- Лечение
- Центровете за лечение на хронични вирусни хепатити в България
- Как да се лекувам? Системата за лечение на хронични вирусни хепатити в България
- Насоки на EASL за добра клинична практика: Управление на инфекцията с вируса на хепатит C
- Насоки на AASLD за добра клинична практика при НСV генотип 1 - актуализация 2011
- Безопасно ли е да се чака?
- Генът, който прогнозира
- Доклад на TAG за лекарствата в етап на разработка за 2010 година – Лекарства за Хепатит B
- Доклад на TAG за лекарствата в етап на разработка за 2010 година – Лекарства за Хепатит C
- Левкопения и тромбоцитопения при лечение с Интерферон
- Лечение на хепатит C: Как да се справим с резистентността
- Ръководства
- Ръководство за хепатит С: Вземане на решения за лечение
- Ръководство за хепатит С: Да се подготвим за лечение
- Ръководство за контрол/овладяване на страничните ефекти от терапията на хепатит С
- След края на лечението на хепатит C: Ръководство
- Ръководство за следващи стъпки: Когато лечението не работи
- Ръководство за управление на хроничния хепатит В
- Съвременно лечение на хепатит В
- Чернодробна трансплантация: общ преглед
- Чернодробна трансплантация: повторна поява и лечение на HCV
- Наръчник за траен отговор при лечение с peginterferon алфа-2а при HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В
- Консенсус
- Бял трън за черния дроб - някакви доказателства?
- Чудотворният phyllanthus - най-ценната билка в света
Статии
Често задавани въпроси
Новини
RSS и карта на сайта
Кой е онлайн
В момента има 4 гости онлайн.
Статистика
Ръководство за управление на хроничния хепатит В - част 3
Версия за печат
Комбинацията от пегилиран интерферон алфа с lamivudineе показало по-добър отговор по време на лечението, но не е показало по-висок процент на траен отговор след края на лечението. Има много малко информация за ефикасността и безопасността на използването на комбинация от пегилиран интерферон алфа и нуклеозидни аналози и понастоящем този тип комбинация не се препоръчва.
Все още няма данни, за за да се определи предимството на използването на нови (denovo) комбинирани терапии с нуклеозидни аналози при пациенти, приемащи entecavir или tenofovir (C1). Терапевтичните проучвания текат в момента. Някои експерти препоръчват нов (denovo) подход за прилагане на комбинирана терапия, с цел предотвратяване на появата на резистентност при пациенти с висока степен на вероятност от развитие на резистентност (високи изходни нива на HBV DNA), или при пациенти при които наличието на вирусна резистентност би било опасно заради състоянието, в което се намират (цироза). Въпреки това, безопасността на използването на комбинация от нуклеозидни аналози в дългосрочен аспект, и по-специално от комбинацията на entecavir и tenofovir е неизвестна, и освен това този подход е скъп (B2). Tenofovir плюс lamivudine или tenofovir плюс emtricitabine в една таблетка, може да се счита за нова (denovo) терапия за тези пациенти (C1).
Важно е да се направи разграничение между първичната липса на отговор (по-малко от 1 log10 падане на HBV DNA на 12-тата седмица от лечението), частичен вирусологичен отговор (забележими нива на HBV DNA при real-time PCR тест по време на продължително лечение) и вирусологичен пробив поради развиване на резистентност към антивирусното лекарство [ 29], [62].
(1) Липса на първичен отговор. Липсата на първичен отговор изглежда е по-често срещан при прилагане на adefovir (приблизително 10-20%), в сравнение с други нуклеозидни аналози заради грешно избрано и неоптимално дозиране на лекарството. В такива случаи се препоръчва бързото преминаване към tenofovir или entecavir (B1). Липсата на първичен отговор рядко е наблюдаван при лечение с lamivudine, telbivudine, entecavir или tenofovir. При пациенти с първична липса на отговор, е важно да се проверява за това дали са отговорни към лечението си, дали си взимат редовно хапчетата и следват съветите на лекаря (patient compliance). При такъв пациент (compliant), при който има липса на първичен отговор, и при който се откриват евентуални HBV резистентни мутации, може да бъде формулирана спасителна стратегия, която да бъде базирана на ранна смяна към по-мощно лекарство, което може да бъде ефективно срещу резистентния вариант на HBV вируса (B1).
