Начало » Лечение » Ръководства » Ръководство за управление на хроничния хепатит В

Статии

RSS и карта на сайта

Разпространи съдържание
повече

Кой е онлайн

В момента има 4 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Ръководство за управление на хроничния хепатит В - част 4

Версия за печат
4.10.Как се проследява лечението и причините за спирането му
 
4.10.1.Лечение с установена продължителност с пегилиран интерферон алфа
При пациенти, лекувани с пегилиран интерферон алфа, ежемесечно трябва да бъдaт следени пълната кръвна картина и нивата на ALT. Нивата на HBV DNA трябва да бъдат измервани на 12-тата и 24-тата седмица, за да се потвърди наличието на първичен отговор на терапията.
 
- При HBeAg-позитивни пациенти, HBeAg и анти-HBe антителата трябва да се проверят на 24-тата и 48-та седмица, както и на 24-тата седмица след края на лечението. HBe сероконверсия заедно с ALT и нормализиране на серумната HBV DNA под 2000 IU/мл (около 10000 копия/мл), т.е. 3,3 log10 IU/мл, е най-желания резултат (A1). Неоткриваеми нива на HBV DNA, измерени чрез real-time PCR тест по време на проследяването след края на лечението, е оптимален резултат, тъй като то се асоциира с голяма вероятност от загуба на HBsAg. HBeAg-позитивни пациенти, които развият HBe сероконверсия при лечение с пегилиран интерферон или нуклеозидни аналози, изискват продължително проследяване, поради вероятността за възникване на HBe сероконверсия или поява на HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В. При възникнала HBe сероконверсия и неоткриваеми стойности на HBV DNA, нивата на HBsAg трябва да се проверяват на всеки 6 месеца. Количественият HBsAg тест все още се използва главно при научни изследвания. В случай на липса на първичен отговор (т.е. неуспех на 12-тата седмица да се постигне 1 log10 редукция на HBV DNA в сравнение с изходните нива) при лечение с интерферон, то лечението с интерферон трябва да се прекрати и интерферона да се замени с нуклеозиден аналог (B1).

- HBeAg-негативните пациенти трябва да бъдат проследени по подобен начин по време 48-седмичното лечение, за да се установи ефикасността и безопасността на лечението. Вирусологичен отговор с HBV DNA < 2 000 IU/мл (около 10 000 копия/мл), т.е. 3,3 log10 IU/мл, обикновено се асоциира с ремисия на чернодробното заболяване. Желаната цел за постигане е траен вирусологичен отговор след края на лечението, който се установява при наличието на неоткриваеми нива на HBV DNA при real-timePCR теста, което от своя страна води до голяма вероятност от загуба на HBsAg в дългосрочен план. Ако HBV DNA е неоткриваема,HBsAg трябва да се проверява на всеки 6 месеца (B1).
 
Всички пациенти, лекувани с пегилиран интерферон алфа трябва да се проследяват, поради нежеланите странични ефекти от интерферона.

4.10.2. Лечение с установена продължителност с нуклеозидни аналози при HBeAg-позитивни пациенти
Целта на лечението с установена продължителност с нуклеозидни аналози, е HBe сероконверсия. Нивото на HBV DNA трябва да се измерва на всеки 12 седмици. Подтискането на HBV DNA до неоткриваеми нива, проследено с real-time PCR, и последващата HBe сероконверсия, се асоциира с биохимичния и хистологичен отговор. Научни изследвания предлагат спирането на лечението от 24 до 48 седмици след възникването на HBe сероконверсия (B1). След появата на HBe сероконверсия, стойностите на HBsAg трябва да се проверяват на всеки 6 месеца. Загуба на HBsAg обаче се наблюдава рядко след терапия с нуклеозиден аналог.

