Статии

RSS и карта на сайта

Кой е онлайн

В момента има 12 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Наръчник за траен отговор при лечение с peginterferon алфа-2а при HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В

Версия за печат
Дата: 04.2009г.
Списание Hepatology април 2009

"Измерване нивото на HBsAg при пациенти с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В, лекувани с peginterferon алфа-2а може да помогне за идентифициране на тези, които могат да бъдат излекувани с тази терапия и за стратегии за оптимизиране на лечението ...... HBsAg клирънсът представлява най-добрата възможност и близък до излекуване резултат на антивирусните терапии при пациенти с хроничен хепатит В, но тя е реалистична главно сред пациентите, приемащи интерферон-базирани режими, които се препоръчват като първа линия на терапевтичен подход. Количественото измерване по време на терапията на серумните нива на HBsAg може да бъде полезно да се идентифицират пациенти, които най-вероятно ще се повлияят от интерферон-базирано лечение и може да помогне за оптимизиране продължителността на лечението. Препоръчителни са допълнителни изследвания за определяне на оптималното време и схеми за измерване нивото на HbsAg."


Резюме
Ние изследвахме връзката между повърхностния антиген на вируса на хепатит B (HBsAg), спадането на серумното ниво и отговорът при пациенти с хепатит B след спиране на лечението при е-антиген (HBeAg)-отрицателен хроничен хепатит B, като използвахме данни от големите мултинационални проучвания на пациенти, лекувани с пегилиран интерферон алфа-2а (peginterferon алфа-2а ), със или без lamivudine, спрямо монотерапия с lamivudine.
Серумните нива на HBsAg са определени количествено с помощта на Architect анализ (Abbott Diagnostics) преди, в края на лечението (48 седмици), и 6 месеца след края на лечението (72 седмици) в серума на 386 от 537 пациенти, които са участвали в многонационалните проучвания (peginterferon алфа-2а, 127; peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, 137; lamivudine монотерапия, 122).
Предварително изследваните HBsAg нива варират според генотипа, като най-високите нива до момента са измерени при пациенти, инфектирани с генотипове А (средно 4,11 log10 IU/mL) и D (средно 3,85 log10 IU/mL).
 
Значителен спад в HBsAg е наблюдаван по време на лечение с peginterferon алфа-2а (самостоятелно или в съчетание с lamivudine; намалението на седмица 48, -0,71 и -0,67 log10 IU/mL, съответно, р <0,001), но не и по време на лечението с lamivudine при монотерапия (-0,02 log10 IU/мл). Значително повече пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а (21%) или peginterferon алфа-2а плюс lamivudine (17%) са постигнали HBsAg нива <100 IU/mL в края на лечението в сравнение с lamivudine (1%) (както P <0,001 спрямо lamivudine). Нивата на HBsAg в края на лечението корелира силно с HBV DNA потискането до </ = 400 копия /mL 6 месеца след края на терапията.
Нивата на HBsAg <10 IU/mL на 48-та седмица и спад по време на лечението > 1 log10 IU/mL бяха силно асоциирани с траен HBsAg клирънс 3 години след края на лечението (както P <0,0001).
 
Заключение: Измерването на нивата на HBsAg при пациенти с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В, лекувани с peginterferon алфа-2а може да помогне за идентифициране на тези, които могат да бъдат излекувани при тази терапия и за стратегии за оптимизиране на лечението.
 
Текст на статията
 
Хроничният хепатит Б е глобален здравен проблем и е причина за над 1 млн. смъртни случаи всяка година.[1] Възрастово коригираната смърт в проценти е от 3 до 3,6 пъти по-висока при носители на вируса на хепатит В (HBV) (HBsAg), отколкото при лица без HBV инфекция.[2] Целта на лечението на пациенти с хроничен хепатит B (CHB) е да се намали прогресирането на болестта до чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином, като крайната цел е подобряване на процента на оживяването.
Това може да бъде постигнато чрез поддържане на постоянно подтискане на вирусната репликация чрез дългосрочно лечение с нуклеотидни/нуклеозидни аналози, или чрез комбиниране антивирусния и имуномодулиращия ефект на интерферона, за постигане на постоянен имунен отговор.
Поддържането на ниски нива (HBV DNA < 2000 IU/ML и нормална аланин аминотрансфераза [ALT]) след спиране на лечението е било асоциирано с добра прогноза и при двата вида CHB, HBeAg-положителен и HBeAg-отрицателен.[3/7] Въпреки това, HBsAg сероконверсията, характеризираща се със загуба на серумния HBsAg и развитието на анти-HBs антитела, е знак за една успешна терапия на HBV инфекцията и най-близкия изход към клиничното излекуване.
То е свързано с благоприятни дългосрочни клинични резултати, включително и намаляване честотата на възникване на цироза и хепатоцелуларен карцином и дългосрочно оживяване.[8/12] HBsAg сероконверсия може да бъде постигната след интерферон-базирана терапия, както се доказва от конвенционалния интерферон [5/7] и, съвсем наскоро, от peginterferon алфа-2а и peginterferon алфа-2b при пациенти с HBeAg-положително заболяване [13] [14] и от peginterferon алфа-2а при пациенти с HBeAg-негативно заболяване.[15]

