчетата, както и при ХИВ-позитивни майки [54] с висок НСV вирусен товар.
 
            Препоръки
 
(1)   Лицата, които са се наранили с игла, заразена с НСV, трябва да бъдат тествани за НСV РНК в рамките на 4 седмици. Тестове за анти-НСV и ALT трябва да се направят след 12 и 24 седмици (В2).
(2)   Заразените с НСV лица не трябва да използват съвместно с друго лице потенциално заразени с кръв инструменти като ножици, самобръсначки, четки за зъби или игли (А1).
(3)   Медицинските специалисти трябва да бъдат изследвани за анти-НСV. НСV РНК-позитивните здравни работници трябва да избягват дейности, при които има повишен риск от евентуално убождане или нарушаване целостта на кожата и лигавиците (С2).
(4)   Членовете на семействата на заразени с НСV пациенти трябва да бъдат изследвани поне един път за анти-НСV (С1).
(5)   Използването на презервативи по време на полов акт се препоръчва само при лица с безразборни (случайни) сексуални връзки и при хомосексуални мъже (А1).
(6)   Лицата, които употребяват наркотици, трябва да бъдат информирани за пътищата, по които се предава НСV. Те трябва да се изследват редовно за анти-НСV. Трябва да им се осигурят стерилни игли (В2).
(7)   Цезаровото сечение не се препоръчва при заразени с НСV бременни жени, за да се предотврати вертикалното предаване на НСV. Децата на заразените с НСV майки трябва да бъдат тествани за НСV РНК 1 месец след раждането, тъй като пасивно предадените анти-НСV антитела на майката могат да се задържат в кръвта им в продължение на няколко месеца след раждането. На майките с хроничен хепатит С е позволено да кърмят децата си ако са ХИВ-отрицателни и не използват интравенозни наркотици (В2).
(8)   Пациентите с хроничен хепатит С трябва да бъдат ваксинирани срещу хепатит А (НАV) и хепатит В (НВV) (В2).
 
4.2. Цели и крайни точки на НСV терапията
 
Целта на лечението е да се унищожи  НСV инфекцията с цел предотвратяване на усложнения на свързаните с НСV чернодробни заболявания, включително некровъзпаление, фиброза, цироза, хепатоцелуларен карцином (НСС) и смърт.
            Крайна точка на терапията е SVR; по време на лечение със стандартна терапия се използват междинни крайни точки, за да се оцени вероятността от постигане на SVR и да се адаптира продължителността на лечението. Те включват измерване нивата на НСV РНК на 4, 12 и 24-та седмици от лечението, които след това се интерпретират при сравнение с изходното ниво на НСV РНК. Когато НСV е ликвидиран, при пациентите без цироза некровъзпалението спира и прогресията на фиброзата се преустановява.
 
            Препоръки
 
(1)   Целта на лечението е да се изкорени НСV инфекцията (А1).
(2)   Крайна точка на терапията е трайният вирусологичен отговор SVR (А1). Веднъж постигнат SVR обикновено се равнява на излекувана инфекция при над 99% от пациентите (А1).
(3)   Междинни крайни точки за оценка на вероятността за SVR са нивата на НСV РНК на 4, 12 и 24-та седмици от лечението (В2).
 
4.3. Резултати от сегашните терапии и предиктори на отговора
 
4.3.1. Терапевтично-наивни (нелекувани) пациенти
 
В пилотните клинични изпитвания за регистриране на терапията с пегилиран интерферон и рибавирин, SVR е постигнат при 46% и 42% от пациентите, заразени с НСV генотип 1, лекувани съответно с пегилиран IFN-α2a или пегилиран IFN-α2b и рибавирин [55–57]. Процентите на SVR при тези пациенти са малко по-високи в Европа, отколкото в САЩ. Тези резултати са потвърдени от проучването TRIAL, което сравнява две одобрени схеми на лечение в Съединените щати: 41% за пегилиран IFN-α2a, 180 µg/седмица плюс адаптиран спрямо теглото рибавирин, 1.0-1.2 г/ден, срещу 40% с пегилиран IFN-α2b, 1.5 µg/кг/седмица плюс адаптиран спрямо теглото рибавирин 0.8-1.4 г/ден в продължение на 48 седмици (NS) [37]. При пациенти, заразени с НСV генотипове 2 и 3, е постигнат SVR в пилотните проучвания при 76% и 82% от случаите с пегилиран IFN-α2a плюс рибавирин и пегилиран IFN-α2b плюс рибавирин, съответно. Един скорошен мета-анализ показва по-висок процент на SVR при пациентите, заразени с генотип 2, отколкото при тези с генотип 3, лекувани в продължение на 24 седмици (74% срещу 69%, съответно) [58]. Някои проучвания от “реалния живот” наскоро съобщават за по-ниски проценти на SVR, по-специално при инфекция с генотип 3 [59].
            Най-добър предиктор на SVR са наскоро идентифицираните генетични полиморфизми, разположени в хромозома 19, в близост до кодиращия регион (участък) за IL28B (или IFN k3), НСV генотипът и стадият на фиброза. Други предиктори на отговор са изходните нива на НСV РНК, дозата и продължителността на терапията, хост-фактори като индекс на телесна маса, възраст, инсулинова резистентност, пол и характеристики на чернодробното заболяване, включително нивата на ALT, GGT, стадий на фиброза или коинфекция с друг хепатотропен вирус, или с ХИВ [57].
 
            Обобщение на доказателствата
 
(1)   SVR е постигнат при 40-54% от пациентите, заразени с НСV генотип 1, лекувани с пегилиран IFN-α плюс рибавирин в одобрените дози в продължение на 48 седмици (А1).
(2)   SVR е постигнат при 65-82% от пациентите, заразени с НСV генотипове 2 и 3, лекувани с пегилиран IFN-α плюс рибавирин в одобрените дози в продължение на 24 седмици (А1).
(3)   Процентите на SVR са малко по-високи при пациенти, заразени с генотип 2, отколкото при заразените с генотип 3 (В2)
(4)   На изходното ниво най-добри предиктори (предсказващи фактори) на SVR са:
·         а) НСV генотип 1
·         б) генетични полиморфизми, разположени в хромозома 19 (IL28B), особено при пациенти с генотип 1 (А1)
·         в) стадий на чернодробна фиброза (А1)
 
4.3.2. Рецидивирали
 
Рецидивиралите се дефинират като пациенти, които са постигнали отговор в края на лечението (неоткриваема НСV РНК в края на лечението), но впоследствие рецидивират и не постигат SVR. Процентът на рецидив след лечение с пегилиран IFN-α плюс рибавирин е от порядъка на 15-25%, но варира в зависимост от това кога НСV РНК става неоткриваема по време на терапията.
            Пациентите, рецидивирали след лечение със стандартни схеми на лечение на база интерферон, отговарят (реагират) на повторно лечение с пегилиран IFN-α плюс рибавирин в 32-53% от случаите [60].
 
4.3.3. Неотговорили
 
Неотговорили са пациентите, които не са успели да постигнат спад от 2 log HCV РНК МЕ/мл след 12-седмично лечение или никога не постигат неоткриваема НСV РНК по време на лечение с продължителност от минимум 24 седмици. При най-новите проучвания повторното лечение на пациенти, заразени с НСV генотип 1, и с неуспешна предходна терапия с пегилиран IFN-α и рибавирин, варира от 4% до 14% [61,62].
 
4.4. Предтерапевтична оценка
 
Трябва да бъде установена причинно-следствена връзка между НСV инфекция и заболяване на черния дроб, да се оцени тежестта на чернодробното заболяване и да се определят вирусологичните и хост (на приемника) параметри, които ще бъдат от полза за адаптиране (приспособяване) на терапията. 
 
4.4.1. Оценка на чернодробното заболяване
 
Оценката на чернодробното заболяване трябва да включва биохимични маркери като аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), гама-глутамил транспептидаза (GGT), алкална фосфатаза, билирубин, протромбиново време или INR; албумин; гама глобулини; пълна кръвна картина. Трябва също да се направи и абдоминален ултразвук (ехография).
 
4.4.2. Откриване и количествено определяне на НСV РНК
 
За да бъде потвърдена причинната роля на НСV трябва да има откриваема НСV РНК. При планиране на лечение НСV РНК трябва да бъде определена количествено на изходното ниво, което впоследствие да се използва като отправна точка (референция) за адаптиране (приспособяване) продължителността на лечението според кинетиката на НСV РНК. За откриване и количествено определяне на НСV РНК много препоръчителни са PCR (полимеразна верижна реакция) тестовете в реално време поради своята чувствителност, специфичност, точност и широк динамичен обхват. Световната здравна организация (СЗО) е дефинирала един международен стандарт за нормализиране изразяването на концентрациите на НСV РНК. Серумните нива на НСV РНК трябва да бъдат изразени в МЕ/мл (IU/ml), за да се гарантира съпоставимост. Стандартизираните търговски тестове са за предпочитане пред нестандартизираните технологии “на медицинското заведение”, като при всеки пациент трябва за се използва един и същи тест, за да се гарантира последователност при оценяването на антивирусния отговор.
 
            Препоръка
 
(1)   Откриването и количественото определяне на НСV РНК трябва да бъде направено с чувствителен тест (долна граница на откриване от 50 МЕ/мл или по-малко), в идеалния случай това е PCR анализ в реално време, а нивата на НСV РНК трябва да бъдат изразени в МЕ/мл (С1).
 
4.4.3. Търсене на други причини за чернодробното заболяване
 
Трябва да бъдат систематично изследвани други причини за хронични заболявания на черния дроб, включително коинфекция с ХИВ и/или други хепатотропни вируси. Трябва да бъдат оценени съпътстващи заболявания, включително алкохолно, автоимунно или метаболитно заболяване на черния дроб със стеатоза или стеатохепатит. Полезно е да се изключи съществуващо заболяване на щитовидната жлеза, както и антитела на тироидна пероксидаза.
 
            Препоръка
 
(1)   Трябва да се установи причинно-следствената връзка между НСV инфекцията и заболяването на черния дроб (В1).
 
4.4.4. Оценка на тежестта на чернодробното заболяване
 
Преди започването на терапия е препоръчително да се направи оценка на тежестта на чернодробното заболяване. От особена важност е да бъдат идентифицирани пациентите с цироза, тъй като при тях вероятността за отговор на лечението и посттерапевтичната прогноза са променени, а e необходимо и наблюдение за НСС. При пациентите с клинични данни за цироза не се налага оценка на стадия на фиброзата посредством биопсия. Тъй като при пациентите с повтарящо се нормални нива на ALT може да присъства значителна фиброза, то трябва да се направи оценка на тежестта на заболяването независимо от особеностите на ALT. При пациентите с доказана цироза трябва да се направи ендоскопия, за да се изключат езофагеални варици и портална хипертония.
            Чернодробната биопсия продължава да бъде референтният метод. Рискът от тежки усложнения е много нисък (1 / 4000–10,000), но биопсията остава инвазивна процедура. Хистологичните характеристики трябва да се отчитат (некровъзпаление = определяне на степента, фиброза = определяне на стадия) като се използва структуриран, полу-количествен метод. Утвърдени са различни оценъчни системи за използване при хроничен хепатит С. Най-широко използвани в Европа са METAVIR, Scheuer, Ishak, и HAI на Knodell [63]. Резултатите по Metavir и Scheuer са по-възпроизводими и се поддават по-малко на отклонения от наблюдателя, но с по-малка точност на преценка както за фиброза, така и за некровъзпаление, отколкото Ishak и Knodell [64].
            На база множеството съществуваща литература за хепатит С при пациенти с хроничен хепатит С вече могат да се използват с надеждна степен на предвидимост неинвазивни методи вместо чернодробна биопсия за оценка тежестта на чернодробното заболяване преди започване на лечение.
            За оценка на чернодробната фиброза при пациенти с хроничен хепатит С може да се използва транзиторна еластография (ТЕ)а, при условие, че се обърне внимание на факторите, които биха могли да повлияят неблагоприятно върху нейното действие като затлъстяване, възраст и биохимична некроинфламаторна активност. Резултатите от ТЕ трябва да бъдат оценени спрямо интерквартилен обхват и процента на успеваемост на измерванията. ТЕ се представя по-добре при откриване на цироза отколкото при по-ниски степени на фиброза [65,66].  
            Доказаните групи биомаркери на фиброзата могат най-общо да бъдат категоризирани като такива, които включват често извършвани биохимични и хематологични изследвания като  ALT, AST, протромбиново време, тромбоцити (APRI, съотношение AST/ALT, Forns Index); такива, които включват индиректни маркери на чернодробна фиброза като α-2 макроглобулин b; и такива, които съчетават само директни маркери на чернодробна фиброзас [70–71], или комбинация от директни и индиректни маркериd.
 