4.10.3. Дългосрочно лечение с нуклеозидни аналози
Нивата на HBV DNA трябва да бъдат измерени на 12-тата седмица след започване на лечението, за да се провери вирусологичния отговор и след това трябва да бъдат измервани на всеки 12 до 24 седмици. В идеалния случай, за да се избегне появата на резистентност, нивата на HBV DNA трябва да бъдат намалени до неоткриваеми (установени с real time PCR изследване). Следенето на нивата на HBV DNA е от изключително важно значение, за да може да открие един евентуален неуспех на лечението(A1). При HBeAg-позитивни пациенти, HBeAg и впоследствие анти-HBe антителата трябва да бъдат измервани на всеки 6 до 12 месеца.
Нуклеозидните аналози се изчистват от бъбреците, като е необходима правилна корекция на дозата при пациенти с намален креатининов клирънс (A1). Концентрацията на лекарствата са сходни при пациенти с различна степен на чернодробното увреждане, но това не е напълно проучено. Възможно е влошаване на хепатита, което изисква по-интензивно наблюдение (ежемесечно през първите три месеца) при пациенти с цироза. Появата на усложненията при тези пациенти изискват спешна реакция от страна на лекаря (B1). Има редки докладвани случаи на поява на бъбречна недостатъчност при пациенти с HIV инфекция, приемащи анти-HBV препарати, или при пациенти, приемащи нефротоксични лекарства и същевременно приемащи tenofovir или adefovir 10mg/дневно. В тези случаи е необходимо подходящо наблюдение за нефротоксичност, както и корекции на дозата на лекарството.
Има докладвани единични случаи на намаляване на костната минерална плътност при HIV-позитивни пациенти, лекувани с tenofovir (B2), тук са нужни по-дългосрочни проучвания.
В момента течат дългосрочни проучвания за карциногенеза при прием на entecavir. Има редки съобщения за поява на миопатия при пациенти, лекувани с telbivudine.
Наблюдавана е периферна невропатия при пациенти, лекувани с пегилиран интерферон и telbivudine, поради което тази комбинация трябва да се избягва (B1).
 
4.11.Лечение на пациенти с тежко чернодробно заболяване

4.11.1. Лечение на пациенти с цироза
Лечението на пациенти с цироза, не трябва да се основава на нивата на ALT, тъй като те могат да бъдат нормални при едно напреднало заболяване. Интерферон алфа повишава рискът от сепсис и декомпенсация при пациенти с напреднала цироза. Въпреки това, може да се използва интерферон при пациенти с добре компенсирана цироза [65] (A1). Използването на мощни нуклеозодни аналози с много малка вероятност от възникване на резистентност, т.е. tenofovir или entecavir, е особено подходящо при тази група пациенти (B1). Постоянният мониторинг на HBV DNA нивата е важен като в случай, че HBV DNA продължава да се открива на 48-та седмица от лечението, трябва да се добави втори препарат без кръстосана резистентност, за да се предотврати появата на резистентност.
Ако се налага предписването на lamivudine (защото такава е местната политика), той трябва да се приема в комбинация с adefovir или за предпочитане с tenofovir (B1).

Чернодробната декомпенсация може да настъпи едновременно с влошаване на заболяването, което в този случай трябва да се разпознае и разграничи от поява на резистентност или non-compliant(неприемащ редовно лекарствата си и неизпълняващ съветите на лекаря) пациент [40]. Поради това, пациентите с цироза изискват дългосрочна терапия, с внимателно наблюдение и следене за поява на резистентност и изостряния на болестта. Клиничните проучвания показват, че продължителното и адекватно лечение за подтискане на HBV DNA, могат да стабилизират пациентите и да забавят или дори да премахнат необходимостта от чернодробна трансплантация [37], [66] (B1). Докладвана е и частична регресия на фиброзата.
 
 
4.11.2. Лечение на пациенти с декомпенсирана цироза
Пациентите с декомпенсирана цироза трябва да бъдат лекувани в специализирани чернодробни отделения, тъй като при тях прилагането на антивирусната терапия представлява по-сложен процес, а и тези пациенти може да са кандидати за чернодробна трансплантация. В последните стадии на чернодробното заболяване лечението обикновено е свързано и с много бърза и навременна реакция. Лечението при тези пациенти е показано, дори когато нивата на HBV DNA са ниски, тъй като това ще предотврати реактивация на вируса. Трябва да се използват мощни нуклеозидни аналози с добър резистентен профил (entecavir и tenofovir). Все пак, има много малко данни за безопасността на тези лекарства при декомпенсирана цироза (B1). Пациентите могат да покажат клинично подобрение за период от 3-6 месеца. Все пак, някои пациенти с напреднало чернодробно заболяване с висока оценка по Child–Pugh или MELD, могат да прогресират до състояние, което не е обратимо и може да нямат полза от такова лечение. При тяхще се наложи трансплантация, ако е възможно  [67]. В тази ситуация, лечението с нуклеозидни аналози ще намали риска от връщане на вируса в присадения черен дроб.
 