(2) Частичен вирусологичен отговор. Частичният вирусологичен отговор може да се срещне при всички налични нуклеозидни аналози. Важно е да се проверява за това дали пациента е отговорен към лечението си и приема редовно лекарствата си (patientcompliance). При пациенти, приемащи lamivudine, adefovir или telbivudine, с частичен вирусологичен отговор на 24-тата седмица, могат да бъдат използвани две стратегии: промяна към по-силен препарат (entecavir или tenofovir) или добавянето на по-силен препарат, който няма кръстосана резистентност (добавяне на tenofovir към lamivudine или telbivudine, или добавяне на entecavir към adefovir) (A1). При пациенти, приемащи entecavir или tenofovir с частичен вирусологичен отговор на 48-та седмица, някои експерти биха предложили добавяне на други препарати, за да се предотврати възникването на резистентност в дългосрочен план (C1). Безопасността на tenofovir в комбинация с entecavir в дългосрочен план, е неизвестна.
(3) Вирусологичен пробив. Вирусологичният пробив при compliant пациентите е свързан с вирусната резистентност. Степента на развиване на резистентност при терапия до 5 години за различните нуклеозидни аналози, е показана на Фиг. 3. Резистентността се асоциира с предшестващо лечение с нуклеозидни аналози (т.е. lamivudine, adefovir, telbivudine, emtricitabine), или при лечение на нелекувани пациенти, с високите изходни нива на HBV DNA, бавното спадане на HBV DNA и частичния вирусологичен отговор по време на лечението. Резистентността трябва да бъде открита възможно най-рано преди клиничния пробив (повишени нива на ALT) чрез следене на нивата на HBV DNA, и ако е възможно идентифицирането на моделите на резистентните мутации, трябва да се използва за адаптиране на терапевтичните стратегии. В действителност, клиничните и вирусологичните изследвания показват реална полза от бързото адаптиране и промяна на лечението, веднага след като вирусното натоварване се повиши [52], [63] (A1).
- Lamivudine резистентност: добавяне на tenofovir (добавяне на adefovir, ако tenofovir все още не е достъпен) (B1).
Таблица 3. Данни за кръстосана резистентност за най-честите резистентни HBV варианти. Заместващите аминокиселинни профили са показани в лявата колона, както и нивото на чувствителност за всеки препарат: S (чувствителна), I (средна/намалена податливост), R (резистентно) [64]
4.8. Стратегия на лечението – Как да се провежда лечение?
Основните теоретични предимства на интерферон алфа (конвенционален или пегилиран) са липсата на резистентност и възможността за ограничаване на HBV инфекцията с възможност за получаване на траен вирусологичен отговор при лечението, и шанс за изчистване на HBsAg при пациенти, които са постигнали и поддържат неоткриваеми нива на HBV DNA. Честите странични ефекти и подкожното инжектиране са основните недостатъци на интерфероновото лечение. Интерферон алфа е противопоказен при пациенти с декомпенсирана цироза, предизвикана от HBV инфекцията, или автоимунно заболяване, както и при пациентите с неконтролирана тежка депресия или психоза (A1).
Entecavir и tenofovir са мощни инхибитори на HBV и имат висока праг на резистентност [38], [58], [59]. Поради това, те спокойно могат да бъдат използвани като монотерапия на първа линия (A1). Ролята на монотерапията с entecavir или tenofovir може да бъде преосмислена, ако се открие висока степен на възникване на резистентност при дълъг срок на лечение.
