Начало » Живот с хепатита

Статии

RSS и карта на сайта

Разпространи съдържание
повече

Кой е онлайн

В момента има 2 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Неактивните носители на вируса на хепатит B са с риск да развият хепатоцелуларен карцином и смърт, свързана с чернодробно заболяване

Версия за печат
26 януари 2010, списание Gastroenterology
 
Автори: Jin-De Chen, Hwai-I Yang, Uchenna H. Iloeje, San-Lin You, Sheng-Nan Lu, Li-Yu Wang, Jun Su, Chien-An Sun, Yun-Fan Liaw, Chien-Jen Chen, for the Risk Evaluation of Viral Load Elevati, and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (the REVEAL-HBV) Study Group
 
Jin-De Chen, M.D.1,2, Hwai-I Yang, Ph.D.3, Uchenna H. Iloeje, M.D.4, San-Lin You, Ph.D. 3, Sheng-Nan Lu, M.D., Ph.D.5, Li-Yu Wang, Ph.D.6, Jun Su, M.D.4, Chien-An Sun, Sc.D.7, Yun-Fan Liaw, M.D. 8, Chien-Jen Chen, Sc.D.2,3 for the Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (the REVEAL-HBV) Study Group*
 
1Department of Internal Medicine, Bei-Hu Branch, National Taiwan University
Hospital, Taipei, Taiwan;
2Graduate Institute of Epidemiology, College of Public Health, National Taiwan
University, Taipei, Taiwan
3Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei, Taiwan
4Research and Development, Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford, CT, USA
5Department of Gastroenterology, Kaohsiung Chang-Gung Memorial Hospital,
Kaohsiung, Taiwan
6Department of Medicine, Mackay Medical College, Taipei County, Taiwan
7Department of Public Health, College of Medicine, Fu-Jen Catholic University,
Taipei County, Taiwan
8Liver Research Unit, Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University,Taipei, Taiwan
*Други членове на групата, провела REVEAL-HBV проучването, са изписани в секцията Приложения.
 
Принос на Авторите
C-J Chen and J-D Chen имаха пълен достъп до всички данни в изследването и поеха отговорността за цялостността на данните и точността на анализа на данните.
Концепция и дизайн на изследването: C-J Chen, J-D Chen, H-I Yang.
Събиране на данните: C-J Chen, J-D Chen, H-I Yang, S-L You, S-N Lu.
Анализи и интерпретация на данните: C-J Chen, J-D Chen, H-I Yang.
Писане на ръкописа: J-D Chen.
Ревизия на ръкописа за качеството на информацията в него: C-J Chen, J-D Chen, H-I Yang, U H Iloeje, S-L You, S-N Lu, L-Y Wang, J Su, C-A Sun, Y-F Liaw.
Статистически анализи: J-D Chen, C-J Chen.
Набиране на финансиране: C-J Chen.
Ръководител на изследването: C-J Chen
 
Осигуряване на Подкрепа
Фармацевтичната компания Bristol-Myers Squibb Company (за извършването на част от лабораторните тестове), Department of Health, Executive Yuan, National Health research Institutes, and Academia Sinica in Taiwan.
Никоя от спонсориращите организации не е участвала в дизайна и писането на това изследване, събирането, управлението, анализа, и интерпретацията на данните, както и върху подготовката, ревюто, и одобрението на ръкописа.
  

Въведение 

Инфекцията с вирусът на хепатит B (HBV) е глобален здравословен проблем с повече от 350 милиона хронични носители в целия свят.1 Клиничният спектър на хроничната HBV инфекция включва прогресиращи фази на хроничен хепатит, чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином (рак на черния дроб), и смърт, свързана с чернодробно заболяване.
 