Забележка:
Търговските наименования или марки на тези тестове са:
а ТЕ Fibroscan
b Тестове, включващи индиректни маркери на фиброза: FibrotestTM
c Тестове, включващи директни маркери на фиброза: Enhanced Liver Fibrosis Test ELF™; MP3™, Fibrospect II™
dТестове, включващи комбинации от индиректни и директни маркери на фиброза: Hepascore™; Fibrometer™
 
            Съществуват достатъчно доказателства в подкрепа на становището, че простите и комбинираните алгоритми се представят добре при откриване на значителна фиброза (резултат F2-F4 по METAVIR). Така че употребата им за тази цел при пациенти с хроничен хепатит С може да бъде препоръчана. Всички те се справят по-малко добре за откриване на по-ниски степени на фиброза [66–69]. Комбинацията от кръвни тестове или от ТЕ и кръвен тест подобряват точността и намаляват необходимостта от използване на чернодробна биопсия за разсейване на съмненията. Те, обаче, увеличават разноските (цената) [72].
 
            Препоръки
 
1.      Преди началото на терапия трябва да се оцени тежестта на чернодробното заболяване (В1).
2.      От особена важност е идентифицирането на пациентите с цироза, тъй като при тях прогнозата и вероятността на отговорят на терапията се променят и те имат нужда от наблюдение са НСС (А1).
3.      Тъй като при пациенти, които многократно показват нормални нива на ALT чернодробното заболяване може да прогресира, трябва да се направи оценка на тежестта на заболяването независимо от нивата на ALT (В2).
4.      Оценката на тежестта на чернодробната фиброза е важна за вземане на решение при пациенти с хроничен хепатит С (А1).
5.      Чернодробната биопсия все още се възприема като референтния метод за оценка степента на възпаление и стадия на фиброза (А2).
6.      Транзиторната еластография (ТЕ) може да се използва за оценка на чернодробната фиброза при пациенти с хроничен хепатит С (А2).
7.      За откриване на значителна фиброза (METAVIR резултат F2–F4) могат да бъдат препоръчани неинвазивни серумни маркери (А2).
8.      Комбинацията от кръвни изследвания или от транзиторна еластография с кръвен тест подобрява точността и намалява необходимостта да се използва чернодробна биопсия за разсейване на съмненията.
 
4.4.5. Оценка на генетичните полиморфизми на пациента
 
Генотипът на НСV трябва да се определи преди започване на лечението, тъй като той влияе върху решенията за дозата рибавирин и продължителността на лечението. За настоящата стандартна терапия (SoC) е необходимо да се определи само генотипа (1-6). Референтният метод е директен секвентен анализ на неструктурния В5 регион. Като цяло, последното поколение търговски тестове за определяне на генотипа на база директен секвентен анализ на 5′ нетранслиращ се участък (5′ UTR) или на обратна хибридизация както на 5′ нетранслиращ се участък, така и на ядрените региони, са достатъчни за диференциране на НСV генотиповете в клиничната практика [17]. В бъдеще може да възникне необходимост от определяне на подтиповете поради различни генетични бариери в резистентността на НСV, подтипове 1а и 1b, към протеазните инхибитори. 
 
            Препоръки
 
(1)    Преди започване на антивирусна терапия трябва да се определи НСV генотипа, което ще обуслови дозата рибавирин и решението за лечение (А1).
(2)    При стандартната терапия е достатъчно да се определи само генотипа (1-6), а не и подтипа (А1).
 
4.4.6. Определяне генетиката на (госто)приемника
 
Полиморфизмите на приемника (хостa), разположени нагоре по ген IL28B, се свързват с траен вирусологичен отговор на лечението с пегилиран интерферон алфа в комбинация с рибавирин при пациенти, заразени с НСV генотип 1. Обаче индивидуалната прогностична стойност е ниска. Определянето на тези полиморфизми може да бъде от полза за определяне вероятността за отговор на лечението с пегилиран интерферон алфа и рибавирин от страна на пациента, но не трябва да се използва за отлагане на терапията при пациенти с най-малка вероятност да отговорят, но най-много нуждаещи се от лечение, т.е. пациентите със значителна фиброза. Полиморфизмите на IL28B са по-малко резултатни при пациенти, заразени с НСV генотип 2 и 3 [73,60].
 
            Препоръки
(1)      Определянето на полиморфизмите на IL28B може да помогне за оценка на вероятността пациентът да отговори на лечението с пегилиран интерферон алфа и рибавирин (В2)
 
4.5. Противопоказания за лечение
 
Лечението на хроничен хепатит С с режими, съдържащи интерферон, е абсолютно противопоказано при пациенти без опция за чернодробна трансплантация в следните групи: неконтролирани депресия, психоза или епилепсия; неконтролирани автоимунни заболявания; (Child–Pugh B7 или повече); бременни жени или двойки, които не желаят да се съобразяват с подходяща контрацепция; тежки съпътстващи заболявания като например недостатъчно контролирана хипертония, сърдечна недостатъчност, недобре контролиран диабет и хронична обструктивна белодробна болест. Относителни контра-индикации за лечение са анормални хематологични показатели (хемоглобин <13 г/дл за мъжете и <12 г/дл за жените, брой на неутрофилите <1500/mm3, брой на тромбоцитите <90,000/mm3); ниво на серумен креатинин >1.5 мг/дл; значителна коронарна болест на сърцето и нелекувани заболявания на щитовидната жлеза. Въпреки че пациентите с декомпенсация обикновено не трябва да бъдат лекувани, лечението на пациенти с напреднало чернодробно заболяване (Child B цироза), чиито параметри може да са по-ниски от определените препоръки, може да бъде осъществено в центрове с опит и под внимателно наблюдение.
 
            Препоръка
 
(1)   На пациентите с абсолютни противопоказания за стандартна терапия (SoC) такава не трябва да бъде провеждана (А1).
 
4.6. Индикации за лечение: кой трябва да бъде лекуван?
 
Всички терапевтично-наивни (нелекувани) пациенти с компенсирано хронично заболяване на черния дроб, свързано с НСV, които желаят да бъдат лекувани и нямат контра-индикации към пегилиран IFN-α или рибавирин, подлежат на лечение, независимо от изходното им ниво на ALT. При пациенти с напреднала фиброза (резултат F3–F4 по METAVIR) трябва да се започне лечение, а обмислянето му е силно препоръчително при пациенти с умерена фиброза (F2). При пациенти с леко чернодробно заболяване, особено такива с дългогодишна инфекция, трябва да се намери баланса между ползата и риска, свързани с лечението, а също да се вземе предвид перспективата от новите лекарства и продължителността на живота на пациента.
            Пациентите, заразени с НСV генотип 1, които не са успели да унищожат НСV при предходно лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин, не трябва да бъдат лекувани повторно със същата лекарствена схема (режим), тъй като процентите на SVR са ниски (от порядъка на 9-15% за всички генотипове и 4-6% за генотип 1) [61,62]. Такива пациенти ще трябва да чакат одобрението на нови комбинирани терапии, които са показали по-висок процент на SVR, от порядъка на 30-60%, в зависимост от вида на предишната липса на отговор и стадия на чернодробното заболяване [41].
            Пациентите, заразени с НСV генотипове различни от генотип 1, които имат неуспешно предшестващо лечение с IFN-α с или без рибавирин, могат да бъдат лекувани повторно с пегилиран IFN-α и рибавирин поради липса на възможност за нови лекарства, действащи срещу НСV генотипове, различни от генотип 1.
 
            Препоръки
 
(1)        При всички терапевтично-наивни (нелекувани) пациенти с компенсирано заболяване, дължащо се на НСV, трябва да се обмисли лечение (A2).
(2)        Лечението трябва да започне незабавно при пациенти с напреднала фиброза (METAVIR резултат F3–F4), и силно се препоръчва обмислянето му при пациенти с умерена фиброза (METAVIR резултат F2) (B2).
(3)        При пациенти с по-малко тежко заболяване индикацията за лечение е индивидуална (С2).
 
4.7. Първа линия на лечение на хроничен хепатит С: какви са препоръките за лечение?
 
Първата линия на лечение на хроничен хепатит С е базирана на използване на един от двата налични пегилирани IFN-α, прилаган ежеседмично, подкожно и ежедневен прием перорално на рибавирин (А1). Пегилираният IFN-α2а трябва да се използва в доза от 180 µg (микрограма) веднъж седмично, докато пегилираният IFN-α2b при адаптирана спрямо теглото доза от 1.5 µg/kg (микрограма/килограм) седмично. Дозата рибавирин зависи от НСV генотипа. Пациентите, заразени с НСV генотипове 1 и 4-6 трябва да получават рибавирин, в зависимост от теглото: 15 мг/кг телесно тегло на ден. Пациентите, заразени с генотипове 2 и 3, могат да бъдат лекувани с фиксирана доза от 800 мг рибавирин дневно, но тези с ИТМ над 25 или с изходни фактори, предполагащи нисък процент на отговор (инсулинова резистентност, метаболитен синдром, тежка фиброза или цироза, напреднала възраст) трябва да получават адаптирана спрямо теглото доза рибавирин също както при генотип 1 и 4. Строг контрол върху раждаемостта трябва да се прилага при пациенти, лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин по време на лечението и шест месеца след това. Лечението с пегилиран IFN-α и рибавирин се смята за рентабилно дори и при ранни стадии на фиброза [75–77].
 
            Препоръки
 
(1)    Комбинацията от пегилиран IFN-α и рибавирин е одобрената стандартна терапия (SoC) за хроничен хепатит C (А1).
(2)    Молекулите на двата пегилирани IFN-α (пегилиран IFN-α2а [180 µg веднъж седмично] и пегилиран IFN-α2b [1.5 µg/kg веднъж седмично]) могат да се използват в комбинация с рибавирин.
(3)    Рибавиринът трябва да се дава в адаптирана според теглото доза от 15 мг/кг телесно тегло на ден за генотипове 1 и 4-6 (А2) и фиксирана доза от 800 мг/ден за генотипове 2 и 3 (А2).
(4)    Пациентите с генотипове 2 и 3 с изходни фактори, предполагащи нисък процент на отговор, трябва да получават адаптирана спрямо теглото доза рибавирин от 15 мг/кг дневно (С2).
 
4.8. Контролиране (мониторинг) на лечението
 
Контролирането на лечението включва наблюдаване ефикасността на лечението и всякакви странични ефекти.
 
            Препоръки
 
(1)   Пациентите, лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин, трябва да бъдат прегледани поне на 4-тата и 12-та седмици след започване на лечението, след това най-малко на всеки 12 седмици до края на лечението, както за ефикасност, така и за странични ефекти и 24 седмици след края на терапията за оценка на SVR (C2) [55,78,79].
 
4.8.1. Мониторинг на ефикасността на лечението
 
Контролирането на ефикасността на лечението се основава на многократни измервания на нивата на НСV РНК. Трябва да се използва чувствителен точен анализ с широк динамичен обхват на количествено определяне, в идеалния случай - един PCR-базиран анализ в реално време. Същият анализ, най-добре от една и съща лаборатория, да се използва при всеки пациент за измерване на НСV РНК в различните времеви точки, за да се осигури съвместимост (последователност) в резултатите [18,74,80].
            Съкратено (24-седмично) лечение е показано за пациенти с генотип 1 и с ниско (в противовес на високото) изходно ниво и неоткриваема НСV РНК след 4-седмично лечение. Понастоящем няма съгласие относно най-диференциращото НСV РНК ниво, което варира между 400,000 и 800,000 IU/ml (5.6–5.9 log10 IU/ml) [55,78,81–85].
            С цел да се следи ефикасността на лечението и да се ръководят решенията относно неговата продължителност, измерванията на нивото на НСV РНК трябва да се извършват на входа, на 4, 12 и 24-та седмици, в края на лечението и 24 седмици след края на терапията за оценка на SVR. Нивата на ALT трябва да се измерват в същите времеви точки като нивата на НСV РНК. Биохимичният отговор (нормализация на ALT) като цяло следва няколко седмици след вирусологичния отговор.
 
            Препоръки
 
(1)   Един PCR-базиран тест в реално време и с по-ниска граница на откриване от 10-20 МЕ/мл, е най-добрият инструмент за мониторинг на терапията (В1).
(2)   Ниското в сравнение с високото изходно ниво на НСV РНК помага да се ръководят терапевтичните решения (В2). Най-доброто диференциращо ниво на НСV РНК е между 400,000 и 800,000 IU/ml (С2).
(3)   По време на лечението измервания на НСV РНК трябва да се правят на 4-та, 12-та и 24-та седмици, което да помогне за адаптиране на лечението (А2).
(4)   Трябва да се направи оценка на вирусологичния отговор в края на лечението и на SVR на 24-та седмица след края на лечението (А1).
 