Adefovir е по-скъп, отколкото tenofovir, по-малко ефикасен е, и има висока честота на възникване на резистентност (A1). Telbivudine е мощен инхибитор на HBV, но поради ниския генетичен праг на резистентност, е била наблюдавана висока честота на възникване на резистентност при пациенти с високи изходни нива на репликация, както и при тези със забележими HBV DNA след 24-тата седмица на лечение [41] ( A1). Lamivudine е евтино лекарство, но при монотерапия има висока честота на възникване на резистентност [60], [61] (A1).
Съществуват няколко терапевтични възможности за различните пациенти, като най-подходящия избор за първа и втора линия на лечение понякога е труден. Две различни стратегии за лечение са приложими и при двете групи пациенти - HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни: Лечение с установена продължителност от време с пегилиран интерферон алфа или нуклеозидни аналози, и дългосрочно лечение с нуклеозидни аналози.
(1) Лечение с установена продължителност от време с пегилиран интерферон алфа или нуклеозидни аналози.
Тази стратегия има за цел да се постигне траен вирусологичен отговор след края на лечението (A1).
- Лечение с установена продължителност с пегилиран интерферон алфа: 48-седмичен курс на пегилиран интерферон алфа основно се препоръчва за HBeAg-позитивни пациенти с най-добри шансове за HBe сероконверсия. Това лечение може също да бъде прилагано и при HBeAg-негативни пациенти, които имат най-добри шансове за траен отговор след спиране на лечението. И в двете групи, това са пациенти с високи изходни нива на ALT (> 3 пъти над нормата) и HBV DNA под 2*106 IU/ml (приблизително 107 копия/мл) или 6,3 log10 IU/ml в началото на лечението. Пълна информация за предимствата, нежеланите странични ефекти, и неудобствата на използване на пегилирания интерферон алфа, сравнени с нуклеозидните аналози (Таблица 2), следва да бъдат обяснени така, че пациентът да може да участва пълноценно във взимането на решението за лечение. (B2) (B2).
Таблица 2.
Основни предимства и недостатъци на пегилирания интерферон алфа и нуклеозидните аналози при лечението на хроничен хепатит B.
Комбинацията от пегилиран интерферон алфа с lamivudineе показало по-добър отговор по време на лечението, но не е показало по-висок процент на траен отговор след края на лечението. Има много малко информация за ефикасността и безопасността на използването на комбинация от пегилиран интерферон алфа и нуклеозидни аналози и понастоящем този тип комбинация не се препоръчва.
- Лечение с установена продължителност с нуклеозидни аналози е постижимо за HBeAg-позитивни пациенти, които развият HBe сероконверсия по време лечението. Въпреки това, продължителността на лечението не може да бъде определена преди лечението, тъй като тя зависи от това кога ще се случи HBe сероконверсията. HBe сероконверсията е по-честа при пациенти с високо изходно ниво на ALT (> 3 пъти над нормата) и HBV DNA под 2*106 IU / мл (приблизително 107 копия/мл) или 6,3 log10 IU/ml в началото на лечението (A1). При опит за прилагане на лечение с установена продължителност трябва да се използват най-мощните лекарства с най-висок праг на резистентност (entecavir или tenofovir), за да може да има много бързо намаляване на нивата на виремия до неоткриваеми нива и да се избегне появата на HBV резистентност (A1). Telbivudine би могъл да се използва при пациенти с добри предсказващи фактори за отговор на лечението (HBV DNA <2*106 IU/ml, т.е. приблизително 107 копия/мл, или 6,3 log10 IU/ml в началото на лечението), като на 24-тата седмица трябва да бъде потвърдено падането на нивото на HBV DNA до неоткриваеми стойности с помощта на real-time PCR изследване. След настъпването на HBe сероконверсия при лечение с нуклеозидни аналози, лечението трябва да бъде удължено с още 6 до (за предпочитане) 12 месеца; за да се постигне траен отговор (задържане на анти-HBe антителата след края на лечението), като такъв отговор може да се очаква при 80% от тези пациенти (B1).