В естественият курс на хроничната HBV инфекция, липсата на хепатит Б „e” антигена (HBeAg) не винаги води до ниска HBV репликация и ремисия на хепатита.2 С въвеждането на HBV ДНК изследванията, се оказва, че има пациенти с отрицателен „е” антиген, които са с размножаващ се HBV. С презумцията за най-ниския възможен риск от прогресия на заболяването вследствие на хроничната HBV инфекция, на конференцията по хепатит B на Националните институти по здравето (National Institutes of Health – NIH) през 2000-та година3, беше предложено за неактивни HBVносители да се приемат хората, които имат положителен резултат за HBsAg, нямат HBeAg или увеличени чернодробни ензими, и имат нива на HBVДНК, по-малки от 100,000 копия/mL. Тази произволна граница беше неизбежно обвързана с чувствителността на повечето хибридизационно-базирани анализи, с които се правеха изследвания по това време. В днешно време, повечето HBVДНК анализи са базирани на амплификация на полимеразна верижна реакция, които са много по-чувствителни и могат да открият HBVДНК при нива от 250-1000 копия/mL (copies/mL).4 Тъй като в днешно време се знае, че ниските нива на HBVДНКмогат също да бъдат асоциирани с прогресиращо чернодробно заболяване, HBVДНК критерия за един неактивен носител на вируса, беше променен да бъде <10,000 копия/mL (или <2,000 IU/mL).5 Все пак, реалния риск от прогресия на заболяването и неговите предиктори (предсказващи фактори) никога не са били ясно адресирани чрез обществено-базирано проучване. Предишни изследвания върху естествената история на такива неактивни носители не са били базирани на популацията и са били ограничени, или поради липсата на базови (начални, входни) HBVДНК данни, или поради недостатъчно чувствителен метод за броене на HBVДНК. 6-11
 
Нивата на аланин аминотрансферазата (АЛАТ, АЛТ, АЛаТ, ALT) са използвани като чувствителен индикатор за откриване на чернодробно заболяване в продължение на повече от 50 години.12 Горната нормална граница в клиничната практика се базира на разпределение на „здрави” доброволци с две стандартни отклонения над средната стойност. С увеличаването на откритите случаи на хепатит C и стеатоза (мастен черен дроб), има дебат за това дали да се намалят нормалните (референтните) граници на АЛАТ.13-15 Скорошни изследвания са открили, че има повишен риск от смърт, свързана с чернодробно заболяване и от усложнения, причинени от чернодробна цироза при пациенти с високи-нормални (близки до горната референтна стойност) нива на АЛАТ (от 0.5 до 1 пъти от горния лимит на нормалните стойности), в сравнение с пациенти с ниски-нормални нива на АЛАТ (<от 0.5 от горните нормални стойности).16-18 Въпреки това, такива асоциации и връзки по отношение на неактивните HBVносители никога не са били разследвани чрез използването на изследване, базирано на популацията.
 
В този анализ, ние сравнихме риска от хепатоцелуларен карцином и смърт, свързана с чернодробно заболяване, между една подгрупа от неактивни HBVносители, и контролна подгрупа от хора, които са били негативни за повърхностния антиген на хепатит B (HBsAg) и са били негативни и за антитела срещу вируса на хепатит C (anti-HCV), като използвахме данните от R.E.V.E.A.L.-HBV (б. прев. съкратено от Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV) проучването. Предикторите за риска от прогресия на заболяването до хепатоцелуларен карцином и смърт, свързана с чернодробно заболяване, също бяха изяснени. 