4.8.2. Мониторинг на безопасността на лечението
 
След инжекции с пегилиран IFN-α често се наблюдават грипоподобни симптоми. Те се контролират лесно с парацетамол и обикновено затихват след 4-6 седмици лечение.
            При всяко посещение на пациентите трябва да се направи оценка за клинични странични ефекти като тежка умора, депресия, раздразнителност, нарушения в съня, кожни реакции и диспнея (задух). Хематологичните и биохимичните нежелани лекарствени реакции (странични ефекти) на пегилиран IFN-α и рибавирин включват неутропения, анемия, тромбоцитопения и внезапно нарастване (скокове) на ALT. По време на лечението тиреостимулиращият хормон (TSH) и нивата на свободния тироксин трябва да се измерват на всеки 12 седмици [57]. Към необичайните или тежки странични ефекти спадат припадъци, бактериални инфекции, автоимунни реакции, интерстициална белодробна болест, невроретинит, костно-мозъчна аплазия или идиопатична тромбоцитопения. Пациентите трябва да бъдат уведомени за риска от тератогенност с RBV и нуждата от контрацепция в продължение на 6 месеца след лечението.
 
            Препоръки
 
(1)   Токсичните прояви на лечението трябва да бъдат оценени на 2-та и 4-та седмици от терапията, а след това на интервали от 4-8 седмици (С2).
 
4.9. Правила за намаляване на дозите и спиране на лечението
 
Дозата на пегилиран IFN-α трябва да бъде намалена в случаите на тежки нежелани реакции като например клинични симптоми на тежка депресия и ако абсолютният брой на неутрофилите спадне под 750/мм3 или броят на тромбоцитите спадне под 50,000/мм3. В отделни случаи клиницистите могат да избират дали да поддържат или да намалят дозите при такива ситуации, но се препоръчва внимателен мониторинг. Когато се използва пегилиран IFN-α2а дозата може да бъде намалена от 180 на 135 µg/седмица, а след това до 90 µg/седмица. При използване на пегилиран IFN-α2b може да бъде намалена от 1.5 на 1.0 µg/кг/седмица, а след това до 0.5 µg/кг/седмица. Пегилираният IFN-α трябва да бъде спрян в случаите на подчертана депресия, ако броят на неутрофилите спадне под 500/мм3 или броят на тромбоцитите спадне под 25,000/мм3. Ако броят на неутрофилите или тромбоцитите се покачи, лечението може да започне отново, но с намалена доза пегилиран IFN-α. Ако настъпи тежка анемия (хемоглобин <10 г/дл), дозата на рибавирина трябва да се коригира надолу с 200 мг на стъпка. Приемът на рибавирин трябва да се спре ако нивото на хемоглобина спадне под 8.5 г/дл. Алтернативно могат да се използват фактори на растежа за поддържане на високи дози пегилиран IFN-α и/или рибавирин (виж по-долу) [55,56,78,86–90].
            Лечението трябва да се спре незабавно в случай на флеър (рязък скок, пристъп) на хепатита (нива на ALT над 10 пъти нормата, освен ако не са били такива при започване на лечението) или при появата на тежка бактериална инфекция в някой орган на тялото, независимо от броя на неутрофилите.
 
            Препоръки
 
(1)     Дозата пегилиран IFN-α трябва да бъде намалена, ако абсолютният брой на неутрофилите спадне под 750/мм3 или броят на тромбоцитите спадне под 50,000/мм3, както и да се спре въобще ако броят на неутрофилите спадне под 500/мм3 или броят на тромбоцитите спадне под 25,000/мм3 или се развие тежка трудно контролируема депресия (С2).
(2)     Ако броят на неутрофилите или тромбоцитите се покачи, лечението може да започне отново, но с намалена доза пегилиран IFN-α. (С2).
(3)     Ако се наблюдава хемоглобин <10 г/дл дозата рибавирин трябва да се коригира надолу с 200 мг на стъпка (еднократно) (С2), или да се спре изцяло ако хемоглобинът се понижи под 8.5 г/дл.
(4)     Лечението трябва да се спре незабавно в случай на флеър на хепатита или тежък сепсис (С2).
 
4.10. Терапия, ръководена от вирусологичния отговор
 
Продължителността на терапията с пегилиран IFN-α и рибавирин може да бъде съобразена (адаптирана) с вирусологичния отговор по време на лечението. По време на лечението НСV РНК трябва да бъде оценена в три времеви точки, независимо от НСV генотипа: изходно ниво, на 4-та и на 12-та седмица. При избрани пациенти тестването на 24-та седмица може да бъде също от полза. Вероятността от SVR е правопропорционална на времето на изчезване на НСV РНК (фиг.1).
 
DVR - забавен (отложен) вирусологичен отговор, EVR - ранен вирусологичен отговор, RVR - бърз вирусологичен отговор
Фиг.1. Вероятност от SVR според вирусологичния отговор през първите седмици от лечението
 
 
Таблица 2. Мониторинг на отговора на PEGIFN плюс рибавирин по време на лечение
 
Траен вирусологичен отговор (SVR)
Неоткриваемо НСV РНК ниво ((<50 IU/ml), 24 седмици след лечението
Бърз вирусологичен отговор (RVR)
Неоткриваема НСV РНК с чувствителен тест (долна граница на откриване 50 IU/ml) на 4-та седмица от лечението, поддържано до края на лечението
Ранен вирусологичен отговор (EVR)
НСV РНК откриваема на 4 седмица, но неоткриваема на 12-та седмица, поддържана до края на лечението
Забавен вирусологичен отговор (DVR)
Над 2 log10 спад на НСV РНК, но все още откриваема на 12-та седмица, неоткриваема НСV РНК на 24 седмица, поддържана до края на лечението
Нулев отговор (NR)
По-малко от 2 log10 МЕ/мл спад в нивото на НСV РНК от изходното ниво на 12 седмица от лечението
Частична липса на отговор (PR)
Над 2 log10 МЕ/мл спад в нивото на НСV РНК от изходното ниво на 12 седмица от лечението, но откриваема НСV РНК на 12 и 24 седмици
Пробив (ВТ)
Повторна поява на НСV РНК по всяко време на терапията след вирусологичен отговор
 
            Лечението трябва да се преустанови на 12-та седмица, ако спадът на НСV РНК е под 2 log10 IU/ml, т.е. ако изходното ниво на НСV РНК е намалено с по-малко от 99% от изходната (началната) стойност, тъй като процентът на SVR при тези пациенти със стандартна продължителност на лечение е под 2%. При пациентите с откриваема НСV РНК (≥50 IU/ml) на 24 седмица лечението също трябва да бъде спряно поради минимален шанс за SVR (1–3%) [55,78,91,92].
            Пациентите с повече от 2 log10 IU/ml спад на или с неоткриваема НСV РНК на 12-та седмица могат да бъдат класифицирани в три групи в зависимост от вирусологичния им отговор (таблица 2): (1) бърз вирусологичен отговор (RVR), дефиниран като неоткриваемо ниво на НСV РНК с чувствителен тест (долна граница на откриване 650 МЕ/мл) на 4 седмица от лечението (приблизително 24–27% от заразените с генотип 1 и 64–76% от заразените с генотип 2 или 3 пациенти постигат RVR); (2) ранен вирусологичен отговор (EVR), дефиниран като НСV РНК откриваема на 4 седмица, но неоткриваема на 12-та седмица; (3) забавен вирусологичен отговор (DVR), дефиниран като повече от 2 log10 IU/ml спад в концентрацията на НСV РНК, но откриваемо ниво на НСV РНК на 12 седмица и неоткриваемо НСV РНК ниво на 24 седмица (приблизително 22–31% от заразените с генотип 1 пациенти имат DVR). До края на всяко едно лечение различните видове вирусологичен отговор (RVR, EVR, DVR) трябва да бъдат последвани от тестове, с което да се гарантира, че НСV РНК е неоткриваема. Повторната поява на НСV РНК по всяко време на терапията след вече постигнат вирусологичен отговор, се класифицира като пробив (ВТ).
            В зависимост от вирусологичния отговор и независимо от НСV генотипа, трябва да се прилага следната продължителност на лечение:
 
(i)                 Пациентите, заразени с НСV генотип 1, които имат RVR, трябва да бъдат лекувани в продължение на 24 седмици, ако са с ниско изходно вирусно ниво, както бе предложено в един скорошен мета-анализ. Тъй като все пак остават несигурностите относно това кой праг да се използва, за да се прави разлика между ниско и високо изходно ниво на НСV РНК, пациентите, заразени с НСV генотип 1 (а вероятно и тези, заразени с генотип 4) с изходно вирусно ниво под 400,000–800,000 IU/ml, трябва да се лекуват в продължение на 24 седмици, а при пациентите с по-високо изходно НСV РНК ниво е приемливо терапията да бъде удължена на общо 48 седмици.
(ii)               Пациентите, заразени с НСV генотип 1 (а вероятно и заразените с генотип 4) и с постигнат EVR, трябва да бъдат лекувани в продължение на 48 седмици [93,95–100].
(iii)             Пациентите с генотип 1 и забавен вирусологичен отговор (DVR) могат да бъдат лекувани в продължение на 72 седмици с надеждата да се сведе до минимум риска от рецидив при условие, че при тях НСV РНК е неоткриваема на 24-та седмица. За останалите генотипове няма достатъчно данни [93,95–100].
(iv)             При пациентите заразени с НСV с генотип 2 и 3 с RVR и нисък изходен вирусен товар (<400,000–800,000 IU/ml), може да се мисли за съкращаване продължителността на лечението до 16 седмици за сметка на слабо повишена вероятност от пост- терапевтичен  рецидив [81,101–104].
(v)               При пациентите с генотип 2 и 3, които имат напреднала фиброза, цироза или кофактори, влияещи върху вирусологичния отговор (инсулинова резистентност, метаболитен синдром, невирусна стеатоза) не трябва да се обмисля съкращаване продължителността на лечението на 16 седмици дори и да имат нисък изходен вирусен товар и RVR поради липса на достатъчно доказателства за еквивалентна ефикасност [82,105–107].
(vi)             Пациентите с генотипи 2 и 3, и с EVR или DVR, или с отрицателни кофактори влияещи върху вирусологичния отговор, може да бъдат лекувани в продължение на 48 или 72 седмици съответно, при условие, че са с неоткриваема НСV РНК на 24-та седмица [56].
(vii)           Няма налични данни за ръководена от отговора терапия при пациенти, заразени с НСV генотипи 5 и 6. Тези генотипове, обаче, показват в общи линии сходни проценти на отговор като пациентите, заразени с НСV генотип 3 [7,108,109].
 
Профилите на водена от отговора терапия са дадени на фиг. 2 за генотип 1 и на фиг. 3 за генотипове 2 и 3.
 
            Препоръки
 
(1)     Продължителността на лечението трябва да бъде съобразена с вирусологичния отговор на 4 и 12 седмици от терапията и, евентуално, на 24-та седмица. Вероятността за SVR е правопропорционална на времето на изчезване на НСV РНК (В1).
(2)     Лечението за всички НСV генотипове трябва да се прекрати на 12-та седмица, ако спадът на НСV РНК е по-малък от 2 log10 IU/ml и на 24-та седмица ако НСV РНК е все още откриваема (≥50 IU/ml) (B1).
(3)     При пациенти с бърз вирусологичен отговор (RVR) и нисък изходен вирусен товар (<400,000–800,000 IU/ml), може да се обмисли лечение с продължителност 24 седмици (генотипи 1 и 4) или 12-16 седмици (генотипи 2/3). Ако са налице отрицателни предиктори на отговор (т.е. напреднала фиброза/цироза, метаболитен синдром, инсулинова резистентност, чернодробна стеатоза), няма достатъчно доказателства, че съкратеното лечение ще е еднакво ефикасно (В2).
 
*LVL Y<400,000-800,000 IU/ml
Фиг.2 Водена от отговора терапия при пациенти с генотип 1 (прилага се също и за генотип 4 при клас / категория на доказателствата В2).
 
(4)     Пациентите, които имат ранен вирусологичен отговор (EVR), т.е. НСV РНК която е откриваема на 4-та седмица, но неоткриваема на 12-та седмица, трябва да бъдат лекувани в продължение на 48 седмици, независимо от НСV генотипа и изходния вирусен товар (С2).
(5)     Пациентите с генотип 1 и забавен вирусологичен отговор (DVR) могат да бъдат лекувани в продължение на 72 седмици (В2). Това може да се приложи и по отношение на останалите генотипове.
 
Фиг.3. Водена от отговора терапия при пациенти с генотипове 2 и 3 (отнася се също за генотипове 5 и 6, с изключение на 12-16 седмици, при клас на доказателства С2).
* По-малко ефективна поради по-високия процент на рецидив особено за G3 с висок вирусен товар.
 
4.11. Мерки за подобряване процента на успеваемост на лечението
 
За да се подобри процентът на успешните терапии трябва да се вземат някои прости мерки, които са показали, че са свързани със значително по-висок процент на SVR.
 