4.12. Предотвратяване на връщането на вируса след чернодробна трансплантация 
Преди време, повторното връщане на вируса в присадения черен дроб беше много сериозен проблем. На всички HBsAg-положителни пациенти, намиращи се в краен стадий на болестта или с хепатоцелуларен карцином, на които им предстои чернодробна трансплантация, се препоръчва терапия преди трансплантацията, с мощен нуклеозиден аналог с висок праг на резистентност, за да могат да се намалят до минимум нивата на HBV DNA преди самата трансплантация [68–70] (A1).  
Досега, след трансплантация бяха прилагани lamivudine и/или adefovir в комбинация с хепатит Б имуноглобулин (HBIg). Този режим намаляваше риска от повторно заразяване на присадения черен дроб до под 10%. Adefovirуспешно беше прилаган като втори препарат при възникване на резистентност към lamivudine. В процес на проучване са по-кратки курсове и малки дози на HBIg, както и други форми на профилактика, включително adefovirв комбинация с lamivudineи entecavir. До момента няма публикувани данни по отношение на ефикасността и безопасността при прилагането на по-мощните нуклеозидни аналози (като entecavirи tenofovir), но тези препарати трябва да бъдат взети под внимание при взимането на решение за прилагане на лечение, заради силното намаляване на вирусното натоварване и ниската честота на развиване на резистентност (B1). Профилактичната антивирусна терапия с цел предотвратяване на връщането на вируса най-вероятно ще се наложи да бъде прилагана за цял живот (B1).
 
4.13. Лечение на специални групи пациенти
 
4.13.1 Пациенти с HIV ко-инфекция 
HIV-позитивните пациенти с хроничен хепатит B имат повишен риск от развитие на цироза [71–76]. Лечението на ХИВ може да доведе до активиране на хепатит B инфекцията, поради подсилването и възстановяването на имунната система. Показанията за терапията са същите както при ХИВ-негативните пациенти, като се базират на нивото на HBV DNA, ALT, и хистологичните увреждания [77].
В съответствие с последните препоръки по отношение на лечението на ХИВ, се препоръчва повечето коинфектирани пациенти да бъдат лекувани едновременно за HIV и HBV [78]. Показана е комбинирана терапия с tenofovir и emtricitabine (FTC) , плюс трети препарат срещу ХИВ [79] (A1). При малка група от пациентите може да е по-правилно HBVда се лекува преди HIV, като трябва да бъдат предпочетени adefovirи telbivudine, за които не е доказано че могат да са ефективни срещу ХИВ.
Lamivudine, entecavirиtenofovir са активни и срещу HIV,и срещу HBV, и са противопоказни като единични препарати за хепатит B при коинфектирани пациенти (A1). Все пак, ако тези лекарства с нисък праг на резистентност не постигнат неоткриваеми нива на HBV DNA, лечението на ХИВ инфекцията трябва да се преосмисли.
 
4.13.2. HDV ко-инфектирани пациенти 
Активната ко-инфекция с HDV вируса може да се потвърди при наличието на откриваеми нива на HDV RNA, immuno-histochemical staining for HDV antigen, или при положителен резултат за IgM anti-HDV. Интерферон алфа (обикновен или пегилиран) е единственото лекарство, което повлиява HDV репликацията [80–85]. Ефективността на прилаганата интерферонова терапия трябва да оценена на 24-тата седмица чрез измерване на нивата на HDV DNA. Може да е нужна терапия, по-продължителна от 1 година, но тя е с недоказана ефикасност [86] (B2). Част от пациентите стават HDV RNA-негативни или дори HBsAg-негативни, като допълнително се появяват и подобрения в хистологичната картина. Монотерапията с нузклеозиден аналог не повлиява репликацията на HDV свързаното с него заболяване.
 
4.13.3. HCV ко-инфектирани пациенти 
При повечето такива пациенти нивата на HBV DNA често са ниски или неоткриваеми, като при тях HCV е отговорен за активността на хроничния хепатит, въпреки че това е променливо. Тези пациенти трябва да бъдат лекувани с пегилиран интерферон алфа в комбинация с рибавирин както при лечение на HCV [87] (B1). Количеството на пациентите, постигнали траен вирусологичен отговор (SVR) е сравнимо с пациентите с HCV моноинфекция [88–91]. Съществува потенциален риск от реактивация на HBV по време или след изчистването на HCV, което съответно трябва да бъде лекувано с нуклеозиден аналог (B1).
 