Методи 

Избор на подгрупи за проучването
 
Критериите за включването в R.E.V.E.A.L.-HBV кохортата (групата) вече са описани преди това.16, 19-21 Общо 23,820 от 89,293 поканени жители, живеещи в седем града на Тайван, са участвали в проспективното кохортно изследване и са подписали документ за информирано съгласие през 1991-1992 година. Сред участниците, 18,541 от тях бяха серонегативни както за HBsAg, така и за anti-HCV. Общо 3,931 участници, които бяха HBsAg-серопозитивни, anti-HCV-серонегативни, и които не са имали хепатоцелуларен карцином по време на стартирането на проучването, бяха поканени да бъдат проследявани на всеки 6-12 месеца чрез използването на коремно ултразвуково изследване и серологични тестове, като тези изследвания са правени до 30 юни 2004 година.
За да се очертае и да се види разпространението на хепатоцелуларния карцином и смъртта, свързана с чернодробно заболяване при неактивните HBVносители, общо 1,932 от тези 3,931 участници бяха включени в този анализ. Те бяха серопозитивни за HBsAg и серонегативни за HbeAg и anti-HCV, имали са нормални нива на АЛАТ (<45 U/L), и са имали нива на HBVДНК <10,000 копия/mL (1,900 IU/mL) по времето на стартирането на R.E.V.E.A.L.-HBV проучването (1991-1992 година). Тези, които са имали чернодробна цироза в началото на проучването или са развили чернодробно заболяване в последен стадий (чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином, или смърт, свързана с чернодробно заболяване) през първите 12 месеца след стартирането на проследяването, бяха изключени от подгрупата. За сравнение, контролната подгрупа беше избрана от участници, които са били серонегативни както за HbsAg, така и за anti-HCV, и клиничната картина на черния им дроб е отговаряла на тези изследвания, т.е. те са имали нормални нива на АЛАТ, без наличие на чернодробна цироза или хепатоцелуларен карцином (рак на черния дроб) по време на стартирането на проучването, както и не са развили краен стадий на чернодробно заболяване през първите 12 месеца от проследяването. Общо 18,137 участници бяха включени в контролната подгрупа.
 
Това изследване е одобрено от институционален борд на Колежа по Обществено Здраве към Националния университет на Тайван (College of Public Health, National Taiwan University).
 
Интервю с въпроси и лабораторни изследвания
 
Детайлите за попълнения въпросник по време на включването в изследването, както и на лабораторните изследвания, вече е описан подробно преди това.16, 19-21 Накратко, всички участници са били интервюирани при стартирането на проучването, чрез използването на структуриран въпросник, приложен от добре обучени сестри по обществено здраве. Събрана е информация за социално-демографските характеристики, навиците, свързани с тютюнопушенето и употребата на алкохол, лична и семейна история относно най-често срещаните заболявания. Като системна употреба на алкохол е определен прием на алкохол най-малко през 4 дни на седмица за най-малко една година. Същата дефиниця е била използвана за тютюнопушенето. При стартирането на проучването и при проследяващите изследвания, е взимана кръвна проба от 10 mL, за да се правят всички изследвания. Изследванията за HBsAg и HBeAg са правени чрез радиоимунологични (radioimmunoassay) тестове (Abbott Laboratories, Северен Чикаго, Илинойс). Anti-HCVса изследвани с ензим-имунологичен анализ, който използва второ поколение комерсиални китове (Abbott Laboratories). АЛАТ е изследван чрез серумен химически авто-анализатор (модел 736, Hitachi, Токио, Япония), използващ комерсиални реагенти (Biomérieux, Marcy L’Etoile, Франция). Нивата на HBVДНК са изчислени чрез тест с полимеразна верижна реакция, използващ амплификация на нуклеинова киселина, който използва Cobas Amplicor HBV monitor тест кит (Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана). Той има сертифицирана граница на откриване от 300 копия/mL и конвертиращ фактор от 0.190 IU/mL за 1 копие/mL.
 
Констатация на хепатоцелуларен карцином и смърт, свързана с чернодробно заболяване
 
Появата на хепатоцелуларен карцином е била констатирана при проследяващите процедури и чрез компютърната връзка с данните от профилите на пациентите в Националния регистър на раковите заболявания (National Cancer Registry), в които има информация за хистопатологичните изследвания, и резултати от фетопротеин тестовете. Смъртта, свързана с чернодробно заболяване е дефинирана от Международната класификация на номерата на заболяванията (International Classification of Diseases numbers) - 070.2, 070.3, 155, 570, 571, 572, и 573, и е била потвърдена чрез компютърна връзка с профилите на пациентите в Националния регистър на смъртните актове (National Death Certification).
 