4.11.1. Спазване на терапията
 
Точното придържане към режима с пегилиран IFN-α и рибавирин се свързва с подобрен процент на SVR [57]. Препоръчително е всяко намаляване на дозата да бъде ревизирано и пълната доза да се възстанови възможно най-бързо, за да се постигне и поддържа максимална експозиция на всяко от лекарствата [110]. В отделните проучвания са разгледани факторите, които влияят върху спазването на режима. Оказва се, че трябва да се обърне внимание на липсата на дом, активната употреба на интравенозни наркотици, както и текуща терапия за замяна на опиати, за да се постигнат проценти на  SVR, еквивалентни на тези, наблюдавани в проучванията за регистрация [111–113].
 
4.11.2. Поддържащи грижи
 
Преди започване на антивирусна терапия, пациентите трябва да бъдат инструктирани относно графика за прием на лекарствата и страничните ефекти, които могат да се очакват по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат инструктирани също за превантивните и терапевтични мерки за облекчаване на тези нежелани реакции, като например използване на антипиретици, аналгетици или антидепресанти (виж по-долу). Трябва да се планират редовни посещения при лекаря, за да се обсъждат напредъка на лечението и въпроси, свързани с контролирането на страничните ефекти. В случай на нежелани лекарствени реакции достъпът до лекар или специализиран медицински персонал трябва да бъде улеснен, за да се сведе до минимум процентът на прекратено лечение. Трябва да се установят процедури за напомняне на пациенти, ако са пропуснали някое посещение при лекаря.
 
4.11.3. Коригиране (неутрализиране) на съпътстващи фактори
 
            Телесно тегло. Телесното тегло (ИТМ) влияе неблагоприятно върху отговора на пегилиран IFN-α и рибавирин, дори и след коригиране/адаптиране на дозата за пегилиран IFN-α и рибавирин [114]. Препоръчва се намаляване на телесното тегло преди започване на терапия, което е свързано с по-добри проценти на SVR.
            Консумация на алкохол. Тъй като редовната консумация на алкохол води до ускоряване прогресирането на фиброзата и евентуално намален отговор на антивирусната терапия, пациентите трябва да се въздържат от редовна консумация на алкохол. Ако пациентите не могат да се въздържат от редовна употреба на алкохол, то преди започването на антивирусната терапия трябва да се опита лечение за алкохолна зависимост, както и да им се осигури допълнителна подкрепа по време на самата антивирусна терапия, за да могат да спазят пълния курс на терапията [115]. Пациентите трябва да бъдат съветвани или да се въздържат напълно от консумацията на алкохол по време на антивирусната терапия, или (което е по-малко препоръчително) поне да намалят консумацията на алкохол до малки количества в редки случаи.
            Инсулинова резистентност. Инсулиновата резистентност е свързана с прогресирането на фиброзата при хроничен хепатит С, а е доказано, че повишеният НОМА индекс е независим предиктор за неуспешно лечение при пациенти, лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин [116]. Засега няма публикувани проспективни проучвания с необходимия обхват, които да доказват ефикасността на евентуална терапевтична интервенция, насочена към подобряване на инсулиновата резистентност при SVR. Ето защо е твърде рано да се дават каквито и да е препоръки относно използването на лекарства, намаляващи инсулиновата резистентност, а и трябва да се направят съответните проучвания.
 
4.11.4. Поддържаща терапия
 
Фактори на растежа. За ограничаване редукциите на терапевтичната доза се предлага използването на растежни фактори.
            Рекомбинантен еритропоетин може да бъде използван за поддържане или подобряване нивата на хемоглобина с цел да се избегне редукция на дозата рибавирин или прекъсвания, за които е доказано, че са свързани с по-висок процент на неуспешните лечения. Въпреки че към днешна дата няма проспективни проучвания, които да показват категорично, че употребата на еритропоетин има положително въздействие върху SVR, той се използва широко в цял свят за поддържане на високите дози рибавирин и подобряване доброто физическо състояние на пациентите [117]. Еритропоетин може да се прилага, когато нивото на хемоглобина спадне под 10 г/дл. Две седмици след започването на терапия с еритропоетин трябва да се направи повторна оценка (определяне) на нивото на хемоглобина. В тази времева точка дозата на еритропоетина трябва да бъде намалена, ако увеличението на хемоглобина е над 1 г/дл и да бъде преустановен, ако нивото на хемоглобина надвиши 12 г/дл. След още 4 седмици нивото на хемоглобина трябва отново да бъде определено. Дозата трябва да бъде намалена, ако увеличението на хемоглобина е повече от 2 г/дл в сравнение с 4 седмици по-рано, а ако нивото на хемоглобина надвишава 12 г/дл, то еритропоетинът трябва да бъде спрян. В този случай терапията с еритропоетин може да се възобнови с 50% от първоначалната доза, ако нивото на хемоглобина спадне отново под 12 г/дл. Ако на 4-та седмица от приложението му покачването на нивото на хемоглобина е по-малко от 1 г/дл и не се установи друга причина за анемията, дозата еритропоетин може да бъде увеличена.
            Няма несъмнени доказателства, които да показват, че неутропенията по време на лечение с  пегилиран IFN-α и рибавирин (нещо често срещано при пациенти с цироза) има неблагоприятен ефект. Нещо повече, няма и данни от проспективни проучвания, че използването на гранулоцит колоностимулиращ фактор (G-CSF) намалява процента на инфекции и/или подобрява процента на SVR. Въпреки че G-CSF се използва в някои страни в Европа [117], след като броят на неутрофилите спадне под 750–500/mm3, вече не съществуват достатъчно данни да се препоръча тази практика като стандартно лечение.
            Доказано е, че тромбопоетин-рецептор агонист може да увеличи броя на тромбоцитите преди започването на лечение на тромбоцитопенични пациенти с цироза, свързана с НСV [118]. Процентите на преустановяване поради тромбоцитопения са ниски и пациентите с нисък брой на тромбоцитите могат да започнат терапия с пегилиран IFN-α и рибавирин без това да води до нарастване на случаите на големи кръвоизливи. Докато не се докаже, че подобряване броя на тромбоцитите води до подобряване на SVR, не могат да се дават препоръки за използване на тромбопоеза-стимулиращи средства. Трябва да се има предвид и риска от тромбоза на порталната вена по време на лечение с eltrombag, стимулант на тромбопоетин-рецептор агонист [119].
            Антидепресанти. Депресията по време на лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин има тежко неблагоприятно въздействие върху качеството на живота, свързано със здравето, и е най-честата причина за преустановяване в пилотни проучвания. Пациентите с анамнеза и/или признаци на депресия трябва да бъдат прегледани от психиатър преди започване на терапия, за оценка на риска и потенциалните противопоказания. След това трябва да бъдат проследявани, ако е необходимо. Ако се сметне за уместно, по време на лечението може да се назначи терапия с антидепресанти и след това да се направи проследяване, за да се реши дали се налага прекъсване на лечението. Може да се обсъди превантивна терапия с антидепресант, тъй като има съобщения, че е ефикасна за намаляване заболеваемостта от депресия по време на лечението без да влияе на SVR [120]. Свръхчувствителност с раздразнителност и тревожност в резултат от безсънието, предизвикано от интерферона, не трябва да се бъркат с депресията и трябва да бъдат адекватно лекувани с анксиолитици, а не с хапчета за сън или антидепресанти [121].
 
            Препоръки
 
(1)      Целта трябва да е строго придържане към графиците за прием на пегилиран IFN-α и рибавирин, за да се оптимизира процента на SVR (A1).
(2)      Телесното тегло влияе отрицателно върху отговора към пегилиран IFN-α и рибавирин (А2). При пациентите с наднормено тегло намаляването му преди започване на лечението, може да увеличи вероятността от SVR (С2).
(3)      Инсулиновата резистентност е свързана с неуспех на лечението (В2). Не е доказано, че използването на инсулинови сенсибилизатори е ефикасно за подобряване процента на SVR при инсулин-резистентни пациенти (С2).
(4)      Пациентите трябва да бъдат съветвани да се въздържат от употребата на алкохол по време на антивирусната терапия (С1).
(5)      Когато нивото на хемоглобина спадне под 10 г/дл, може да се приложи рекомбинантен еритропоетин (ЕРО), за да се избегне намаляване на дозата на рибавирина или преустановяване на терапията.
(6)      Няма доказателства, че неутропенията по време на лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин е свързана с по-чести епизоди на инфекция (С1), или че използването на гранулоцит колоностимулиращ фактор (G-CSF) намалява процента на инфекции и/или подобрява процента на SVR (В1).
(7)      Пациентите с анамнеза и/или признаци на депресия трябва да бъдат прегледани от психиатър преди започване на терапията (С2). Пациентите, които развият депресия по време на терапията, трябва да бъдат лекувани с антидепресанти. При някои пациенти превантивната терапия с антидепресанти може да намали заболеваемостта от депресия по време на лечението, без да влияе на SVR (В2).
 
4.12. Посттерапевтично проследяване на пациенти, постигнали SVR
 
Пациентите без цироза, постигнали SVR, трябва да бъдат тествани отново за ALT и НСV РНК на 48-та седмица след края на лечението и една година по-късно. Ако ALT е все още нормална и НСV РНК не се открива, може да се приеме, че пациентът е излекуван. Тъй като след спиране на терапията може да се появи хипотиреоидизъм, една година след лечението трябва да бъдат определени също и нивата на TSH и тироксин. В допълнение, пациентите с цироза трябва да бъдат наблюдавани за езофагеални варици на всеки 1-2 години и за НСС на всеки 6 месеца чрез ехография и α-фетопротеин. Не е необходимо отново тестване на НСV РНК.
 
            Препоръки
 
(1)   Пациентите с SVR без цироза трябва да бъдат отново тествани за ALT и НСV РНК на 48-та и 96-та седмица след края на лечението и ако ALT е нормална, а НСV РНК – негативна, то тяхното проследяване може да бъде прекратено (С2).
(2)   В допълнение към изложеното по-горе пациентите с цироза трябва да бъдат наблюдавани за езофагеални варици на всеки 1-2 години и за хепатоцелуларен карцином на всеки 6 месеца чрез ехография и α-фетопротеин (В1).
 
4.13. Повторно лечение на лица без траен вирусологичен отговор на пегилиран IFN-α и рибавирин
 
При пациенти, заразени с НСV генотип 1, които не са постигнали траен вирусологичен отговор при предходен курс на лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин, вероятността да постигнат SVR при повторно лечение е малка. При повторно лечение със същите лекарства в същите дози вероятността не надвишава 10-15% за неотговорилите и 30-40% за рецидивиралите. Следователно при тези пациенти повторното лечение трябва да се отложи и да им се направи преоценка за лечение с директно действащи антивирусни средства (например НСV протеазни инхибитори) в комбинация с пегилиран IFN-α и рибавирин веднага щом тези лекарства са налице.
            Първото поколение протеазни инхибитори, т.е. телапревир и боцепревир, не са ефикасни и няма да бъдат лицензирани за употреба при генотипове, различни от генотип 1. Така че неотговорили пациенти, които са с генотип различен от генотип 1, могат да бъдат лекувани повторно с пегилиран IFN-α и рибавирин, ако имат спешна индикация за лечение и/или ако има данни за неадекватна експозиция на пегилиран IFN-α или рибавирин поради коригиране на дозата или неспазване на графика за прием на лекарствата по време на първия курс на терапия. Може да е препоръчителна по-голяма продължителност на повторното лечение (48 седмици за генотипове 2 и 3, и 72 седмици за пациенти с генотип 4), особено за пациенти с DVR и рецидив при първия цикъл на лечение [36,56,62,122]. При съвременната клинична разработка на редица нови лекарства за лечение на хронична НСV инфекция, се препоръчва пациенти, които не са отговорили при първия курс на лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин, да бъдат включвани в клиничните изпитвания с тези нови лекарства, когато това е възможно.
            Не се препоръчва поддържаща терапия с ниска доза пегилиран IFN-α, тъй като цяло тя не е показала ефикасност за превенция на усложненията от хроничен хепатит С в дългосрочен план [123]. Последните данни от един подробен анализ на една кохорта от HALT-C говорят, че дългосрочната терапия с пегинтерферон намалява малко заболеваемостта от НСС при пациенти с цироза, получавали пегинтерферон, независимо дали са постигнали SVR [124]. Обаче, като се вземат предвид нищожния полезен ефект и нежеланите странични реакции, както и цената на пегинтерферона, то ползата от поддържаща терапия с пегинтерферон е съмнителна.
 
