Начало » Лечение » Ръководства » Ръководство за управление на хроничния хепатит В

Статии

RSS и карта на сайта

Разпространи съдържание
повече

Кой е онлайн

В момента има 4 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Ръководство за управление на хроничния хепатит В - част 1

Версия за печат
1.Въведение

Нашите знания за хепатит В (HBV) инфекцията и възможностите за лечение на произтичащата болест се подобряват непрекъснато. Няколко нови и ефективни антивирусни препарата бяха оценени и лицензирани след появата на последния Консенсусен документ от Международна консенсус конференция на EASL за хепатит B, състояла се през 2002 година [1]. Целта на ръководството за лечение на хроничен хепатит В (Clinical Practice Guidelines- CPGs),е да бъде осъвременено с препоръки за оптимално проследяване и лечение на хроничния хепатит В (Chronic Hepatitis B - CHB).Ръководството не се фокусира върху превенцията и ваксинирането. Има няколко трудности при определянето на лечението на хроничния В хепатит. До момента лекарите, пациентите и здравните власти трябва да продължат да взимат решения на базата на доказателства, които не са напълно развити. 

 
2. Контекст
2.1. Епидемиология и затруднения на здравните власти 
Според данни на Световната Здравна Организация (СЗО) една трета от хората на земята са имали среща с вируса на хепатит В и около 350 милиона са с хронична HBV инфекция. Проявите на болестта са различни и варират, започващи от неактивни носители с ниска виремия и стигащи до прогресиращ хроничен хепатит, който може да доведе до цироза и хепатоцелуларен карцином (hepatocellular carcinoma - HCC). Чернодробните заболявания, предизвикани от HBV или хепатоцелуларенкарцином са причина за смъртта на около 1 милион души на година, което прави около 5-10% от случаите, нуждаещи се от чернодробна трансплантация. [2–5]. Фактори, които оказват неблагоприятно развитие на хроничната HBV инфекция, са коинфекцията с други вируси – HCV, HDV, HIV, съпътстващи заболявания, включително употребата на алкохол, наднормено тегло. Те могат да повлияят и върху ефикасността на използваната антивирусна стратегия. 
 
Според HBeAg антигена (или е-антигена), хроничния хепатит В се класифицира като HBeAg-положителен или HBeAg-отрицателен.
 
HBeAg–положителния хепатит В се нарича още „див тип”HBV. Той обикновено е представен в ранната фаза на хроничната инфекция. HBeAg–отрицателния хепатит В се дължи на репликацията на естествено възникващиварианти на HBV с нуклеозидни субституции в precore и/или basic core promoter регионите на генома, като HBeAg (–) се развива в последните фази на хроничната инфекция. Разпространението на HBeAg–отрицателния хепатит В се увеличи през последното десетилетие, като резултат от остаряването на хората с хронична HBV инфекция, и включва голям процент от случаите в много региони, включително и Европа.[6–8]. 
Заболеваемостта и смъртността от хроничен хепатит В се свързват с постоянно високите нива на вирусна репликация и развитието на цироза и чернодробен рак. Продължителни изследвания върху пациенти с хроничен хепатит В показват, че след диагнозата, в последващия 5 годишен период на наблюдение, прогресирането на заболяването към цироза се случва при 8 до 20% от случаите. Случаите на декомпенсация на черния дроб при 5 годишно проследяване са приблизително 20%, а при 80–86% от пациентите с компенсирана цироза има5-годишна преживяемост. [4,9–13].
Пациентите с декомпенсирана цироза имат лоша прогноза с 14–35% вероятност за преживяемост за период от 5 години. Разпространението на хепатоцелуларния карцином в световен мащаб се увеличава, главно поради  HBV и HCV инфекциите, като в момента той се явява петият най-разпространен вид рак в света, съставляващ 5% от всички ракови заболявания.Разпространението в световен мащаб на свързания с HBV хепатоцелуларен карцином при пациенти с хроничен хепатит В, е по-висок – 2% до 5% след установяването на цирозата. [13]. Въпреки това, появата на хепатоцелуларен карцином, предизвикан от HBV инфекция варира в географски мащаб и е свързан със стадия, в който се намира чернодробното заболяване. Свободното движение на хора в момента води до промяна на разпространението на болестта в някои ниско ендемични страни в Европа и в други райони на света. Има нужда от значителни здравни ресурси, за да може да се ограничи разпространението на болестта в световен мащаб. 
 
2.2.Естествена история 
Хроничния хепатит В е заболяване с динамичен процес на развитие. В развитието на болестта схематично могат да се разграничат 5 фази, като не е задължително те да се проявят в същия ред. 
 