Статистически анализи
 
Началните/входните характеристики бяха сравнявани с тестове „на квадрат” (chi-square) или със Студентски т-тест (Student’s t-test). Човеко-годините на проследяване бяха изчислени от датата на стартирането на проучването до настъпването на хепатоцелуларен карцином (рак на черния дроб) или смърт, или до последната дата от проследяването (30 юни 2004). Участниците, които не развиха хепатоцелуларен карцином и които не бяха починали вследствие на чернодробно заболяване в края на проследяването, бяха цензурирани (изключени). Честотата на поява беше изчислена чрез делене на броя новопоявили се случаи на хепатоцелуларен карцином или смърт, свързана с чернодробно заболяване, на кореспондиращите човеко-години на наблюдение.Натрупаният риск (cumulative hazard) през всяка една година от проследяването беше изчислен чрез метода Nelson-Aalen,22-24 и сравнен с log-rank теста. Бяха използвани пропорционални регресионни модели на Кокс за оценка на риска, за да се изчисли многовариантния-коригиран коефициент на риска (HRa) [multivariate-adjusted hazard ratio] с 95% интервал на точност (CI) [confidence interval] за рисковите предиктори на прогресията на клиничните резултати, които представляват интерес за изследването. Независимите променливи в модела включваха подгрупата (неактивни HBVносители срещу контролната подгрупа), възраст (нарастване със стъпка 10 години), пол (мъже срещу жени), начални нива на АЛАТ (високи-нормални, 0.5-1 по горния лимит на нормалните нива, срещу ниски-нормални, <0.5 по горния лимит на нормалните), системната употреба на алкохол (някога срещу никога), системното тютюнопушене (някога срещу никога). За смъртността, свързана с чернодробно заболяване, хепатоцелуларния карцином също беше включен като една допълнителна времезависима променлива в модела. Статистически значимите нива бяха определени чрез двустранни тестове (p<0.05) [two-tailed tests]. За статистическите анализи беше използван SAS софтуер, версия 8.1. 

Резултати

 Базови характеристики
 
Подгрупата на неактивните носители на HBVима значителна пропорция от пациентите, които са мъже (58% срещу 48%), по-възрастни (средна възраст 47.4±10.0 срещу 46.2±9.9 години), пушачи (32% срещу 28%), и които са имали високи-нормални граници на АЛАТ нивата (17% срещу 12%), в сравнение с контролната подгрупа. Разпространението на системната употреба на алкохол е подобно в двете подгрупи. Нивата на HBVДНК са били неоткриваеми (<300 копия/mL) при 43% и са били със стойност 300-10,000 копия/mL (57-1,900 IU/mL) при 57% от неактивните HBVносители.
 
Честотата на поява на хепатоцелуларен карцином
 
Всички участници в този анализ са допринесли за 262,122 човеко-години на проследяване със средно (стандартно отклонение) време на проследяване от 13.1 (1.8) години. Средното време на проследяване е било малко по-дълго за контролната подгрупа в сравнение с подгрупата на неактивните HBVносители (13.1±1.8 срещу 12.9±1.9 години, p=0.044).
Броят на новопоявилите се случаи на хепатоцелуларен карцином са били 16 за подгрупата на неактивните HBVносители и 35 за контролната подгрупа. Честотата на поява на хепатоцелуларен карцином на 100,000 човеко-години е била 64 за неактивните HBVносители, и 15 за контролната подгрупа, което показва съотношение на честотата от 4.4 с 95% CIот 3.2-5.9. Сред неактивните HBVносители, е имало шест инцидентни случая на хепатоцелуларен карцином за тези с неоткриваеми HBVДНК нива (N=837), което прави честота на поява от 56 на 100,000 човеко-години. За неактивните HBVносители с HBVДНК нива от 300-10,000 копия/mL (N=1,095), десет души са развили хепатоцелуларен карцином с честота на поява от 71 на 100,000 човеко-години (необработена честота на поява, 1.3; 95% CI, 0.8-2.1 сравнени с неактивните HBVносители с неоткриваеми нива на HBVДНК).
 
Подгрупата с неактивните HBVносители имат значително по-висок риск да развият хепатоцелуларен карцином, отколкото контролната подгрупа (p<0.001 от log-rank тест). Въпреки това, няма значителна разлика в честотата на поява на хепатоцелуларен карцином между неактивните носители с неоткриваеми и откриваеми нива на HBVДНК (p=0.660 от log-rank тест).
 