            Препоръки
 
(1)   Пациенти, инфектирани с НСV генотип 1, които не са успели да унищожат вируса при предходно лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин, по принцип не трябва да бъдат повторно лекувани със същия лекарствен режим (А2). При тях може да се мисли за повторно лечение с тройна комбинация от пегилиран IFN-α, рибавирин и протеазен инхибитор, когато го има в наличност.
(2)   Пациентите, които не са постигнали траен вирусологичен отговор при предшествуващ курс с пегилиран IFN-α и рибавирин, могат да бъдат повторно лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин, ако имат спешна индикация за лечение и/или ако има данни за неадекватна експозиция на пегилиран IFN-α или рибавирин поради коригиране на дозата или неспазване на графика за прием на лекарствата по време на първия курс на терапия (С2).
(3)   Пациенти, заразени с генотипове на НСV, различни от генотип 1, които не са постигнали траен вирусологичен отговор при предшествуващ курс с пегилиран IFN-α и/или рибавирин, могат да бъдат повторно лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин, тъй като за тях няма да има скоро други опции (В2).
(4)   Не се препоръчва поддържаща терапия с ниска доза пегилиран IFN-α (А1).
 
4.14. Лечение на пациенти с тежко чернодробно заболяване
 
4.14.1. Компенсирана цироза
 
При липса на противопоказания пациентите с компенсирана цироза трябва да бъдат лекувани, с цел предотвратяване на усложнения от хроничната НСV инфекция, които се срещат изключително в тази група в краткосрочен до средносрочен план. И наистина, големи кохортни проучвания и мета-анализи показват, че SVR при пациенти с напреднала фиброза е свързан със значително намаляване на заболеваемостта от клинична декомпенсация и НСС. Обаче, процентите на SVR с пегилиран IFN-α и рибавирин са по-ниски при пациенти с напреднала фиброза или цироза, отколкото при пациенти с лека до умерена фиброза. Така че може да се приеме за оправдано да се изчака да бъдат одобрени тройни терапии с протеазен инхибитор (генотип 1), ако се очаква те да бъдат достъпни на местно равнище в рамките на няколко месеца.
            При тази група пациенти, които обикновено са по-възрастни и с по-ниска толерантност (поносимост) отколкото пациентите с по-малко напреднало чернодробно заболяване, се изисква внимателно наблюдение и управление на страничните ефекти. Броят на левкоцитите и тромбоцитите на изходното ниво при пациенти с цироза може да е нисък поради портална хипертония и хиперспленизъм. Хематологичните странични ефекти са по-чести при пациентите с цироза, отколкото при пациентите без цироза [125], и може да са противопоказни за терапия. Растежните фактори може да бъдат полезни за тази група.
            Независимо от постигането на SVR, пациентите с цироза трябва да бъдат подложени на редовно наблюдение за поява на НСС и портална хипертония, защото с ликвидирането на НСV инфекцията рискът от усложнения намалява, но не изчезва напълно.
 
            Препоръки
 
(1)   При липса на контра-индикации, пациентите с компенсирана цироза трябва да бъдат лекувани, с цел предотвратяване на усложнения в краткосрочен до средносрочен план (А1).
(2)   Необходимо е усърдно наблюдение и управление на страничните ефекти, особено такива, свързани с портална хипертония и хиперспленизъм. При тази група особено полезни са растежните фактори.
(3)   Пациентите с цироза трябва да бъдат наблюдавани редовно за НСС, независимо от SVR (B1).
 
4.14.2. Пациенти с индикация за чернодробна трансплантация
 
Чернодробната трансплантация е изборът на лечение за пациентите с краен стадий на чернодробно заболяване. Повторната поява на хепатит С, обаче, дължаща се заразяване на присадения черен дроб (графта) след трансплантацията, е широко разпространена [126]. Антивирусната терапия при пациенти, очакващи трансплантация, предотвратява инфекция на графта, ако се постигне SVR [126–128]. Повечето от половината пациенти са с противопоказания за употреба на пегилиран IFN-α и рибавирин и като цяло резултатите от лечението при тази група лица с напреднало или декомпенсирано чернодробно заболяване, са лоши. Антивирусната терапия е показана при пациенти със запазена чернодробна функция (Child–Pugh A), при които индикация за трансплантация е НСС. При пациенти с Child–Pugh В цироза, антивирусна терапия може да бъде предложена на индивидуална база в центрове с опит, за предпочитане при пациенти с предиктори за добър отговор като например пациенти с НСV генотип 2 или 3, или пациенти с ниско изходно ниво на НСV РНК. Пациентите с Child–Pugh С цироза не трябва да бъдат лекувани със стандартна терапия поради висок риск от животозастрашаващи усложнения [126–129].
            При лицата с тежко чернодробно заболяване, които могат да бъдат лекувани преди трансплантацията, антивирусната терапия трябва да започне по време на записването им с цел постигане на SVR [128], или докато чакат трансплантация, за да се постигне НСV РНК клирънс по време на трансплантацията [126,127,129]. Приблизително 75% от пациентите, които са установено НСV РНК-отрицателни по време на трансплантацията, остават отрицателни и след трансплантацията. Лечението може да стартира при ниски дози пегилиран IFN-α и рибавирин, последвани от режим с ниски ускорени дози или, ако е възможно, пълни дози. В последния случай намаляване на дозата и прекъсване на лечението се налага при над 50% от случаите. Хематологичните нежелани реакции (анемия, неутропения и тромбоцитопения) са особено чести при пациенти с чернодробно заболяване в краен стадий поради портална хипертония. Ето защо лечението изисква внимателно наблюдение и модификации на дозата. Използването на растежни фактори (еритропоетин и G-CSF) може да бъде от полза за контролиране на хематологичните странични ефекти.
 
            Препоръки
 
(1)     При пациенти, които очакват трансплантация, антивирусната терапия (когато е осъществима) предотвратява повторно заразяване на присадката, ако се постигне SVR (В1). Много пациенти са с контра-индикации за лечение и резултатите от лечението в тази група обикновено са лоши за лицата с много напреднало чернодробно заболяване (В1).
(2)     Антивирусната терапия може да започне по време на записване/регистрация или докато се изчаква чернодробна трансплантация (LT) с цел постигане на SVR или НСV РНК клирънс преди трансплантацията (С2).
(3)     Антивирусната терапия е показана при пациенти със запазена чернодробна функция (Child–Pugh A), при които индикация за трансплантация е НСС (В2).
(4)     При пациенти с Child–Pugh В цироза, антивирусна терапия се предлага на индивидуална база в центрове с опит, за предпочитане при пациенти с предиктори за добър отговор (С2). При наличие на асцит се назначава профилактика с норфлоксацин (Norfloxacin) (С2).
(5)     Пациентите с Child–Pugh С цироза не трябва да бъдат лекувани с настоящия антивирусен лекарствен режим терапия поради висок риск от живото-застрашаващи усложнения (С1).
(6)     Лечението може да стартира при ниски дози пегилиран IFN-α и рибавирин, последвани от режим с ниски ускорени дози или с пълни дози. В последния случай намаляване на дозата и прекъсване на лечението се налага при над 50% от случаите (С2).
 
4.14.3. Рецидив след чернодробна трансплантация
 
Повторната поява (рецидив) на НСV инфекцията е широко разпространен при пациенти с откриваема НСV РНК по време на чернодробната трансплантация [126]. Ходът на чернодробното заболяване, свързано с НСV, се ускорява при реципиентите на чернодробен трансплантант и приблизително една трета от тях развиват цироза в рамките на пет години след трансплантацията [130,131]. Доказано е, че успешната терапия оказва положително въздействие върху преживяемостта както на пациента, така и на графта [132].
            Пациентите с рецидив на НСV инфекция след трансплантация трябва да започнат терапия веднага след като хроничният хепатит е установен и хистологично доказан; тези пациенти обикновено имат по-добра основа за лечение отколкото в острия стадий на повторно заразяване и свързания хепатит, т.е. понижена имуносупресия, подобрен клиничен статус, осигуряващ по-добра поносимост и по-нисък риск от отхвърляне на графта при IFN-базирана терапия. Наличието на значителна фиброза или портална хипертония една година след трансплантацията е предиктор за бърза прогресия на заболяването и загуба на графта и е индикация за спешна необходимост от антивирусно лечение [133,134]. При пациенти с по-малко напреднало заболяване, като тези с фиброза, ограничена до порталния тракт и без портална хипертония, индикациите за терапия трябва да бъдат преценени внимателно като се претеглят вероятността от трайно унищожаване на вируса и риска от усложнения поради използване на пегилиран IFN-α и рибавирин. Въпреки това, тези пациенти са с по-добър шанс да постигнат SVR, отколкото пациентите с по-напреднало заболяване.
            Вероятността от SVR след трансплантация като цяло е от порядъка на 30%, като процентът на отговор е по-добър при пациенти, заразени с НСV генотип 2 или 3, отколкото при генотип 1 [132,135, 136]. Тъй като при пациентите с трансплантация често се среща бъбречна недостатъчност, дозите на рибавирина трябва да бъдат съответно коригирани. Относително ниската ефикасност на терапията с  пегилиран IFN-α и рибавирин при заразени с НСV пациенти с трансплантация, се дължи частично и на високата честота на страничните ефекти, които водят до чести корекции на дозата и прекъсване на лечението. Най-често срещаната причина за прекъсване на лечението в тази обстановка е анемията (10–40% от пациентите) [135,136]. Ето защо при такива обстоятелства може да се препоръча използването на еритропоетин. Отхвърлянето на графта (присадения орган) е рядко, но може да се случи по време на лечение с IFN-α. Необходимо е да се извършва чернодробна биопсия всеки път, когато чернодробните тестове се влошават по време на антивирусната терапия, за да бъде диагностицирана и да се вземат съответните терапевтични решения. Няма доказателства в полза на поддържаща терапия с ниски дози IFN-α при пациенти, които не са постигнали SVR.
 
            Препоръки
 
(1)   Пациентите с рецидив на НСV инфекция след трансплантация трябва да започнат терапия веднага след като хроничният хепатит е установен и хистологично доказан (В2). Наличието на значителна фиброза или портална хипертония една година след трансплантацията е предиктор за бързо прогресиране на заболяването и загуба на графта и е индикация за спешна необходимост от антивирусно лечение (В2).
(2)   Няма доказателства в полза на поддържаща терапия с ниски дози IFN-α при пациенти, които не са постигнали SVR (С2).
(3)   Отхвърляне на графта се случва рядко, но може да възникне по време на лечение с IFN-α (С2). Необходимо е да се извършва чернодробна биопсия всеки път, когато чернодробните показатели се влошават по време на антивирусната терапия, за да се вземат съответните терапевтични решения.
 
4.15. Лечение на специални групи
 
4.15.1. Коинфекция (съпътстваща инфекция) с ХИВ
 
При пациенти с НІV-НСV коинфекция се ускорява прогресирането на чернодробното заболяване и особено при тези с нисък брой на CD4-позитивни клетки и увредена имунна функция. Ето защо при пациентите с НІV-НСV коинфекция трябва да се обмисли ранна антиретровирусна терапия [137]. Ако пациентът има тежък имунен дефицит, с брой на CD4-позитивни клетки <200 клетки/µl, то броят на CD4 трябва да се подобри като се използва високо активна антиретровирусна терапия преди започване на анти-НСV лечение. По време на лечението с пегилиран IFN-α и рибавирин, диданозин (didanosine) е противопоказен. Трябва да се избягват ставудин (stavudine) и зидовудин (zidovudine), а ролята на абакавир (abacavir) все още се обсъжда. Преди лечението трябва да се оцени тежестта на чернодробното заболяване чрез чернодробна биопсия или неинвазивна оценка (серологични тестове или транзиторна еластография) [138]. Индикациите за НСV лечение са идентични с тези при пациентите с НСV моноинфекция [139]. При коинфектираните с ХИВ пациенти трябва да се използва същия режим с пегилиран IFN-α, както и при пациентите без ХИВ инфекция. Трябва да се ползват дози рибавирин на база теглото (15 мг/кг/ден), независимо от НСV генотипа [138]. По време на лечението трябва да се наблюдава вирусната кинетика и пациентите да бъдат лекувани в зависимост от техния вирусологичен отговор на 4 и 12 седмици. Процентите на SVR като цяло са по-ниски в сравнение с пациентите с моноинфекция, пропорционално на НСV генотипа [138]. Пациентите, заразени с генотип 2 или 3, с ниски изходни нива на НСV РНК (<400,000 IU/ml) и лека фиброза, постигнали RVR, може да се нуждаят само от 24-седмично лечение. Другите пациенти се нуждаят от 48 седмици лечение, като то трябва да бъде удължено до 72 седмици за пациенти, които на 12-та седмица са все още позитивни за НСV РНК (DVR), независимо от генотипа на НСV.
 
            Препоръки
 
(1)      Индикациите за НСV лечение са идентични с тези при пациентите с НСV моноинфекция (В2).
(2)      При коинфектираните с ХИВ пациенти трябва да се използва същия режим с пегилиран IFN-α, както и при пациентите без ХИВ инфекция, но дозировката на рибавирина трябва винаги да е базирана на теглото (В2).
(3)      Може да е необходимо лечение с по-голяма продължителност (72 седмици за генотип 1 и 48 седмици за генотип 2 и 3) (В2).
 