(1) Първа фаза – Имунотолерантната фаза се характеризира с положителен HBeAg, високи нива на репликация на вируса (отразени от високите нива на HBV DNA в кръвния серум), нормални или ниски нива на аминотрансферазите, съвсем слаба или липсваща некроза и липсваща или слабо прогресираща фиброза [3,5]. По време на тази фаза вероятността от спонтанното изчезване на HBeAg е много малка. Тази първа фаза е най-често срещана и продължителна при пациенти, заразени перинатално или през ранните години от живота им. Тези пациенти са много заразни, тъй като имат много високи нива на виремия. 
  
(2) Втора фаза – Имунореактивната фаза се характеризира с положителен HBeAg, ниски нива на репликация (които рефлектират в ниски нива на HBV DNA в серума), увеличени или вариращи стойности на аминотрансферазите, средна или тежка степен на некроза и по–бърза прогресия на фиброзата в сравнение с първата фаза [3,5]. Тази фаза може да продължи от няколко седмици до няколко години. В допълнение, при тази фаза вероятността от спонтанно изчистване на HBeAg се увеличава. Тя може да настъпи след няколко години на имунен толеранс и е по-често срещана при хора, които са се заразили като възрастни. 
 
(3) Трета фаза – фаза на неактивно HBV носителство може да последва след сероконверсията на HBeAg към anti-HBe антитяло. Тя се характеризира с много ниски нива на репликация и нормални стойности на аминотрансферазите. В резултат на имунологичния контрол на инфекцията, тази фаза може да продължи дълго, с много добра прогноза, като мнозинството от пациентите имат много малък риск от развитие на цироза или хепатоцелуларен карцином. Загубата на HBsAg и спонтанната сероконверсия към anti-HBsAg антитяло се случва само при 1-3% от болните на година, обикновено след няколко годишен период със задържане на постоянно ниски неоткриваеми нива на HBV DNA [14]. 
 
(4) Четвърта фаза –HbeAg-отрицателен хепатит В може да бъде следствие от сероконверсия на HBeAg към anti-HBe антитела по време на имунореактивната фаза и представя следващата фаза в естественото развитие на хроничната инфекция. Тази фаза се характеризира с периодично реактивиране на хепатита, най често с вариации в нивата на аминотрансферазите и активиране на хепатита. Тези пациенти са HBeAg-негативни, и имат вариант на HBV с нуклеозидни субституции в precoreи/или basalcorepromoterрегионите, които не са експресирани или експресират ниски нива на HBeAg. HBeAg-негативния хроничен хепатит В се асоциира с ниски нива на продължителна спонтанна ремисия на болестта. Понякога е много трудно разграничаването на истинските неактивни носители на болестта (неактивно HBV носителство) от пациентите с активен HBeAg-негативен хроничен хепатит B, при който може да възникне фаза на спонтанна ремисия. 
Неактивните носители имат добра прогноза с много малък риск от усложнения, докато тези с активен HBeAg отрицателен хепатит имат голям риск от прогресиране на заболяването и напредване на чернодробната фиброза, цироза и последващи усложнения като декомпенсирана цироза и рак на черния дроб. Нужна е внимателна оценка на пациента с проследяване за период от минимум една година, включващо измерване на аланин аминотрансферазата (ALT) и HBV DNA нивата на всеки 3 месеца. Това позволява откриване на вариации в активността на заболяването при пациенти с активен HBeAg-негативен хроничен хепатит B. 
 
(5) Пета фаза - През HBsAg-отрицателнатафаза след загубване на HBsAg, ниските нива на HBVрепликацията могат да се задържат заедно с откриваем HBV DNA в черния дроб [16]. Обикновено HBV DNA не се засича в серума, за разлика от HBc антителата (с или без anti-HBs), които се откриват в серума. Загубата на HBsAg се свързва с подобряване на прогнозата - с намаляване риска от цироза, декомпенсация и рак на черния дроб. Клиничната важност на окултната HBV инфекция (откриваеми HBV DNA в ниски стойности [<200 (IU)/ml] HBV DNA в кръвта), е неясна. При тези пациенти имуносупресията може да доведе до реактивиране на хепатита. 
 
3. Методология
Тези EASL CPGs насоки са разработени от екип от експерти, избрани от Управителния съвет на EASL; препоръките са проверени от външни експерти - рецензенти и одобрени от Управителния съвет на EASL. Тези препоръки се основават, доколкото е възможно, на доказателства от съществуващи публикации, а в случай, че не може да бъде открито доказателство, препоръката се основава на личния опит и мнение на експертите. Използвани са ръкописи и резюмета на важни срещи, публикувани преди август 2008. Доказателствата и препоръките в тези насоки, са класифицирани с помощта на системата Grading
Таблица 1.
Таблица 1. Системата за оценка (GRADE)
 
В CPGs се разглежда качеството на доказателствата: Колкото по-високо е качеството на доказателството, толкова по-вероятно е тежестта на препоръката да е по-голяма. Колкото повече варират стойностите и колкото повече неясноти има, толкова по-вероятно е да има препоръка с по-малка тежест [19 ], [20], [21], [22], [23], [24], [25].