Прогнозни фактори (предиктори) за риска от хепатоцелуларен карцином
 
Рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином е бил по-висок при неактивните HBVносители, отколкото при контролната подгрупа (HRa, 4.6; 95% CI, 2.5-8.3). Другите значителни предиктори за риска включват по-голяма възраст, високи-нормални начални (базови) нива на АЛАТ, и системна употреба на алкохол. Сред неактивните HBVносители, по-голямата възраст и системната употреба на алкохол са били двата важни предиктори, които са останали значителни. Допълнително, рискът от хепатоцелуларен карцином е бил по-висок при тези с входни HBVДНК нива от 300-10,000 копия/mL, отколкото при тези с неоткриваеми нива на HBVДНК, но тази разлика не е била статистически значима (HRa, 1.6; 95% CI, 0.6-4.5). За неактивните HBVносители с неоткриваеми нива на HBVДНК, системната употреба на алкохол е бил единствения значителен предиктор на риска при анализите за хепатоцелуларен карцином (HRa, 6.9; 95% CI, 1.1-41.9).
 
Общо 1,775 (91.9%) неактивни HBVносители, включително 92.2% (772/837) и 91.6% (1,003/1,095) от тези с неоткриваеми и откриваеми (300-10,000 копия/mL) начални нива на HBVДНК, респективно, са останали с нормални нива на АЛАТ и не са развили цироза по време на проследяването. Въпреки това, риска при тях от развитие на хепатоцелуларен карцином е бил значително по-висок в сравнение с контролната подгрупа (HRa, 2.9; 95% CI, 1.4-6.1; p=0.005). Допълнително, наличието или липсата на системна употреба на алкохол е останал важен предиктор на риска (HRa, 3.7; 95% CI, 1.1-4.6; p=0.028) в допълнение на по-голямата възраст (HRa, 2.7, за всяко увеличение с 10 години; 95% CI, 1.9-4.0; p<0.001).
 
Честота на поява на смърт, свързана с чернодробно заболяване
 
В края на периода на проследяване, е имало 51 смъртни случаи, свързани с чернодробно заболяване в контролната подгрупа, и 11 такива случая в подгрупата с неактивни HBVносители. Честотата на смъртните случаи, свързани с чернодробно заболяване на 100,000 човеко-години е била 44 за подгрупата на неактивните HBVносители, и 21 за контролната подгрупа (необработен процент на съотношение [crude rate ratio], 2.1; 95% CI, 1.5-2.9).
 
Неактивните HBVносители имаха значително по-висока смъртност в сравнение с контролната подгрупа (p=0.029 от log-rank тест). Все пак, няма значителна разлика по отношение на смъртността, свързана с чернодробно заболяване между неактивните HBVносители с или без откриваеми нива на HBVДНК (p=0.434 от log-rank тест).
 
Предиктори за риска от смърт, свързана с чернодробно заболяване
 
Прогнозните фактори за риска, които са важни за случаите на смърт, свързана с чернодробно заболяване са били подобни на тези за случаите на хепатоцелуларен карцином. Случайните съотношения за по-голяма възраст, наличие на високи-нормални начални нива на АЛАТ, и наличието на системна употреба на алкохол, при смъртните случаи, свързани с чернодробно заболяване, нарастват със същата величина, както същите тези фактори при случаите на хепатоцелуларен карцином. Все пак, когато се сравни с контролната подгрупа, многовариантния-коригиран коефициент на риска на смъртните случаи, свързани с чернодробно заболяване за неактивните HBVносители (HRa, 2.1; 95% CI, 1.1-4.1), е бил по-малък от този на случаите на хепатоцелуларен карцином (HRa, 4.6; 95% CI, 2.5-8.3). Също така, високите-нормални нива на АЛАТ сред неактивните HBVносители не корелират (не се свързват) с повишен риск от смърт, свързана с чернодробно заболяване.
 