4.13.4. Остър тежък хепатит 
Между 95-99% от възрастните с остра HBV инфекция се излекуват спонтанно или постигат сероконверсия до anti-HBs, без да им се прилага антивирусна терапия. Все пак, някои пациенти с фулминантен хепатит или тежка продължителна subacute (последваща острата фаза и предшестваща хроничната фаза) чернодробна некроза, могат да имат полза от едно лечение с нуклеозидни аналози. Подкрепа на тази стратегия може да бъде открита в малък брой проучвания с lamivudine, но ефикасността им не е доказана (B1). Аналогично, както и при хроничния хепатит, и тук трябва да бъдат използвани по-мощните нуклеозидни аналози, като entecavirи tenofovir . Не е установена точната продължителност на лечението. Все пак, препоръчва се продължаването на антивирусната терапия за минимум 3 месеца след сероконверсията до anti-HBs, или за минимум 6 месеца след HBe сероконверсията без загуба на HBsAg антиген (B2).
Понякога е много трудно да се различи истинския остър хепатит В от реактивиран хроничен хепатит Б, поради което може да се наложи правенето на чернодробна биопсия. Все пак, и в двата случая лечението с нуклеозиден аналог е въпрос на избор [92–94].
 
4.13.5.  Деца 
Хроничния хепатит Б протича много леко при повечето деца. Само конвенционалния интерферон алфа, lamivudineи adefovir са проучвани и изследвани за безопасност и ефикасност [95–98]. В момента течат проучвания върху деца на други нуклеозидни аналози, за да може да се определят по-добре стратегиите за лечение при деца.
 
4.13.6. Здравни работници 
Здравните работници, особено хирурзите, участващи в рискови манипулации, които са HBsAg-позитивни с нива на HBV DNA>= 2000 IU/ml или 3.3 log10 IU/ml , трябва да бъдат лекувани с мощен антивирусен препарат с висок праг на резистентност (например entecavirи tenofovir), за да се намалят нивата на HBV DNA до неоткриваеми (в идеалния случай) или поне до <2000 IU/ml, преди да могат да участват отново в други подобни рискови манипулации (B1). Няма достатъчно информация за безопасността, ефикасността и произтичащите усложнения от прилагането на тези политики в различните държави в по-дългосрочен план.
 
4.13.7. Бременни жени 
Lamivudine, adefovir и entecavir са в списъка на FDA като лекарства от категория за бременност C, докато telbivudine и tenofovir са лекарства от категория за бременност B. Тези класификации са базирани и се отнасят към тератогенния риск (вероятността от поява на малформации в бебето) при предклиничните изследвания.
Има значително количество данни за безопасността при приема на tenofovir и/или lamivudine или emtricitabine, които са били приемани от ХИВ-позитивни бременни жени [100]. Скорошни изследвания предлагат прилагането на терапия с lamivudineпо време на третия триместър на бременността при бременни HBsAg-позитивни с високи нива на виремия, което намалява риска от трансплацентарно и перинатално предаване на HBV, като тук трябва да се приложи пасивна и активна ваксинация чрез използването съответно на HBIg и HBV ваксинация [101]. Може да се обмисли и прилагането на tenofovir, или tenofovir с emtricitabine, или entecavir. Въпреки, че тези протоколи (практики) са видимо безопасни, те се нуждаят от повече потвърждаващи ги проучвания за в бъдеще (B2). Жените с HBV инфекция трябва да бъдат проследявани отблизо след раждането, тъй като е възможно да възникне изостряне на хроничния хепатит B[102].
 