4.15.2. Коинфекция с НВV
 
При пациентите с НСV-НВV коинфекция нивото на НBV ДНК често е ниско или неоткриваемо, въпреки че може да варира в широки граници, а НСV обикновено е основният двигател на активността на хроничния хепатит. Трябва да се определи репликативния статус както на НВV, така и на НСV и да се изключи инфекция с вируса на хепатит делта. Когато НСV се размножава и причини заболяване на черния дроб, той трябва да бъде лекуван с пегилиран IFN-α и рибавирин, като се следват същите правила както и при моноинфектираните пациенти. Процентите на SVR в тази група са най-общо сравними с или дори по-високи от тези на пациентите с НСV моноинфекция [140,141]. Има потенциален риск от реактивиране на НВV по време на или след НСV клирънс [142]. В този случай, или ако репликацията на НВV е откриваема в значителна степен, може да се наложи успоредна НВV терапия с нуклеозиден/нуклеотиден аналог. Докладвана е потенциално повишена токсичност, свързана с невропатия, при използване на телбивудин, когато се прилага заедно с IFN.
 
            Препоръки
 
(1)    Пациентите трябва да бъдат лекувани с пегилиран IFN-α и рибавирин, като се следват същите правила като при моноинфектираните пациенти (В2).
(2)    Ако има значима НВV репликация преди, по време на или след НСV клирънс, може да се наложи успоредна НВV терапия с нуклеозиден/нуклеотиден аналог.
 
4.15.3. Лечение на пациенти със съпътстващи заболявания
 
            Пациенти на хемодиализа. Поради дългосрочното негативно въздействие на НСV инфекцията след трансплантация и липсата до момента на възможности за лечение на НСV след бъбречна трансплантация, когато е възможно, трябва да се опита лечение на пациентите на хемодиализа. Рибавиринът се отделя чрез бъбреците. Ето защо пациентите на хемодиализа са лекувани с монотерапия с пегилиран IFN-α при обичайните дози [143]. Поради липсата на рибавирин процентът на SVR е значително по-нисък отколкото при пациентите, които не са на хемодиализа. Отчита се от 30% до 50% прекратяване на монотерапията с пегилиран IFN-α. Внимателният избор на пациентите и управлението на страничните ефекти са особено важни. Опитните лекари може да се обмислят комбинирано лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин, с индивидуализирано дозиране на рибавирина от 200 мг/ден до 200 мг/през ден и значителна хематопоетична подкрепа, както предлагат няколко предварителни проучвания. Тъй като PegIFN-α2а се елиминира чрез черния дроб, а PegIFN-α2b главно чрез бъбреците, може да има теоретично натрупване на PegIFN-α2b, когато се използва при пациенти на хемодиализа, което би могло да доведе или до повече странични ефекти, или до повишена ефикасност [144,145]. Въпреки че няма официално направено сравнение, клинично не са наблюдавани очевидни разлики.
 
            Реципиенти на други трансплантирани солидни органи. НСV инфекцията при реципиентите с трансплантиран бъбрек се свързва с повишен риск от прогресиране на фиброзата и свързана с черния дроб смъртност. Тъй като цирозата е важен предиктор на лоша преживяемост след бъбречна трансплантация, препоръчително е да се направи чернодробна биопсия на всички НСV-позитивни кандидати за бъбречна трансплантация [146]. Лечението на хроничната НСV инфекция с пегилиран IFN-α и рибавирин при реципиенти на бъбречна трансплантация е свързано с риск от остро или хронично клетъчно отхвърляне при 30% или повече, което води до загуба на графта и намалена преживяемост на пациентите. Ето защо терапията с пегилиран IFN-α и рибавирин има допълнителни рискове за тези пациенти и индикациите за лечение трябва да бъдат съответно приспособени. Индивидите с индикация за бъбречна трансплантация трябва да бъдат лекувани за хепатит С преди самата трансплантация [147].
            Данните за НСV инфекция след трансплантация на сърце са оскъдни и противоречиви, като проучванията показват непроменен или намален процент на преживяемост при пациенти, заразени с НСV. Няма проучвания за рисковете и ползите от антивирусна терапия при тези пациенти, а рискът от отхвърляне на графта при лечение с IFN-α не е ясен. В този контекст не може да се препоръча лечение на хронична НСV инфекция при пациентите със сърдечна трансплантация и индикацията за такова лечение трябва да бъде оценена при всеки един случай поотделно, ако НСV инфекцията е животозастрашаваща.
            Международните насоки описват хроничната НСV инфекция като абсолютно противопоказна за трансплантация на бял дроб [148]. Някои автори препоръчват лечение на кандидатите за белодробна трансплантация преди трансплантацията, но опитът с този подход е ограничен. Няма налични данни за въздействието на НСV инфекцията и нейното лечение след трансплантация на панкреас или тънки черва.
 
            Злоупотреба с алкохол. Хроничната консумация на алкохол при пациенти с хроничен хепатит С се свързва с ускорена прогресия на фиброзата, по-висока честота на цироза и по-висока заболеваемост от НСС [149]. Процентът на SVR е по-нисък при пациентите, злоупотребяващи с алкохол [115]. Въпреки това, умерената консумация на алкохол се среща при поне две трети от пациентите с хроничен хепатит С и само половината от тях прекратяват консумацията на алкохол след консултиране и започване на лечение. Влиянието върху отговора на стандартната терапия не е изяснено. Пациентите, които употребяват алкохол, не трябва да бъдат изключвани от лечение, но трябва да бъдат съветвани да спрат консумацията му и да получат допълнителна подкрепа за спазване на терапевтичната схема.
 
            Злоупотреба с наркотици. Малко са наличните данни за лечение на лица, активно употребяващи наркотици поради широко възприетата представа, че пациентите трябва да не са приемали наркотици или да са на стабилна заместителна терапия в продължение най-малко на 6-12 месеца. Не може да се направи всеобща препоръка за лечение на активно употребяващите наркотици. Препоръчва се индивидуализиран подход след оценка и внимателно наблюдение от страна на опитен мултидисциплинарен екип от хепатолози и специалисти по зависимости (адиктология) [150].  
            Пациенти на стабилна поддържаща субституция. Наркоманите на заместваща терапия с метадон не показват по-нисък процент на SVR при терапия с пегилиран IFN-α и рибавирин. Обаче прекратяването на терапията през първите 8 седмици се среща малко по-често [111]. При тези пациенти антивирусна терапия трябва да бъде назначена след внимателна индивидуална оценка на интердисциплинарен екип от хепатолози и специалисти по зависимости. Препоръчва се внимателно наблюдение и подкрепа за психичното здраве и придържане към режима на прием на лекарствата.
 
            Хемоглобинопатии. Най-често срещаната хемоглобинопатия, свързвана с хроничния хепатит С, е таласемия майор, която изисква чести кръвопреливания и е широко разпространена в страни, в които контролът в кръвоснабдяването е по-малко строг, отколкото в индустриализираните региони. В малкото публикувани клинични изпитвания тези пациенти са с по-висока заболеваемост от анемия и натрупване на желязо при стандартна терапия с пегилиран IFN-α и рибавирин. Ето защо, те може да бъдат лекувани със стандартна комбинирана терапия, но тези усложнения трябва да бъдат управлявани внимателно с помощта на растежни фактори, кръвопреливания и желязо-хелаторна терапия при необходимост [151].
            Хроничната НСV инфекция е често срещана при индивиди със сърповидно-клетъчна анемия вследствие на броя на получените кръвопреливания. За тази популация няма публикувани проучвания с антивирусна терапия. отделни случаи са лекувани успешно с комбинация от пегилиран IFN-α и рибавирин.
 
            Препоръки
 
(1)       Пациентите на хемодиализа може да бъдат лекувани безопасно с PegIFN-монотерапия (А2). При отделни пациенти може да се разглежда комбинирано лечение с индивидуализирани дози рибавирин (С2).
(2)       Пациенти с НСV и краен стадий на бъбречно заболяване, планирани за бъбречна трансплантация, трябва да бъдат подложени на антивирусна терапия преди трансплантацията поради повишен риск от акутно отхвърляне на трансплантанта (В2).
(3)       Редовната консумация на алкохол трябва да срещне силно неодобрение (А1).
(4)       Лечението на пациентите, злоупотребяващи активно с незаконни наркотици, трябва да се решава индивидуално и да се прави от интердисциплинарен екип с участието на специалисти по зависимости.
(5)       Лечението на пациенти, активно злоупотребяващи с наркотици, на стабилна заместваща терапия може да се извърши безопасно в интердисциплинарен екип с участие на специалисти по зависимости и води до леко намален процент на SVR в сравнение с традиционните НСV пациенти (В2).
(6)       Пациентите с хемоглобинопатии могат да бъдат лекувани с комбинирана терапия, но се налага внимателното им наблюдение за хематологични странични реакции (С2).
 
4.16. Проследяване на нелекувани пациенти и на пациенти без траен отговор
 
Нелекуваните пациенти с хроничен хепатит С, както и тези, които не са отговорили на предходен терапевтичен цикъл, трябва да бъдат проследявани редовно. Предишните насоки препоръчваха извършване на чернодробна биопсия на всеки 3-5 години. С неинвазивните методи скрининг може да се прави по-често. Нелекуваните пациенти трябва да бъдат оценявани на всеки 1-2 години с помощта на неинвазивен метод. Пациентите с цироза трябва да бъдат подложени на специфичен скрининг за НСС на всеки 6 месеца.
 
            Препоръки
 
(1)   Нелекуваните пациенти с хроничен хепатит С, както и неотговорилите на предходен курс на лечение, трябва да се проследяват редовно (С2).
(2)   Скринингът за НСС при пациентите с цироза трябва да продължава неограничено.
 
4.17. Лечение на остър хепатит С
 
Повечето пациенти с остър хепатит С са асимптоматични, но процентът на хроничност се очаква да е висок (50–90%). Симптоматично заболяване, женски пол, млада възраст, клирънс на НСV РНК в рамките на четири седмици след появата на клиничните симптоми, както и генетични полиморфизми в участъка нагоре по ген IL28B, са свързани със спонтанен вирусен клирънс (спонтанно изчистване на вируса), но нито един от тези параметри не предсказва точно спонтанно оздравяване на индивидуално ниво.
            Ранното идентифициране на острия хепатит С е важно, но може да се окаже трудно, тъй като заболяването може да е сравнително “тихо”. Пациентите с остър хепатит С трябва да бъдат предвидени за антивирусна терапия, за да се предотврати прогресирането му до хроничен хепатит С. Съобщава се за висок процент на SVR (до 90% и даже повече) при монотерапия с пегилиран IFN-α предимно в серия от симптоматични пациенти, независимо от НСV генотипа. Ранното лечение на тези лица обикновено е препоръчително, но няма единодушие по въпроса: при тези, които не изглежда да оздравяват 2-4 месеца след появата на болестта, трябва да се мисли за антивирусно лечение (виж по-долу), тъй като голяма част от пациентите (>80–90%)може да реагират (отговорят), а рискът от хронично заболяване е висок. Комбинираната терапия с рибавирин не води до по-висок процент на SVR при тези обстоятелства, но може да се има предвид при пациенти, при които диференциалната диагноза на остър срещу хроничен хепатит е несигурна [4,8,152–156]. Най-важен определящ фактор за липсата на отговор при пациентите с остър хепатит С, е неспазването на режима (схемата/графика на прием на лекарствата).
            Предлага се също пациентите с количествено определена НСV РНК да се проследяват на всеки четири седмици и да се лекуват само тези, които са все още положителни на 12-та седмица след първоначалната поява [157].  Някои клиницисти предпочитат да започнат по-рано лечението, ако НСV РНК е висока и няма признаци да намалява. Обичайното лечение на остър хепатит С трябва да се базира на монотерапия с пегилиран IFN-α, т.е. или пегилиран IFN-α2а, 180 µg/седмично, или пегилиран IFN-α2b, 1.5 µg/кг/седмично в продължение на 24 седмици. Понастоящем няма указания да се дава ІFN-α като пост-експозиционна профилактика при липса на документирана НСV трансмисия.
           
            Препоръки
 
(1)    При пациенти с остър хепатит С се препоръчва монотерапия с пегилиран IFN-α (пегилиран IFN-α2а, 180 µg/седмично, или пегилиран IFN-α2b, 1.5 µg/кг/седмица в продължение на 24 седмици), с която се постига унищожаване на вируса при над 90% от пациентите (В2).
(2)    Пациентите, при които липсва отговор, трябва да бъдат лекувани повторно според стандартното лечение за хроничен хепатит С (С2).
 