Инцидентния хепатоцелуларен карцином е бил най-силния предиктор за риска за смърт, свързана с чернодробно заболяване (HRa, 611; 95% CI, 325-1151). По-голямата възраст беше единствения значителен предиктор на риска, независим от хепатоцелуларния карцином за контролната подгрупа, но не и за неактивните HBVносители. Подгрупата не се явява независим прогнозен фактор за смъртността, свързана с чернодробно заболяване, когато се вземат предвид новопоявилите се случаи на хепатоцелуларен карцином след началото на проучването. Смъртността, свързана с чернодробно заболяване при тези, при които няма новопоявил се хепатоцелуларен карцином беше значително асоциирана с по-голямата възраст (HRa, 2.0, за всяко увеличение с 10 години; 95% CI, 1.4-2.8) и системната употреба на алкохол (HRa, 2.3; 95% CI, 1.1-4.9), но не беше асоциирана с HBVносителството. Все пак, за неактивните HBVносители, по-голямата възраст беше единствения предиктор, който достигна границата на статистическата значимост.
 
Дискусия
 
В този анализ ние докладваме базирани на популацията изчисления за степента на прогресирането на чернодробното заболяване и предикторите на риска за поява на хепатоцелуларен карцином и смърт, свързана с чернодробно заболяване за неактивните HBVносители, чрез използването на дългосрочно проследяващо изследване върху голяма общност. Тъй като антивирусната терапия на хроничния хепатит Bне се заплащаше от Националната здравноосигурителна компания в Тайван до 2003-та година, участниците в това проучване не получиха каквото и да е антивирусно лечение.
 
Само няколко проучвания в миналото са правили дългосрочно проследяване на неактивни HBVносители. Gigiи негови колеги са проследили 307 неактивни носители, които са били определени чрез наличието на константно ниски нива на АЛАТ в продължение на една година, серонегативност за HBeAg, и серопозитивност за anti-HBe, със средно време на проследяване от 7.5±3.7 години.10 В това изследване не е докладван нито един случай на хепатоцелуларен карцином. Все пак, това проучване не е било базирано на популацията, броя на участниците в него е бил малък, и периода на проследяване е бил сравнително кратък. Освен това, нивото на HBVДНК е било изчислявано с хибридизационен метод с долен праг на чувствителност 50,000 копия/mL. Chuи негови колеги са проследили 1,241 неактивни HBVносители, определени чрез наличието на нормални нива на АЛАТ, серонегативност за HBeAg, серопозитивност за anti-HBe, като средния период на проследяване е бил 12.3±5.5 години.8 Четири носители са развили хепатоцелуларен карцином по време на периода на проследяване. Те са били или кръводарители или участници в здравен профилактичен преглед. Те са били доста по-млади (35.6 ±9.1 години) в сравнение с неактивните носители в това изследване (46.2±9.9 years). Допълнително, те не са имали начално измерване на нивата на HBVДНК.
 
Доколкото ние знаем, това е първото популационно-базирано изследване с дългосрочно проследяване на неактивни HBVносители. С участници, които са серонегативни както за HBsAg, така и за anti-HCV в контролната подгрупа, ние показахме, че неактивните HBVносители все още имат значително увеличен риск за развитие на хепатоцелуларен карцином. Макар, че без последователно проследяване на нивата на HBVДНК, не е възможно да се определи дали всички тези участници, класифицирани като неактивни носители по време на стартирането на проучването, наистина са останали неактивни. Все пак, повечето (91.9%, 1775/1932) от неактивните HBVносители в това проучване са останали с постоянно ниски нива на АЛАТ и не са развили цироза по време на проследяващия период. Въпреки това, рискът тези хора да развият хепатоцелуларен карцином остава висок, дори за тези, които са имали неоткриваеми нива на HBVДНК по времето на стартирането на проучването.
 