Интерферон-базираната терапия води до следтерапевтичен отговор при приблизително една трета от пациентите, като също и тези пациенти са с все по-голяма вероятност от постигане на HBsAg клирънс по време на дългосрочно проследяване. За разлика от това, HBsAg клирънс рядко се постига при пациенти, лекувани с нуклеотидни/нуклеозидни аналози, особено при тези с HBeAg-негативно заболяване [15] [16], където са процентите са обикновено 0% при 1-годишен курс на лечение. Нуклеотидните/нуклеозидните аналози трябва да се приемат за по-дълъг период от време, тъй като те подтискат HBV DNA само по време на лечението. Въпреки, че количественото определяне на HBV DNA, по време на лечението е подходящо за определяне на отговорът на лечението с нуклеотидни/нуклеозидни аналози, то не е толкова подходящо за наблюдение на механизмите, отговорни за постигането на траен антивирусен отговор на интерферон-базираната терапия при пациенти с хроничен хепатит В.


Един неотдавнашен ретроспективен анализ предполага, че количественото определяне на HBsAg нивото при пациенти, лекувани с интерферон може да предостави един интуитивен поглед върху вероятността от евентуална HBsAg сероконверсия.[17]  Ние предполагаме, че анализът на отговора на лечението с интерферон-базирана терапия, чрез използването на допълнителен маркер на HBsAg – количествено определено, може да подобри разбирането ни, за това – при кои пациенти е най-вероятно да се постигне пълен следтерапевтичен отговор. Ние извършихме сравнителен анализ на HBsAg нивата при пациенти с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В, които са били лекувани като част от мултинационални рандомизирани проучвания за peginterferon алфа-2а, с или без lamivudine и lamivudine самостоятелно.
Основните цели на това проучване са (1) да разследва нивата на HBsAg преди лечението и евентуалната им връзка с други фактори, включително изходните HBV генотипи, (2) да се определи количествено  HBsAg нивото по време на различни схеми на лечение, и (3), да се определи дали HBsAg спадът по време на лечението се свързва с отговора на терапията 6 месеца след края и, и последващите HBsAg клирънс до 3 години след спиране на лечението.

Съкращения

ALT, аланин аминотрансфераза; CART, класификация и регресиращо дърво; CHB, хроничен хепатит Б; HBeAg, хепатит Б е-антиген; HBsAg, повърхностните антигени на хепатит В вируса; HBV, хепатит В вируса; peginterferon алфа-2а, пегилиран интерферон алфа-2а.
 
Дискусия

Нашите анализи предоставят вникване в нивата на HBsAg при пациенти с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит Б, пряко сравнение на влиянието на различни схеми на лечение, след тях и как в края на лечението HBsAg нивата са свързани с траен следтерапевтичен отговор.
Значителни различия в нивото на HBsAg се наблюдава при различните пациенти и нивата изглежда са свързани с HBV генотипа, като най-високи са нивата при тези пациенти, инфектирани с HBV генотипове А и B. Не е известна степен на корелация на предварително изследваните нива на HBsAg с HBV ДНК нивото, по-ниски нива на HBsAg се свързват с по-ниски нива на HBV DNA. Серумните нива на HBsAg са намалели значително по време на 48 седмично лечение с peginterferon алфа-2а ± lamivudine, но не и при монотерапия с lamivudine (P <0,001). Спадането на HBsAg е било сходно в двете peginterferon алфа-2а-съдържащи режими - около 10% от пациентите са постигнали HBsAg нива <10 IU/мл в края на лечението. Тези пациенти имат най-високите темпове на HBV DNA подтискане до под 400 копия/мл 6 месеца след лечението. Това подсказва, че HBsAg равнищата, достигнати в края на лечението могат да се използват като индикатор за очаквания траен отговор при лекувани пациенти с peginterferon алфа-2а.
Предишни проучвания са показали, че пациентите, които са постигнали траен вирусологичен отговор след края на интерфероновата терапия са с по-голям шанс за постигане на последващо изчистване на HBsAg, [20], което се смята за най-близкия резултат до клиничното излекуване при пациенти с хроничен хепатит B.
 