4.18. Перспектива на тройна терапия с пегилиран интерферон, рибавирин и протеазни инхибитори
 
Важен напредък е постигнат в създаването на нови разработки, и по-специално нови специфични инхибитори или директни антивирусни препарати с ефикасно действие срещу хепатит С. В ход са голям брой изпитвания, изследващи NS3 протеазни инхибитори, NS5A и NS5B полимеразни инхибитори, циклофилин инхибитори, нови форми на интерферон, деривати на рибавирин, и терапевтични ваксини. Проучванията са насочени предимно към пациентите, заразени с НСV генотип 1 [158].
            Завършени са фаза ІІІ клинични изпитвания, комбиниращи пегилиран IFN-α, рибавирин и антивирусен препарат с директно действие от семейството на НСV протеазните инхибитори (телапревир или боцепревир). Тези данни вероятно ще доведат до одобряването на тройна терапия при пациенти, заразени с НСV генотип 1, които са терапевтично-наивни (нелекувани) или без отговор на предходен курс на лечение с пегилиран IFN-α и рибавирин. Пилотните изпитвания с телапревир и боцепревир потвърждават, че значително по-голяма част от терапевтично-наивните и неотговорили пациенти с генотип 1 инфекция постигат SVR с ръководена от отговора терапия. При една част от пациентите с добри ранни отговори, лечението може да бъде значително съкратено [41–44]. Телапревир се прилага 3 пъти дневно. Боцепревир се дава три пъти дневно след 4-седмична встъпителна фаза само с PEG-IFN-α плюс рибавирин. При терапевтично-наивните пациенти процентите на SVR са с 27-31% по-високи при получаване на тройна терапия. Използва се водена от отговора терапия - при пациентите, които стават НСV РНК-отрицателни на 4-та и 12-та седмици (eRVR) (телапревир), или НСV РНК-отрицателни от 8 до 24-та седмици (боцепревир) в резултат на лечението, то продължава 24 седмици, а при пациентите без eRVR са необходими 48 седмици лечение. Има вероятност при 50-66% от пациентите да е възможно и по-кратко лечение. Пациентите с предишен рецидив показват много високи проценти на SVR (от порядъка на 75%-86%), докато процентите на отговор са по-ниски при частично отговорилите (>2 log спад в HCV РНК на 12 седмица при предходната терапия) (50–60%), или при предишните нулеви респондери (33%, данните са само за телапревир) [159]. Все още трябва да се определят факторите, свързани с отговора на тройната терапия: като независим предиктор на отрицателен отговор вече са идентифицирани напредналата фиброза и афро-американският етнос.
            Настоящите Насоки ще бъдат актуализирани след одобряване на тези комбинации. За пациентите, заразени с НСV генотипове, различни от генотип 1, ще продължават да се прилагат настоящите Насоки.
 
            Препоръки
 
(1)    Новите директно действащи антивирусни средства трябва да се използват само в съответствие с етикета на опаковката.
(2)    При използването на НСV протеазни инхибитори в комбинация с пегилиран IFN-α и рибавирин трябва да се вземат предвид потенциални предизвикателства като:
-          бързата поява на лекарствена резистентност, особено при неотговорили на предходна терапия пациенти, при лица, които не са се придържали стриктно към терапията, както и отделни индивиди, които не са могли да понесат лечение с оптимални дози пегилиран IFN-α и рибавирин.
-          по-строг и чест мониторинг на серумните нива на НСV РНК.
-          по-нисък процент на отговор на тройната терапия при пациенти с напреднала фиброза на черния дроб.
-          придържане към препоръчителните правила за спиране на антивирусния препарат и/или на цялата схема за лечение.
-          допълнителни нежелани реакции, свързани с лечението с протеазен инхибитор.
 
Декларации за конфликт на интереси
 
Antonio Craxi е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Roche, MSD, Siemens, и Abbott.
 
Geoffrey Dusheiko е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Vertex, Gilead, Novartis, Novartis Genome Sciences, Pharmasett, Roche, MSD, Tibotec, Abbott, Boehringer Ingelheim, BMS, и Pfizer.
 
Robert Flisiak е получил финансиране за научни изследвания и заплащане като лектор от Roche, MSD, BMS, Novartis, Debiopharm, Pfizer, и Gilead.
 
Xavier Forns е получил финансиране за научни изследвания и е взел участие в клинични изпитвания за Roche and Schering-Plough/MSD, и Janssen.
 
Markus Peck-Radosavljevic е получил финансиране за научни изследвания и заплащане като лектор от MSD, и Roche.
 
Jean-Michel Pawlotsky е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Abbott, Achillion, Anadys, Biotica, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, DebioPharm, Gilead, Glaxo-SmithKline, Idenix, Janssen-Cilag/Tibotec, Madaus Rottapharm, Merck/Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Pharmasset, Roche, и Vertex.
 
William Rosenberg е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Roche, Gilead, MSD, Boehringer-Inghelheim, Siemens. Той също притежава акции на iQUR LTD.
 
Christoph Sarrazin е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Roche, MSD, Siemens, и Abbott.
 
Heiner Wedemeyer е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за Roche, MSD, Novartis, Gilead, BMS, Abbott, Biolex, и Johnson & Johnson.
 
Ira Jacobson е получил финансиране за научни изследвания, заплащане като лектор, и е взел участие в клинични изпитвания за MSD, Novartis, Gilead, BMS, Abbott, Vertex, Tibotec, Pfizer, Pharmasset, Boehringer-Inghelheim, GlobeImmune, Anadys, Zymogenetics, Sanofi-aventis, Glaxo-SmithKline, Achillion, Biolex, Human Genome Sciences, и Roche/Genentech. Той също работи в компания, която осигурява лектори за MSD, Gilead, MSD, и Roche/Genentech.
 
Благодарности
 
Сътрудниците благодарят на д-р Svenja Hardtke (от Hannover Medical School, Германия), и д-р Sonia Guimil и д-р Adam Swetloff (от Journal of Hepatology) за редакторската помощ.
 