В този анализ, рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином за неактивните HBVносители беше по-висок за тези, които са имали откриваеми нива на HBVДНК в началото на проучването, в сравнение с тези, които са имали неоткриваеми нива на HBVДНК в началото на проучването. Все пак, разликата не е значителна. По-рано, ние показахме, че рискът от чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином, и смърт, свързана с чернодробно заболяване, нараства значително за хроничните HBVносители с нива на HBVДНК >10,000 copies/mL (1,900 IU/mL) в началото на проучването.16, 19-21, 25 Като вземем предвид всички доказателства, границата от 10,000 копия/mL на HBVДНК като един предложен критерий за неактивен HBVносител, изглежда приемлива. Откри се, че по-голямата възраст се явява един важен предиктор за риска за хепатоцелуларен карцином. Като се вземе предвид това заедно с факта, че риска от прогресия до чернодробна цироза нараства значително с увеличаването на възрастта, в която настъпва HBeAgсероконверсията,7 тези резултати предполагат, че на колкото по-ранна възраст даден човек с хронична HBVинфекция стане неактивен носител, толкова по-малък е риска от развиване на краен стадий на чернодробно заболяване.
 
Пропорцията на високи-нормални нива на АЛАТ беше значително по-висока за подгрупата на неактивните HBVносители, в сравнение с контролната подгрупа. Беше открито, че високото-нормално ниво на АЛАТ е независим предиктор за хепатоцелуларен карцином, което е съвместимо с докладваните в други по-ранни изследвания предиктори.17,18 Този модел остава верен за контролната подгрупа (HRa, 3.7; 95% CI, 1.9-7.4, за хепатоцелуларен карцином; HRa, 2.5; 95% CI, 1.4-4.6, за смърт, свързана с чернодробно заболяване). Въпреки това, високото-нормално ниво на АЛАТ за неактивните HBVносители не корелира (не се свързва) с повишен риск от хепатоцелуларен карцином или смърт, свързана с чернодробно заболяване. Tai и колеги посочват, че прогнозата за HBeAg серонегативни асимптоматични хронични HBVносители с нормални начални нива на АЛАТ, независимо от максималната стойност на АЛАТ по време проследяването, която се движи между 0.5 или 0.5-1 пъти от горната граница на нормалното, са имали подобни показатели по отношение на развитието на чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином, и смъртността.26 Няма нужда горната граница на нормалната стойност на АЛАТ да се намалява, поне за неактивните HBVносители.
 
Въпреки, че неактивните HBVносители имат повишен риск от смърт, свързана с чернодробно заболяване, нито HBVносителството, нито HBVвирусния товар беше свързано с повишена смъртност, когато новопоявилите се случаи на хепатоцелуларен карцином се вземат предвид като време-зависимо междинно клинично събитие. Развитието на хепатоцелуларен карцином е, както се очаква, най-важния рисков фактор за смъртността при неактивните HBVносители. Нещо повече, независимо от по-голямата възраст, системната употреба на алкохол играе универсална важна роля за тежките последствия за неактивните HBVносители.
 
Имаше някои ограничения за това изследване. Тъй като участниците в проучването са записани в него на 30-65 годишна възраст, информацията за тях преди включването им неизбежно е била изключена. Тъй като чернодробната биопсия не е била приложима в това обширно обществено проучване, хистологичните промени остават неопределени. Също, не са правени последователни измервания на HBVДНК нивата, чрез които да сме сигурни, че всички участници са останали във фазата на неактивното носителство. В допълнение, други рискови фактори, включително HBV генотипите, мутациите на  същинската ядрена част на промотера (basal core promoter) или на предядрената област (precore), които биха могли да спомогнат за развитието на хепатоцелуларен карцином, и които бяха установени като рискови фактори в самото R.E.V.E.A.L.-HBV изследване при хора с HBVДНК нива >100,000 копия/mL (19,000 IU/mL), не са били тествани, за да се установи дали те могат да бъдат асоциирани с хепатоцелуларния карцином при неактивните носители.
 