От 23 пациенти, в проучване с дългосрочно проследяване, които са постигнали към края на лечението HBsAg ниво <10 IU/mL, 52% са изчистили HBsAg до 3 години след лечението. За разлика от това, не е имало значителна връзка между потискането на HBV DNA до <400 копия/мл в края на лечението и трайния HBsAg клирънс 3 години след края на лечението. Вследствие на това, може да се приеме, че нивото на HBsAg е по-подходящ маркер за отговор на лечение с peginterferon, отколкото нивото на HBV DNA.

Въпреки понижаването на HBV DNA нивата чрез своя антивирусен ефект, lamivudine е имал малък ефект върху HBsAg нивата, както се вижда от Manesis и др. [17] Следователно, антивирусното потискане само по себе си явно не е достатъчно, за да се намали новото на HBsAg. Интерферонът има не само антивирусна активност, която подтиска вирусната репликация, но също така предизвиква имуномодулиращи реакции, които могат да предотвратят инфекция на неинфектираните преди това хепатоцити, като също води и до освобождаване на заразените хепатоцити. Комбинирания ефект на подтискането на HBV DNA и имунологичния отговор, биха могли да помогнат за това пациента да получи имунологичен контрол, като по този начин да постигне постоянен следтерапевтичен отговор и евентуално да успее да направи HBsAg клирънс. Следователно, намаляването на HBsAg серумните нива по време на peginterferon алфа-2а терапията може да се счита за знак за постигане на имунната способност, която е необходима за устойчиво управление на хроничната HBV инфекция.
Съответно, моделирането на HBV динамиката по време на терапията показаха подобен или още по-голям ефект върху изчистването на заразените клетки с peginterferon алфа-2а в сравнение с lamivudine, дори и в отсъствието на висока степен на HBV DNA подтискане, индуцирано от нуклеотидните/нуклеозидните аналози.[21] Други орални антивирусни средства, включително entecavir - макар и по-мощни инхибитори на HBV репликацията, постигат нива на HBsAg клирънс, сравними с тези, постигнати от peginterferon алфа-2а при пациенти с HBeAg-негативна болест, въпреки продължителното времетраене на лечението от 2 до 5 години. [22-24]

Потенциалната стойност на количествено определения серумен HbsAg, който може да се използва за прогнозиране на дългосрочния отговор към конвенционалния интерферон, бе изследвано преди това при пациентите с HBeAg-позитивни CHB. Значителното намаление на серумните нива на HBsAg бе наблюдавано при пациенти, които са отговорили на интерферона (както е определено от HBeAg сероконверсия), но не и при пациенти без HBeAg сероконверсия (P <0,001). [25]
 
Намаляването на HbsAg по време на лечението с peginterferon алфа-2а и неговата връзка с трайния отговор предполага, че неговото проследяване може да бъде полезно по няколко начина. То може да бъде възможно например, да се идентифицират рано в хода на лечението пациентите, които постигат HBsAg спад и които съответно най-вероятно ще отговорят на лечението. Така например, пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а, които са постигнали в края на лечението HBsAg ниво <10 IU/mLимат много висок шанс (88%) за постигане на подтискане на HBV DNA нивата до 400 копия/mL 6 месеца след края на лечението. Обратно на това, като се има предвид факта, че не всички пациенти отговарят на лечението с peginterferon, липсата на HBsAg спад може да се използва като показател и потенциален знак за липса на отговор и съответно да се използва, за да се обмисли смяната интерфероновото лечение с алтернативен подход на лечение.
 