(2) Продължително лечение с нуклеозидни аналози.
Тази стратегия е необходима за пациентите, които не могат да постигнат траен вирусологичен отговор след края на лечението и се нуждаят от удължена терапия, например при HBeAg-позитивни пациенти, които не развиват HBe сероконверсия и при HBeAg-негативни пациенти. Тази стратегия също се препоръчва при пациенти с цироза, независимо от HBeAg статуса или възникването на HBe сероконверсия по време на лечението (A1).
Най-мощните лекарства с оптимален профил на резистентност, т.е. tenofovir или entecavir, трябва да се използват като препарати за монотерапия на първа линия (A1). Оптималния резултат е да се поддържа нивото на HBV DNA до неоткриваеми нива (установено от real-time PCR изследване), независимо от използвания препарат за лечение (B1). Продължителният ефект, безопасността и поносимостта на entecavir и tenofovir (след 5 до 10 години) все още не са проучени.
Все още няма данни, за за да се определи предимството на използването на нови (denovo) комбинирани терапии с нуклеозидни аналози при пациенти, приемащи entecavir или tenofovir (C1). Терапевтичните проучвания текат в момента. Някои експерти препоръчват нов (denovo) подход за прилагане на комбинирана терапия, с цел предотвратяване на появата на резистентност при пациенти с висока степен на вероятност от развитие на резистентност (високи изходни нива на HBV DNA), или при пациенти при които наличието на вирусна резистентност би било опасно заради състоянието, в което се намират (цироза). Въпреки това, безопасността на използването на комбинация от нуклеозидни аналози в дългосрочен аспект, и по-специално от комбинацията на entecavir и tenofovir е неизвестна, и освен това този подход е скъп (B2). Tenofovir плюс lamivudine или tenofovir плюс emtricitabine в една таблетка, може да се счита за нова (denovo) терапия за тези пациенти (C1).
4.9.Неуспех на лечението
Важно е да се направи разграничение между първичната липса на отговор (по-малко от 1 log10 падане на HBV DNA на 12-тата седмица от лечението), частичен вирусологичен отговор (забележими нива на HBV DNA при real-time PCR тест по време на продължително лечение) и вирусологичен пробив поради развиване на резистентност към антивирусното лекарство [ 29], [62].
(1) Липса на първичен отговор. Липсата на първичен отговор изглежда е по-често срещан при прилагане на adefovir (приблизително 10-20%), в сравнение с други нуклеозидни аналози заради грешно избрано и неоптимално дозиране на лекарството. В такива случаи се препоръчва бързото преминаване към tenofovir или entecavir (B1). Липсата на първичен отговор рядко е наблюдаван при лечение с lamivudine, telbivudine, entecavir или tenofovir. При пациенти с първична липса на отговор, е важно да се проверява за това дали са отговорни към лечението си, дали си взимат редовно хапчетата и следват съветите на лекаря (patient compliance). При такъв пациент (compliant), при който има липса на първичен отговор, и при който се откриват евентуални HBV резистентни мутации, може да бъде формулирана спасителна стратегия, която да бъде базирана на ранна смяна към по-мощно лекарство, което може да бъде ефективно срещу резистентния вариант на HBV вируса (B1).
(2) Частичен вирусологичен отговор. Частичният вирусологичен отговор може да се срещне при всички налични нуклеозидни аналози. Важно е да се проверява за това дали пациента е отговорен към лечението си и приема редовно лекарствата си (patientcompliance). При пациенти, приемащи lamivudine, adefovir или telbivudine, с частичен вирусологичен отговор на 24-тата седмица, могат да бъдат използвани две стратегии: промяна към по-силен препарат (entecavir или tenofovir) или добавянето на по-силен препарат, който няма кръстосана резистентност (добавяне на tenofovir към lamivudine или telbivudine, или добавяне на entecavir към adefovir) (A1). При пациенти, приемащи entecavir или tenofovir с частичен вирусологичен отговор на 48-та седмица, някои експерти биха предложили добавяне на други препарати, за да се предотврати възникването на резистентност в дългосрочен план (C1). Безопасността на tenofovir в комбинация с entecavir в дългосрочен план, е неизвестна.