В заключение, неактивните HBVносители са изложени на значителен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином. Новопоявилия се хепатоцелуларен карцином е главния предиктор от последващите смъртни случаи, свързани с чернодробно заболяване. Системната употреба на алкохол е универсалния рисков предиктор за прогресията на чернодробното заболяване при неактивните HBVносители. Нужни са още други изследвания, включително многократни измервания на HBsAgсеростатуса и нивото на HBVДНКпо време на прогресирането на болестта, което може да направи естествената история на неактивните HBVносители много по-ясна за в бъдеще.
 
Приложения
 
Други членове на групата, провела REVEAL-HBV проучването:
National Taiwan University Hospital: C. Y. Hsieh, H. S. Lee, P. M. Yang, C. H. Chen, S. P. Huang, C. F. Jan.
National Taiwan University: T. H. H. Chen.
Taipei City Psychiatric Center: M. H. Wu.
Tzu Chi University: S. Y. Chen.
Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital: K. E. Chu.
Huhsi Health Center, Penghu County: S. C. Ho, T. G. Lu.
Provincial Penghu Hospital: W. P. Wu, T. Y. Ou.
Sanchi Health Center, Taipei County: C. G. Lin.
Provincial Chutung Hospital: K. C. Shih.
Provincial Potzu Hospital: W. S. Chung, C. Li.
Kaohsu Health Center, Pingtung County: C. C. Chen.
Paihsa Health Center, Penghu County: W. C. How.
 
Референции
 
1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45.
2. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:617-24.
3. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000--summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.
4. Pawlotsky JM. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology 2002;122:1554-68.
5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-39.
6. Zacharakis GH, Koskinas J, Kotsiou S, et al. Natural history of chronic HBV infection: a cohort study with up to 12 years follow-up in North Greece (part of the Interreg I-II/EC-project). J Med Virol 2005;77:173-9.
7. Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004;116:829-34.
8. Chu CM, Liaw YF. Spontaneous relapse of hepatitis in inactive HBsAg carriers Hep Intl 2007;1:311-5.
9. Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepatol 2002;36:543-6.
10. Gigi E, Lalla T, Orphanou E, Sinakos E, Vrettou E, Raptopoulou-Gigi M. Long term follow-up of a large cohort of inactive HBsAg (+)/ HBeAg (-)/ anti-HBe (+) carriers in Greece. J Gastrointestin Liver Dis 2007;16:19-22.
11. Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:1458-65.
12. Karmen A, Wroblewski F, Ladue JS. Transaminase activity in human blood. J Clin Invest 1955;34:126-31.
13. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137:1-10.
14. Kaplan MM. Alanine aminotransferase levels: what's normal? Ann Intern Med 2002;137:49-51.
15. Roderick P. Liver function tests: defining what's normal. BMJ 2004;328:987.
16. Iloeje UH, Yang HI, Jen CL, et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:921-31.
17. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ 2004;328:983.
18. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005;54:1610-4.
19. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
20. Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678-86.
21. Chen CJ, Iloeje UH, Yang HI. Long-term outcomes in hepatitis B: the REVEAL-HBV study. Clin Liver Dis 2007;11:797-816, viii.
22. Peña EA, Rohatgi VK. Small sample and efficiency results for the Nelson-Aalen estimator. J Stat Plann Inference 1993;37:193-202.
23. Breslow N, Crowley J. A large sample study of the life table and product limit estimates under random censorship. Ann Stat 1974;2:437-53.
24. Aalen O. Nonparametric inference for a family of counting processes. Ann Stat 1978;6:701-26.
25. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168-74.
26. Tai DI, Lin SM, Sheen IS, Chu CM, Lin DY, Liaw YF. Long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers in relation to changes of alanine aminotransferase levels over time. Hepatology 2009;49:1859-67.
 
Източник: Gastroenterology. 2010 Jan 26, Carriers of Inactive Hepatitis B Virus Are Still at Risk for Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Death, Authors: Chen JD, Yang HI, Iloeje UH, You SL, Lu SN, Wang LY, Su J, Sun CA, Liaw YF, Chen CJ; for the Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (the REVEAL-HBV) Study Group.
 
Може да коментирате статията във форума на ХепАктив
 Статии и новини, свързани с   хепатит   хепатит А   хепатит B   хепатит C