Намерихме значима връзка между спадът в серума HBsAg по време на лечението на > 1 или > 2 log10 IU/mLи HBsAg клирънс 3 години след лечението. Намаляването по време на лечението на HBsAg <1,87 log10 IU/mLили абсолютно HBsAg ниво > 380 IU/mLбяха отрицателни предиктори на траен HBsAg клирънс 3 години след лечението. По същия начин за лечение със спад на HBsAg <0,46 log10 IU/mLили абсолютно HBsAg ниво > 19 IU/mLможе да се използва като отрицателен предиктор за подтискане на HBV DNA < 400 копия/мл 3 години след лечението, с отрицателни стойности предсказуеми на 95% и 92% съответно.
Тази отрицателна прогноза може да бъде взета под внимание при вземането на решение дали даден пациент, който има най-голям спад в HBsAg нивото след 12 месеца лечение, може да спре лечението или дали даден пациент без значителен HBsAg спад може да се предложи за преминаване към алтернативно лечение. Обратното, продължаването на лечението може да бъде показано при пациенти с бавен спад в HBsAg нивата.
В действителност, беше показано, че удължаването на продължителността на лечението с интерферон  помага при някои пациенти с HBeAg-негативен CHB, [7] и скорошно пилотно проучване изследва удължаване продължителността на лечението с peginterferon алфа-2a. [26] Това малко проучване на 13 пациенти, подсказва, че удължаването на лечението с peginterferon алфа-2а до 60 седмици може да бъде приложим начин да се увеличи процента на отговорилите на лечението; количественото определяне на HBsAg демонстрира > 90% намаление на HBsAg нивата в пет от 13 пациенти след 60 седмици лечение.
Авторите стигат до заключението, че допълнителни клинични проучвания, които да проучат приема на peginterferon алфа-2а за още по-дълъг от 60 седмици период, са оправдани. [27]
Въпреки, че оптималната продължителност на лечението с интерферон-базирани терапии при пациенти с HBeAg-негативен CHB остава неразрешена, тя обикновено се счита като по-дълга от този за HBeAg-позитивната форма на болестта. [8] [9] [26] [27] Един от маркерите за предсказване на почти устойчив отговор на лечението може да се използва за определяне на оптималната продължителност на лечението при peginterferon лекувани пациенти с HBeAg-негативен CHB и, следователно, да дава възможност за индивидуализиране на лечението и оптимизиране на отговора.

В заключение, HBsAg клирънсът представлява възможно най-добрият и близък до излекуване изход на антивирусната терапия при пациенти с CHB, но е реалистична най-вече сред пациентите, приемащи интерферон-базирани схеми, които се препоръчват като първа линия на терапевтичен подход. Количественното измерване на серумните нива на HBsAg по време на терапията може да бъде полезна за идентифициране на пациентите, които най-вероятно ще се повлияят от интерферон-базирани схеми на лечение и може да помогне за оптимизиране продължителността на лечението. Нужни са допълнителни изследвания за определяне на оптималното време, през което да бъде измервано нивотото на HBsAg.

Резултати

Изходното измерено HBsAg ниво и корелация с други основни фактори.

 
Таблица 1. Основни демографски и лабораторни характеристики 

Peginterferon alfa-2a + плацебо Peginterferon alfa-2a + Lamivudine Lamivudine
       
Общ брой пациенти 127 137 122
Мъже/жени, n (%) 107/20 (84/16) 115/22 (84/16) 104/18 (85/15)
Регион, n (%)      
   Азия-Посифик 31 (24) 29 (21) 28 (23)
   Китай 67 (53) 70 (51) 66 (54)
   Европа 29 (23) 38 (28) 28 (23)
Средна възраст, години 1 SD 38.76 +/- 11.13 38.94 +/-10.28 38.80 +/- 10.58
Средна височина, cm 1 SD 168.97 +/- 7.90 169.07 +/- 8.10 170.31 +/- 7.48
Средно тегло, kg 1 SD 68.94 +/- 11.24 68.40 +/- 12.75 69.80 +/-12.20
BMI /индекс на телесната маса/1 SD 24.06 +/- 3.4 23.82 +/- 3.84 23.93 +/- 3.33
Генотип, n (%)      
   A 8 (6) 9 (7) 5 (4)
   B 41 (32) 37 (27) 43 (35)
   C 56 (44) 61 (45) 50 (41)
   D 17 (13) 26 (19) 22 (18)
Други 5 (4) 4 (3) 2 (2)
Изходно ниво HBV DNA, log10 copies/mL 1 SD 7.20 +/- 1.94 7.34 +/- 2.08 7.31 +/- 1.79
Ниво на HBsAg, log10 IU/mL      
Средно аритм. 1 SD 3.32 +/- 0.61 3.46 +/-0.58 3.43 +/- 0.57
Средно 3,3 3,5 3,39
Диапазон 0.78-4.70 1.73-4.78 1.58-4.89