В CPGs членовете на експертната група разглеждат следните въпроси:
 
- Как чернодробното заболяване трябва да се оценява преди терапия?
- Какви са целите и крайните точки на лечението?
- Какви са дефинициите за отговор на лечението?
- Какъв е оптималният подход за първа линия на лечение?
- Какви са предикторите на отговора?
- Какви определения трябва да се прилагат за резистентност и как трябва да се управлява тя?
- Как трябва да се проследява лечението?
- Кога лечението може да бъде спряно?
- Как трябва да се лекуват специалните групи болни?
- Какви са настоящите нерешени въпроси?
 
4. Ръководство 
4.1. Оценка на състоянието на черния дроб преди терапията.
Това е първата стъпка - връзката между HBV инфекцията и чернодробната болест трябва да бъде установена и трябва да бъде извършена оценка на тежестта на чернодробното заболяване. Не всички пациенти с хроничен хепатит В имат константно високи нива на аминотрансферазите. Пациентите, намиращи се в имунотолерантна фаза имат константно нормални нива на ALT, и част от пациентите с HBeAg-отрицателен хепатит могат да имат непостоянно нормални нива на ALT. Затова е необходим продължителен период на проследяване, което е от много голяма важност.
 
(1) Оценката на тежестта на увреждането трябва да включва: биохимични маркери, включващи АсАТ и АлАТ, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), алкална фосфатаза АФ, протромбиново време и серумен албумин, пълна кръвна картина и ултразвукова диагностика на черния дроб (A1).
Обикновено нивото на АлАТ е по-високо, отколкото това на АсАТ. Когато обаче болестта прогресира до цироза, съотношението може да се обърне. Прогресивното спадане на концентрацията на серумния албумин и удължаването на протромбиновото време често е придружено и от намаляване на броя на тромбоцитите, което е характеристика и се наблюдава след развитие на цироза.
 
(2) Откриването на HBV DNA и измерването на нивата на HBV DNA са от съществено значение за диагностиката, решението за лечение и последващото наблюдение на пациента (A1).
Силно се препоръчва проследяване на пациента чрез използване на real-time PCR качествени тестове, защото тези тестове са с висока чувствителност, специфичност, точност и широк динамичен обхват [26], [27], [28], [29] (A1). Световната здравна организация (СЗО) е създала международен стандарт за нормализиране на експресията на концентрацията на HBV DNA [30]. Серумните нива на HBV DNA трябва да бъдат измервани в IU/ml, за да се осигури сравнимост; същото изследване трябва да се използва при същия пациент, за да се оцени коректно антивирусната ефикасност (A1).
 
 (3) Трябва да се търсят и други причини за хронично чернодробно заболяване, включително  коинфекция с HDV, HCV и/или HIV. Допълнителни, утежняващи заболявания, като алкохолни, автоимунни, метаболитни заболявания на черния дроб със стеатоза или стеато-хепатит, също трябва да бъдат подложени на оценка (A1).

(4) Чернодробната биопсия се препоръчва за определяне на степента на некроза и фиброза при пациенти с повишен ALT и HBV DNA нива > 2000 IU/ml (или и двете), тъй като чернодробната морфология може да спомогне при взимането на решение за започване на лечение (A1). Биопсията също така е полезна за оценяване на други възможни причини за чернодробното заболяване, като например стеатоза или стеато-хепатит. Въпреки, че чернодробната биопсия е инвазивна процедура, рискът от тежки усложнения, е много нисък (1/4000-10000). Важно е размерът на взетия биопсичен материал да е достатъчно голяма, за да може достатъчно точно да бъде анализирана степента на увреждане на черния дроб и фиброзата [31] (A1). Чернодробна биопсия обикновено не се изисква при пациенти с клинични данни за цироза или при тези, при които лечението е показано, независимо от степента на активност на заболяването или степента на фиброзата (A1). Има все по-нарастващ интерес към използването на неинвазивни методи, включително серумните маркери и еластографията, за оценка на чернодробна фиброза, с които методи може да се допълни или избегне чернодробната биопсия [32], [33], [34], [35], [36] .
 
4.2. Цел на терапията
Целта на лечението на хепатит Б, е да се подобри качеството на живот и преживяемостта, като се предотврати прогресирането на болестта до цироза, декомпенсирана цироза, краен стадий на чернодробното заболяване, HCC и смърт. Тази цел може да се постигне, ако HBV репликацията може да бъде подтисната продължително и постоянно, като по този начин се намали хистологичната активност на хроничния хепатит, което от своя страна води до намаляване на риска от цироза, и до намаляване на риска от HCC при пациентите без цироза, и вероятно също така, но в по-малка степен намалява риска от HCC при пациентите с цироза [37] (B1). Въпреки това, HBV инфекцията не може да бъде напълно ликвидирана, заради устойчивостта на ковалентната затворена кръгова ДНК (cccDNA) в ядрата на заразените хепатоцити.
 