(3) Вирусологичен пробив. Вирусологичният пробив при compliant пациентите е свързан с вирусната резистентност. Степента на развиване на резистентност при терапия до 5 години за различните нуклеозидни аналози, е показана на Фиг. 3. Резистентността се асоциира с предшестващо лечение с нуклеозидни аналози (т.е. lamivudine, adefovir, telbivudine, emtricitabine), или при лечение на нелекувани пациенти, с високите изходни нива на HBV DNA, бавното спадане на HBV DNA и частичния вирусологичен отговор по време на лечението. Резистентността трябва да бъде открита възможно най-рано преди клиничния пробив (повишени нива на ALT) чрез следене на нивата на HBV DNA, и ако е възможно идентифицирането на моделите на резистентните мутации, трябва да се използва за адаптиране на терапевтичните стратегии. В действителност, клиничните и вирусологичните изследвания показват реална полза от бързото адаптиране и промяна на лечението, веднага след като вирусното натоварване се повиши [52], [63] (A1).
Фиг. 3. Кумулативна честота на възникване на резистентност на HBV към lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LDT) и tenofovir (TDF) в основни научни проучвания, направени върху нелекувани преди това с нуклеозидни аналози (NUC-naive) пациенти . За метода на изчисляване, виж референция [29]. Тези проучвания включват различни групи от населението, използват различни критерии за изключване и различни крайни точки при проследяването на пациентите.
В случай на възникване на резистентност, трябва да бъде избрана подходяща спасителна стратегия, като се търси най-ефективния антивирусен ефект, както и да се намали риска от възникване на множество резистентни щамове към различните лекарства. Поради това, добавянето на второ лекарство без кръстосана резистентност е единствената ефикасна стратегия. Таблица 3 показва данни за кръстосана резистентност за най-честите резистентни HBV варианти [64]. Безопасността на някои комбинации от лекарства в дългосрочен план все още не е установена.
- Lamivudine резистентност: добавяне на tenofovir (добавяне на adefovir, ако tenofovir все още не е достъпен) (B1).
- Adefovir резистентност; в този случай се препоръчва преминаване към tenofovir (ако е достъпен) и добавяне на втори препарат без кръстосана резистентност. Ако е налична N236T субституция, да се добави lamivudine, entecavir или telbivudine или да се премине към tenofovir плюс emtricitabine (в една таблетка) (C1). Ако е налична A181T/V субституция, да се добави entecavir (безопасността на комбинацията tenofovir-entecavirне изследвана), или преминаване към tenofovir плюс emtricitabine (B1).
- Telbivudine резистентност: добавяне на tenofovir (добавя се adefovir, ако tenofovir все още не е наличен). Безопасността при използването на тези комбинации не е изследвана (C1).
- Entecavir резистентност: добавяне на tenofovir (безопасността при използването на тази комбинация не е изследвана) (C1).
- Tenofovir резистентност: няма описан случай на резистентност към tenofovirдо този момент. Препоръчително е генотипа и фенотипа да се изследва от експертна лаборатория, за да се определи профила на кръстосаната резистентност. Entecavir, telbivudine, lamivudine или emtricitabine могат да бъдат добавени (но безопасността на тези комбинации не е изследвана) (B1).
Таблица 3. Данни за кръстосана резистентност за най-честите резистентни HBV варианти. Заместващите аминокиселинни профили са показани в лявата колона, както и нивото на чувствителност за всеки препарат: S (чувствителна), I (средна/намалена податливост), R (резистентно) [64]