 

Пациентските лабораторни и демографски характеристики са сравними в трите проучвания на лечението (Таблица 1). Средното ниво HBsAg е 3,4 log10 IU/mL (2500 IU/mL; при обхват, 0.78-4.89 IU/mL); 21,5% от пациентите са имали HBsAg ниво <3 log10 IU/mL (1000 IU/mL), 63,2% са нива 3 и <4 log10 IU/ML (1000-10 000 IU/mL), а 15,3% са с нива> / = 4 log10 IU/mL(10 000 IU/ mL).
Изходното измерено ниво на HBsAg показа положителна корелация с изходното ниво на HBV ДНК (R = 0,38), но не е имало явна връзка с изходно ниво на ALT (R = 0,09) или възрастта (R = -0,14).
Средните HBsAg нива са сходни при мъже (3,39 log10 IU/mL, N = 326), и жени (3,42 log10 IU/mL, N = 60). Промени в изходните HBsAg нива се наблюдава между генотипове (фиг. 1), с най-високо средно ниво при пациенти, инфектирани с HBV генотипове А (средно 4,11 log10 IU/mL) и D (средно 3,85 log10 IU/mL).

 
 
Фиг. 1. Изходни нива на HBsAg, разпределени според генотипа.
 
HBsAg и HBV ДНК – отказ от продължаване на лечението.

Величината на HBsAg спадът от изходното ниво до това на седмица 48 е приблизително 30 пъти по-висок с peginterferon алфа-2а (самостоятелно или в комбинация с lamivudine) срещу lamivudine самостоятелно (средно спадане от -0,71 и -0,67 log10 IU/mL, съответно, в сравнение с -0,02 log10 IU/mL при пациенти, лекувани с монотерапия lamivudine; P <0,01) (фиг. 2а).

 
 
  
Фиг. 2. (A) Намаляване нивата на HBsAg от изходните до  нивата след края на лечението (седмица 48) и 6 месеца след лечението (седмица 72) свързано с терапевтичните групи. (B) Тенденция в HBsAg и HBV DNA спада свързан с терапевтичните групи.
 

Модела на спад в HBsAg и HBV DNA нивата от изходните нива до тези в 48-та и 72-та седмица при групата, подложена на лечение, е представена във Фиг. 2B.- нивото на спад е значително и в трите проучвания на лечението, като с най-голям спад в края на лечението е peginterferon алфа-2а плюс lamivudine групата.
Изходни фактори, свързани с намаляване на HBsAg в края на лечението (Седмица 48) и 6 месеца след края на лечението (Седмица 72) при пациенти, лекувани с Peginterferon алфа-2а ± Lamivudine.
Ние анализирахме дали изходните фактори може да повлияят на степента на намаляване на HbsAg, наблюдавани при пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а. При лекувани пациенти на възраст < 25 години имаше по-голям спад на HBsAg нивото (> -0,8 log10 IU/mL), в сравнение с пациентите на възраст > 55 години (<-0,4 log10 IU/mL), като се има предвид, че не е имало явни правила, на които да се е подчинявал спада на HBsAg в сравнение с изходните нива на ALT.
Анализът на HBsAg спадът по време на лечение според генотипа показват, че средният спад е най-изразен при пациенти, инфектирани с генотипове А и Б (около -0,8 log10 IU/mL; 95% доверителен интервал, -1,58 до -0,02 и -1,03 до -0,50, съответно) и най-слабо изразен при пациенти с генотип D (-0,3 log10IU/mL; 95% доверителен интервал, -0,58 до -0,06). Разпределението на HBsAg нивата с течение на времето при пациенти, инфектирани с HBV генотипове А до D са показани на Фиг. 3.
Средните нива на HBsAg намаляват в края на лечението при всички генотипове, като това намаляване е по-малко очевидно между края на лечението и 6 месеца след края на терапията при пациенти, инфектирани с HBV генотипове А и B.

Фиг. 3. HBsAg нива според HBV генотипа.
 
Единствените начални фактори, определени от мултивариантен анализ, които са били асоциирани със значително намаляване на HBsAg към края на лечението, са изходните HBV DNA нива (P = 0,003) и възрастта (P = 0,04). Изходното HBV DNA ниво е свързано със значително намаляване на HBsAg нивото от изходното си ниво (преди началото на лечението) до това 6 месеца след края на терапията (P = 0,005).