Библиография
 
[1] Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009;29:74–81.
[2] Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558–567.
[3] Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008;48:148–162.
[4] Kamal SM, Nasser IA. Hepatitis C genotype 4: what we know and what we don’t yet know. Hepatology 2008;47:1371–1383.
[5] van de Laar TJW, Matthews GV, Prins M, Danta M. Acute hepatitis C in HIVinfected men who have sex with men: an emerging sexually transmitted infection. AIDS 2010;24:1799–1812.
[6] Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, Feinstone S, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005;42:962–973.
[7] Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5 and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30:342–355.
[8] Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625–633.
[9] Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, Wedemeyer H. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon alpha. JAntimicrob Chemother 2008;62:860–865.
[10] Afdhal NH. The natural history of hepatitis C. Semin Liver Dis 2004;24:3–8.
[11] Thompson CJ, Rogers G, Hewson P, Wright D, Anderson R, Cramp M, et al.Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis. Health Technol Assess 2007;11:1–206.
[12] Yang JD, Roberts LR. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:448–458.
[13] Bartosch B, Thimme R, Blum HE, Zoulim F. Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis. J Hepatol 2009;51:810–820.
[14] Deuffic-Burban S, Deltenre P, Louvet A, Canva V, Dharancy S, Hollebecque A, et al. Impact of viral eradication on mortality related to hepatitis C: a modeling approach in France. J Hepatol 2008;49:175–183.
[15] Deuffic-Burban S, Babany G, Lonjon-Domanec I, Deltenre P, Canva-Delcambre V, Dharancy S, et al. Impact of pegylated interferon and ribavirin on morbidity and mortality in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferases in France. Hepatology 2009;50:1351–1359.
[16] Zignego AL, Craxi A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis 2008;12:611–636, ix.
[17] Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:1031–1048.
[18] Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences between two real-time PCR-based hepatitis C virus (HCV) assays (RealTime HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal amplification assay (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol 2008;46:3880–3891.
[19] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Pawlotsky JM. Performance of the Abbott Real-Time PCR assay using m2000(sp) and m2000(rt) for hepatitis C virus RNA quantification. J Clin Microbiol 2009;47:1726–1732.
[20] Fytili P, Tiemann C, Wang C, Schulz S, Schaffer S, Manns MP, et al. Frequency of very low HCV viremia detected by a highly sensitive HCV-RNA assay. J Clin Virol 2007;39:308–311.
[21] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.
[22] Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696–699.
[23] Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513–1520.
[24] Poynard T, Ngo Y, Munteanu M, Thabut D, Massard J, Moussalli J, et al. Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a meta-analysis of longitudinal studies. Antiviral Therapy 2010;15:617–631.
[25] Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepat 2009;16:300–314.
[26] Ge DL, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399–401.
[27] Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105–1109.
[28] Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009;41:1100–1174.
[29] Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010;138:1338–1345, 1345.e1–7.
[30] Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O’hUigin C, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009;461:798–801.
[31] Tillmann HL, Thompson AJ, Patel K, Wiese M, Tenckhoff H, Nischalke HD, et al. A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice. Gastroenterology 2010;139: 1586–1592.
[32] Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335–1374.
[33] McCaughan GW. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus statements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2007;22: 615–633.
[34] de Bruijne J, Buster EHCJ, Gelderblom HC, Brouwer JT, de Knegt RJ, van Erpecum KJ, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection – Dutch national guidelines. Netherlands J Med 2008;66:311–322.
[35] Italian Association for the study of the liver, Italian Society of infectious td, Italian Society for the study of sexually transmitted diseases. Practice guidelines for the treatment of hepatits C: recommendations from AISF/SIMIT/SIMAST. Dig Liver Dis 2010;42:81–91.
[36] Sarrazin C, Berg T, Ross RS, Schirmacher P, Wedemeyer H, Neumann U, et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection. Z Gastroenterol 2010;48:289–351.
[37] McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. New Engl J Med 2009;361:580–593.
[38] Rumi MG, Aghemo A, Prati GM, D’Ambrosio R, Donato MF, Soffredini R, et al. Randomized study of peginterferon-alpha 2a plus ribavirin vs peginterferon-alpha 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2010;138:108–115.
[39] Ascione A, De Luca M, Tartaglione MT, Lampasi F, Di Costanzo GG, Lanza AG, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin is more effective than peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treating chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010;138:116–122.
[40] Shiffman ML. Treatment of hepatitis C in 2011: what can we expect? Curr Gastroenterol Rep 2010;12:70–75.
[41] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. HCV RESPOND-2 final results: high sustained virologic response among genotype1 previous nonresponders and relapsers to peginterferon/ribavirin when retreated with boceprevir plus PegIntron/ribavirin. Hepatology 2010;52:430A.
[42] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko GM, Di Bisceglie AM, Reddy R, Bzowej NH, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of Phase 3 ADVANCE study. Hepatology 2010;52:427A.
[43] Poordad F, McCone J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. Boceprevir (BOC) combined with peginterferon alfa-2b/ribavirin (P/R) for treatment-naive patients with hepatitis C (HCV) genotype 1: SPRINT-2 final results. Hepatology 2010;52:402A.
[44] Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2b and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: final results of Phase 3 ILLUMINATE study. Hepatology 2010;52:401A.
[45] Torresi J, Johnson D, Wedemeyer H. Progress in the development of preventive and therapeutic vaccines for hepatitis C virus. J Hepatol 2011.
[46] Kubitschke A, Bahr MJ, Aslan N, Bader C, Tillmann HL, Sarrazin C, et al. Induction of hepatitis C virus (HCV)-specific T cells by needle stick injury in the absence of HCV-viraemia. Eur J Clin Invest 2007;37:54–64.
[47] Deterding K, Wiegand J, Gruner N, Wedemeyer H. Medical procedures as a risk factor for HCV infection in developed countries: do we neglect a significant problem in medical care? J Hepatol 2008;48: 1019–1020.
[48] Martinez-Bauer E, Forns X, Armelles M, Planas R, Sola R, Vegara M, et al. Hospital admission is a relevant source of hepatitis C virus acquisition in Spain. J. Hepatol 2008:48.
[49] Helbling B, Renner EL, Kammerlander R. Acute hepatitis A in patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1999;131:314.
[50] Hasle G, Hoel T, Jensenius M. Mortality of hepatitis A in adults with hepatitis C antibodies. Lancet 1998;351:1888.
[51] Deterding K, Tegtmeyer B, Cornberg M, Hadem J, Potthoff A, Boker KH, et al. Hepatitis A virus infection suppresses hepatitis C virus replication and may lead to clearance of HCV. J Hepatol 2006;45:770–778.
[52] Sagnelli E, Coppola N, Pisaturo M, Masiello A, Tonziello G, Sagnelli C, et al. HBV superinfection in HCV chronic carriers: a disease that is frequently severe but associated with the eradication of HCV. Hepatology 2009;49:1090–1097.
[53] Vento S, Garofano T, Renzini C, Cainelli F, Casali F, Ghironzi G, et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;338:286–290.
[54] Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. BJOG 2001;108:371–7.
[55] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002;347:975–982.
[56] Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C – a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346–355.
[57] Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 2006;55:1350–1359.
[58] Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C. Proceed with caution peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A systematic review of randomized trials reply. Hepatology 2010;52:2241–2242.
[59] Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, et al. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. J Hepatol 2011.
[60] Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Muller T, Schlecker C, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol 2011;54:415–421.
[61] Poynard T, Colombo M, Bruix J, Schiff E, Terg R, Flamm S, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009;136:1618–1628.
[62] Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, Andreone P, Di Bisceglie A, Brandao-Mello CE, et al. Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha 2b a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:W97–W528.
[63] Bedossa P. Liver biopsy. Gastroenterol Clin Biol 2008;32:4–7.
[64] Rousselet MC, Michalak S, Dupre F, Croue A, Bedossa P, Saint-Andre JP, et al. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology 2005;41:257–264.
[65] Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960–974.
[66] Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008;48:835–847.
[67] Sebastiani G, Halfon P, Castera L, Pol S, Thomas DL, Mangia A, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1821–1827.
[68] Shaheen AA, Myers RP. Diagnostic accuracy of the APRI for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review. Hepatology 2007;46:833A.
[69] Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;53:1013–1021.
[70] Parkes J, Guha IN, Roderick P, Harris S, Cross R, Manos MM, et al. Enhanced Liver Fibrosis (ELF) test accurately identifies liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2011;18:23–31.
[71] Parkes J, Roderick P, Harris S, Day C, Mutimer D, Collier J, et al. Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test can predict clinical outcomes in patients with chronic liver disease. Gut 2010;59:1245–1251.
[72] Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Lédinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–198.
[73] Mangia A, Dalgard O, Minerva N, Verbaan H, Bacca D, Ring-Larsen H, et al. Ribavirin dosage in patients with HCV genotypes 2 and 3 who completed short therapy with peg-interferon alpha-2b and ribavirin. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1346–1353.
[74] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCRbased HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin responseguided therapy. J Hepatol 2010;52:832–838.
[75] Wright M, Grieve R, Roberts J, Main J, Thomas HC. Health benefits of antiviral therapy for mild chronic hepatitis C: randomised controlled trial and economic evaluation. Health Technol Assess 2006;10:1–113.
[76] Grieve R, Roberts J, Wright M, Sweeting M, DeAngelis D, Rosenberg W, et al. Cost effectiveness of interferon or peginterferon with ribavirin for histologically mild chronic hepatitis C. Gut 2006;55:1332–1338.
[77] Sroczynski G, Esteban E, Conrads-Frank A, Schwarzer R, Muhlberger N, Wright D, et al. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of antiviral treatment in hepatitis C. J Viral Hepat 2010;17:34–50.
[78] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar
R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958–965.
[79] George SL, Bacon BR, Brunt EM, Mihindukulasuriya KL, Hoffmann J, Di Bisceglie AM. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology 2009;49:729–738.
[80] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology 2007;46:22–31.
[81] Diago M, Shiffman ML, Bronowicki JP, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Pappas SC, et al. Identifying hepatitis C virus genotype 2/3 patients who can receive a 16-week abbreviated course of peginterferon alfa-2a (40 kDa) plus ribavirin. Hepatology 2010;51:1897–1903.
[82] Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Sola R, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357:124–134.
[83] Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis SJ, et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kD)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:954–960.
[84] Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Gschwantler M, Maieron A, Brunner H, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008;135:451–458.
[85] Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97–103.
[86] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002;36:S237–S244.
[87] Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273–1279.
[88] Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371–379.
[89] Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.
[90] Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40:1450–1458.
[91] Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, et al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepatology 2003;37:600–609.
[92] Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645–652.
[93] Mangia A, Minerva N, Bacca D, Cozzolongo R, Ricci GL, Carretta V, et al. Individualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a randomized controlled trial. Hepatology 2008;47:43–50.
[94] Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, Henrion J, Adler M, Mathurin P. Shortened treatment duration in treatment-naive genotype 1 HCV patients with rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010;52:25–31.
[95] Berg T, von Wagner M, Nasser S, Sarrazin C, Heintges T, Gerlach T, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130:1086–1097.
[96] Pearlman BL, Ehleben C, Saifee S. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2007;46:1688–1694.
[97] Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez J, Romero-Gomez M, Barcena R, et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006;131:451–460.
[98] Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Hofer H, Stauber R, et al. Peginterferon alfa-2a/ribavirin for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and 4 patients with slow virologic response. Gastroenterology 2010;138:503–512.
[99] Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, Blokhina NP, Horban A, Teuber G, et al. Randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1 and slow virologic response. Hepatology 2010;52:1201–1207.
[100] Farnik H, Lange CM, Sarrazin C, Kronenberger B, Zeuzem S, Herrmann E. Meta-analysis shows extended therapy improves response of patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:884–890.
[101] Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skovlund E, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology 2008;47:35–42.
[102] Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. New Engl J Med 2005;352:2609–2617.
[103] von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40 kDa) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129:522–527.
[104] Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007;56:553–559.
[105] Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008;49:634–651.
[106] Romero-Gomez M, Fernandez-Rodriguez CM, Andrade RJ, Diago M, Alonso S, Planas R, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol 2008;48:721–727.
[107] Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez-Tapias J, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004;40:993–999.
[108] Lam KD, Trinh HN, Do ST, Nguyen TT, Garcia RT, Nguyen T, et al. Randomized controlled trial of pegylated interferon-alfa 2a and ribavirin in treatment-naive chronic hepatitis C genotype 6. Hepatology 2010;52:1573–1580.
[109] Zhou YQ, Wang XH, Hong GH, Zhu Y, Zhang XQ, Hu YJ, et al. Twenty-four weeks of pegylated interferon plus ribavirin effectively treat patients with HCV genotype 6a. J Viral Hepat 2010. doi:10.1111/j.1365-2893.2010.01373.
[110] McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123:1061–1069.
[111] Mauss S, Berger F, Goelz J, Jacob B, Schmutz G. A prospective controlled study of interferon-based therapy of chronic hepatitis C in patients on methadone maintenance. Hepatology 2004;40:120–124.
[112] Schaefer M, Hinzpeter A, Mohmand A, Janssen G, Pich M, Schwaiger M, et al. Hepatitis C treatment in ‘‘difficult-to-treat’’ psychiatric patients with pegylated interferon-alpha and ribavirin: response and psychiatric side effects. Hepatology 2007;46:991–998.
[113] Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N, et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003;37:443–451.
[114] Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:639–644.
[115] Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bin EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006;130:1607–1616.
[116] Romero-Gomez M, Viloria MD, Andrade RJ, Salmeron J, Diago M, Fernandez-
Rodriguez CM, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005;128:636–641.
[117] Thevenot T, Cadranel JF, Di Martino V, Pariente A, Causse X, Renou C, et al. A
national French survey on the use of growth factors as adjuvant treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2007;45:377–383.
[118] McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S, Bourliere M, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. New Engl J Med 2007;357:2227–2236.
[119] Afdhal N, Giannini E, Tayyab GN, Mohsin A, Lee JW, Andriulli A, et al. Eltrombopag in chronic liver disease patients with thrombocytopenia undergoing an elective invasive procedure: results from elevate, a randomised clinical trial. J Hepatol 2010;52:S460.
[120] Bezemer G, Van Gool AR, Drenth JP, Hansen BE, Fortuyn HAD, Weegink CJ, et al. A double blind, placebo-controlled trial with escitalopram to prevent psychiatric adverse events during treatment with pegylated interferonalpha and ribavirin for chronic hepatitis c: the ‘‘prevention of psychiatric side effects (Pops)-study’’. Hepatology 2008;48:1139A.
[121] Schaefer M, Mauss S. Hepatitis C treatment in patients with drug addiction: clinical management of interferon-alpha-associated psychiatric side effects. Curr Drug Abuse Rev 2008;1:177–187.
[122] Zeuzem S, Berg T, Moeller B, Hinrichsen H, Mauss S, Wedemeyer H, et al. Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2009;16:75–90.
[123] Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL, Everhart JE, Wright EC, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359:2429–2441.
[124] Lok AS, Everhart JE, Wright EC, Di Bisceglie AM, Kim HY, Sterling RK, et al. Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C. Gastroenterology 2010.
[125] Schmid M, Kreil A, Jessner W, Homoncik M, Datz C, Gangl A, et al. Suppression of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens. Gut 2005;54:1014–1020.
[126] Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35:680–687.
[127] Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, Feliu A, Suarez F, de la Mata M, et al.
Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003;39:389–396.
[128] Everson G, Trouillot T, Trotter J, Halprin A, McKinley C, Fey B. Treatment of decompensated cirrhotics with a low accelerating dose regimen (LADR) of interferon-alfa-2b plus ribavirin: safety and efficacy. Hepatology 2001;32:595.
[129] Carrion JA, Martinez-Bauer E, Crespo G, Ramirez S, Perez-del-Pulgar S, Garcia-Valdecasas JC, et al. Antiviral therapy increases the risk of bacterial infections in HCV-infected cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a retrospective study. J Hepatol 2009;50:719–728.
[130] Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250–256.
[131] Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889–896.
[132] Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679–687.
[133] Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836.
[134] Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilbert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492–499.
[135] Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SNS, Lemonnier C, et al. Interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003;124:642–650.
[136] Carrion JA, Navasa M, Garcia-Retortillo M, Garcia-Pagan JC, Crespo G, Bruguera M, et al. Efficacy of antiviral therapy on hepatitis C recurrence after liver transplantation: a randomized controlled study. Gastroenterology 2007;132:1746–1756.
[137] Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, Effenberger W, Kupfer B, Sauerbruch T, et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003;362:1708–1713.
[138] Sulkowski MS. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol 2008;48:353–367.
[139] Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615–624.
[140] Potthoff A, Manns MP, Wedemeyer H. Treatment of HBV/HCV coinfection. Expert Opin Pharmacother 2010;11:919–928.
[141] Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, et al. The HEP-NET B/C co-infection trial: a prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha 2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol 2008;49:688–694.
[142] Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand J Gastroenterol 2009;44:1487–1490.
[143] Peck-Radosavljevic M, Boletis J, Besisik F, Ferraz ML, Alric L, Samuel D, et al. Low-dose peginterferon alfa-2a (40KD) is safe and produces a SVR in patients with chronic hepatitis C and end-stage renal disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:242–248.
[144] Potthoff A, Wiegand J, Luth JB, Wedemeyer H, Manns MP, Tillmann HL. Superiority of standard interferon-alpha2b compared to pegylated interferon-alpha2b (12 kDa) in a hemodialysis patient with chronic hepatitis C? Clin Nephrol 2005;63:232–235.
[145] Fabrizi F, Dixit V, Martin P, Messa P. Combined antiviral therapy of hepatitis C virus in dialysis patients: meta-analysis of clinical trials. J Viral Hepat 2010. doi:10.1111/j.1365-2893.2010.01405.x.
[146] Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation 2002;74:427–437.
[147] Martin P, Fabrizi F. Hepatitis C virus and kidney disease. J Hepatol 2008;49:613–624.
[148] Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update – a consensus report from the pulmonary scientific council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25:745–755.
[149] Safdar K, Schiff ER. Alcohol and hepatitis C. Semin Liver Dis 2004;24:305–315.
[150] Edlin BR. Prevention and treatment of hepatitis C in injection drug users. Hepatology 2002;36:S210–S219.
[151] Harmatz P, Jonas MM, Kwiatkowski JL, Wright EC, Fischer R, Vichinsky E, et al. Safety and efficacy of pegylated interferon alpha-2a and ribavirin for the treatment of hepatitis C in patients with thalassemia. Haematol – Hematol J 2008;93:1247–1251.
[152] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147–1171.
[153] Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004;40:98–107.
[154] Wiegand J, Buggisch P, Boecher W, Zeuzem S, Gelbmann CM, Berg T, et al. Early monotherapy with pegylated interferon alpha-2b for acute hepatitis C infection: the HEP-NET acute-HCV-II study. Hepatology 2006;43:250–256.
[155] Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108–S114.
[156] Dienstag JL. Management of hepatitis C – reply. Gastroenterology 2006;131:332–333.
[157] Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Gangl A, Ferenci P. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C: predictability by repeated measurements of serum HCV concentration. Hepatology 2002;36:286A.
[158] Flisiak R, Parfieniuk A. Investigational drugs for hepatitis C. Expert Opin Invest Drugs 2010;19:63–75.
[159] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz EJ, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi ZM, Foster GR, Horban A, Pockros PJ, Van Heeswijk R, de Meyer S, Luo D, Picchio G, Beumont M. Realize trial final results: telaprevir-based regimen for genotype 1 hepatitis C virus infection in patients with prior null response, partial response or relapse to peginterferon/ribavarin. Abstracts of the International Liver Congress™ 2011.
 
 
Информация за превода
 
 
Може да коментирате статията във Форума на ХепАктив.
Статии и новини, свързани с хепатит хепатит B хепатит C