4.13.8. Преимуществени терапии преди прилагането на имуносупресивна терапия или химиотерапия 
При HBV носителите, на които се прилага химиотерапия или имуносупресивна терапия, има висок риск от реактивация, особено ако rituximab (имуносупресивно лекарство) се дава самостоятелно, или в комбинация със стероиди [103]. Всички кандидати за химиотерапия и имуносупресивна терапия трябва да бъдат проследени за HBsAg антигени и anti-HBc антитела преди започването на такова лечение [104,105].  Ваксинацията срещу HBV при серонегативни пациенти е силно препоръчителна.
HBsAg-позитивните кандидати за химио- и имуносупресивна терапия трябват да бъдат тествани за нивото на HBV DNA и да получат преимуществена терапия с нуклеозидни аналози по време на терапията (независимо от нивата на HBV DNA), като тя трябва да продължи 12 месеца след спирането на химио- или имуносупресивната терапия. Натрупания опит по отношение на преимуществените терапии е главно с lamivudine, което може да е приемливо и достатъчно при пациенти с ниски нива на HBV DNA и занижен риск от поява на резистентност [103,106–108]. Все пак, препоръчително е тези пациенти (особено тези с високи нива на HBV DNA) да бъдат защитенис по-мощен нуклеозиден аналог с висок праг на резистентност, като например entecavirи tenofovir(A1).
HBsAg-негативните пациенти с позитивни anti-HBc антитела и неоткриваеми нива на HBV DNA в серума, които са подложени на химиотерапия и/или имуносупресивна терапия, трябва да бъдат проследявани внимателно, чрез следене на ALT и нивата на HBV DNA, и лекувани с нуклеозиден аналог в случай, че се потвърди, че е налице реактивация на HBV, преди скачането на нивата на ALT.
Профилактиката с нуклеозидни аналози, също се препоръчва при пациенти, на които е трансплантиран костен мозък от неимунен донор (A1). Пациентите с присаден anti-HBc-позитивен черен дроб трябва да приемат профилактично нуклеозиден аналог в комбинация хуперимунен глобулин HBIg (A1).Оптималната продължителност на комбинираната профилактика не е установена.
 
4.13.9. Пациенти на хемодиализа или с трансплантиран бъбрек 
По-голямата част от наличните данни за тази група пациенти, е за прилагането на lamivudine, като дозата на lamivudine трябва да бъде адаптирана според конкретното бъбречно увреждане [109] (A1). Има данни за влошаване на функционирането на присадения бъбрек при пациенти, лекувани с adefovir. Entecavir може да бъде оптималния избор при пациенти, на които предстои бъбречна трансплантация. Tenofovir трябва бъде използван с повишено внимание при пациенти с бъбречни увреждания (B1).
 
4.13.10. Извънчернодробни заболявания 
HBsAg-позитивните пациенти с извънчернодробни прояви и активна HBV репликация могат да отговорят на една антивирусна терапия, като към днешна дата lamivudine е най-широко използвания препарат. Очаква се, че entecavirиtenofovirще увеличат ефикасността при тази група пациенти, без да повлияят на индикациите и начина на управление на лечението, в сравнение с пациентите без налични извънчернодробни прояви. В някои специфични случаи плазмаферезата в допълнение към терапия с нуклеозиден аналог, може да бъде много полезна. (C2).
 
5. Непреодолими казуси и незадоволени очаквания 
(1) Подобряване на знанията по отношение на естествената история, в частност на имунотолерантните пациенти, с резултати в дългосрочен план: експериментални проучвания, които да осигурят по-точна прогностична информация, и биомаркери за определяне на прогнозата и индикациите за лечение.
(2) Разработка и оценка на нови терапевтични подходи, в частност имуномодулаторните терапии, за да се подобри загубата на HBeAg и HBsAg и последващата сероконверсия.
(3) Оценка на ролята на косвените маркери (серумни и биофизични) за оценка на тежестта на чернодробното заболяване и за проследяване на лекувани и нелекувани пациенти.
(4) Оценка на ролята на HBV генотипа за определяне на прогнозата и отговора на терапия и риска от развиване на резистентност.
(5) Оценка на ефикасността на различната продължителност (24 седмици до 2 години) и прилагане на малки дози на пегилиран интерферон алфа.
(6) Оценка в дългосрочен план на безопасността и резистентността към новите нуклеозидни аналози (entecavir, telbivudine и tenofovir).
(7) По-добро дефиниране на проследяващите алгоритми: времето за измерване на HBV DNA при новото поколение нуклеозидни аналози с повишен генетичен праг на резистентност; ролята на изследвания та за генотипна резистентност при адаптивната терапия.
(8) Оценка на ролята на комбинираната терапия с два нуклеозидни аналога с цел намаляване на резистентността.
(9) Оценка на ефикасността на комбинираната терапия с пегилиран интерферон алфа с мощен нуклеозиден аналог (entecavir и tenofovir) с цел увеличаване на степента на HBe и HBs сероконверсия.
(10) Разработка на нови лекарства за управление на мултилекарствената HBV резистентност към двата рода нуклеозидни аналози.
(11) Оценка на дългосрочното влияние на терапията при превенцията на цирозата и нейните усложнения, и хепатоцелуларен карцином.
(12) Разработка на ефективно и оптимално лечение при HDV ко-инфекция.