4.3.Кога лечението може да бъде спряно?
Лечението трябва да намали HBV DNA до възможно най-ниско равнище, в най-добрия случай под долната граница на откриване на real-time PCR тестовете (10-15 IU/ml), за да се гарантира степен на вирусологично подтискане, което да доведе до биохимична ремисия и хистологично подобрение и да предотврати възникването на усложнения. Интерферон алфа или терапия с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (NUC), които успяват да постигнат намаляване на HBV DNA до ниски нива, се асоциира с ремисия на болестта. Продължителното задържане на HBV DNA до неоткриваеми нива е необходимо, за да се намали рискът от резистентност към нуклеозидните аналози. То също така увеличава вероятността от HBe сероконверсия при HBeAg-позитивните пациенти, както и вероятността за загуба на HBsAg по време на терапията и в дългосрочен план при HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни пациенти. Ако няма възможност за използване на real-time PCR тест, то тогава HBV DNA трябва да се измерва чрез използване на най-чувствителните възможни изследвания.
 
(1)    При HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни пациенти, идеална крайна точка на терапията е трайна загуба на HBsAg със или без сероконверсия на анти-HBs. Това се асоциира с пълна и окончателна ремисия на активността на хроничния хепатит В и дългосрочно подобряване на прогнозата (A1).

(2) При HBeAg-позитивните пациенти, трайната HBe сероконверсия е задоволителна крайна точка, тъй като е доказано, че това е свързано с подобряване на прогнозата (A1).

(3) При HBeAg-позитивни пациенти, при които не се постигне HBe сероконверсия, и при HBeAg-негативни пациенти, поддържането на неоткриваеми HBV DNA нива при лечение с нуклеозидни аналози или трайно неоткриваеми HBV DNA нива след лечение с интерферон са следващата най-желателна крайна точка (A1).
 
4.4. Дефиниции за отговор на лечението
Два различни вида лекарства, може да се използват за лечението на хроничния хепатит В: интерферон алфа и нуклеозидни/нуклеотидни аналози, означавани обобщено като NUCs в този документ. Определението за отговор на антивирусната терапия варира в зависимост от вида на терапията.
 
(1) Прилечение с интерферон алфа:
- Първична липса на отговор са случаите, когато има по-малко от 1 log10 IU/ml намаление на HBV DNA ниво 3 месеца след началото на лечението.
- Вирусологичния отговор се дефинира като HBV DNA концентрация по-малка от 2000 IU/ml на 24-та седмица от лечението.
- Серологичен отговор се дефинира като поява на HBe сероконверсия при пациенти с HBeAg-положителен хепатит.
 
(2) При лечение с нуклеотидни/нуклеозидни аналози, или NUCтерапия:
- Първична липса на отговор (primary non-response)се дефинира като по-малко от 1 log10 IU/ml намаление на нивата на HBV DNA 3 месеца след началото на лечението.
- Вирусологичeн отговор (virological response) се дефинира като неоткриваема HBV DNA, установена от real-time PCR изследването по време на 48-седмично лечение.
- Частичен вирусологичен отговор (partial virological response) се дефинира като намаляване на HBV DNA с повече от 1 log10 IU/ml, като в същото време real-time PCR изследването открива HBV DNA. Частичният вирусологичен отговор трябва да бъде оценяван, за да може да се направи евентуална промяна на терапията на 24-тата седмица на лечението, в случай на използване на умерено мощни препарати с нисък генетичен праг на резистентност (lamivudine и telbivudine) и на 48 седмица от лечението за по-мощните нуклеозиди, които са лекарства с по-висок генетичен праг на резистентност  (entecavir, adefovir и tenofovir).
- Вирусологичен пробив (virological breakthrough) се дефинира като увеличаване на HBV DNA нивото с повече от 1 log10 IU/ml в сравнение с най-ниската точка (най-ниската стойност) на HBV DNA, постигната по време на лечението. Обикновено той се предшества от биохимичен пробив, характеризиращ се с повишаване на нивата на ALT. Основните причини за вирусологичен пробив при NUC терапията са липса на постоянност при провеждане и спазване на лечението (пропускане да се вземе лекарството от пациента), и избор на лекарствено-резистентни HBV варианти (A1).
- HBV резистентност към нуклеотидните/нуклеозидните аналози се характеризира с избора на HBV варианти със субституции на аминокиселини, които оказват намалена чувствителност към прилаганите нуклеозидни аналози. Резистентността може да доведе до първичен неуспех на лечението или до вирусологичен пробив на терапията (A1).