 
Не беше установена значителна връзка между спада в HBsAg в края на лечението и 6 месеца след това и режима на лечение (peginterferon алфа-2а срещу peginterferon алфа-2а плюс lamivudine), пол, HBV генотип, индекс на телесната маса, изходните ALT и изходно ниво HBsAg .

Асоциация между серумните HBsAg равнища в края на лечението и реагиране на терапията 6 месеца след края на терапията.
 
Като цяло, средният спад в HBsAg от предварителните нива до седмица 48 е голям за тези, които са постигнали вирусологичен отговор, отколкото за тези, които не са (фиг. 4).
Средният спад на HBsAg е -1,077 log10 за HBV DNA </ = 400 копия/мл за отговорилите на лечението (endpointresponders) срещу -0,263 за неотговорилите на лечението (nonresponders)  (P <0,001). Тази асоциация е вярна само за подгрупата от пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а-базирана терапия. Сред пациентите, лекувани с lamivudine, които са постигнали HBV DNA ниво </ = 400 копия/мл на 72 седмица, средният HBsAg спад е незначителен (-0,003 log10 IU/мл) и по-нисък от този при пациентите, които не се постигнали подтискане на HBV DNA до </ = 400 копия / мл (-0,022 log10 IU/mL).

 
Фиг. 4. Намаляване нивата на HBsAg от изходните до тези при края на терапията, свързани с вирусологичния отговор и групите за лечение.
 
Значително повече пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а ± lamivudine са постигнали по-значителен спад в HBsAg нивата в сравнение с тези, лекувани само с lamivudine (фиг. 5а); HBsAg нива </ = 100 IU/mL в края на лечението са наблюдавани при 21% и 17% от пациентите, лекувани с peginterferon алфа-2а и peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, в сравнение със само 1% от тези, лекувани само с lamivudine (P <0,001 за peginterferon алфа-2а ± lamivudine спрямо lamivudine). 

  

 Фиг. 5. (A) Разпределение на HBsAg нивата в края на терапията, свързани с различните групи (B) Отговор 6 мсеца след лечението според нивата на HBsAg в края на лечението и терапевтичните  групи.

Ние направихме подробен анализ на получените в края на лечението HBsAg нива и отговорът 6 месеца след края на лечението според групата.

 
Има силна връзка между нивото на HBsAg в края на лечението и подтискането на HBV DNA до </ = 400 копия/мл, по-специално за пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а. Много висок процент от peginterferon алфа-2а лекувани пациенти с HBsAg нива </ = 10 IU/mL в края на лечението, са имали HBV DNA подтискане до </ = 400 копия / мл 6 месеца след края на лечението (88% и 73% за peginterferon алфа-2а и peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, съответно).
 
Асоциация между серумните HBsAg равнища в края на лечението и отговор на терапията 3 години след края на лечението с Peginterferon алфа-2a.

От общо 198 peginterferon алфа-2а лекувани пациенти с налични данни за количествените HBsAg нива, проследявани в дългосрочен план, проучихме и анализирахме връзката между HBsAg нивото в края на лечението, при последващ HBsAg клирънс 3 години след лечението. От 198 пациенти, 16 (8%) са изчистили HBsAg през 3-годишния период на наблюдение след завършване на лечението.
23 пациенти с HBsAg ниво </ = 10 IU/mL, 12 (52%), са изчистили HBsAg 3 години след лечението, в сравнение със само четири (2,3%) от 171 пациенти с HBsAg ниво> 10 IU/mL в края на лечението (P <0,0001; относителен риск, 22,8; 95% доверителен интервал, 8-649) (Таблица 2). По същия начин, спада на HBsAg по време на лечението с > 1,1 log10 IU/mL, е силно свързан и се асоциира с HBsAg клирънс (P <0,0001; относителен риск, 14,6; 95% доверителен интервал, 5.5-38.5).

 

 
Многовариантен логистичен регресионен анализ, чрез разглеждане на изходното ниво и фактори при лечението, идентифицираха спада на HBsAg нивата от изходното ниво до края на лечението, като единственият фактор, асоцииран със значителен HBsAg клирънс 3 години след лечението. Изходните параметри (възраст, HBsAg ниво, HBV DNA ниво, ALT ниво) или лечение с peginterferon алфа-2а срещу peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, не се асоциират с HBsAg клирънс 3 години след лечението.

 
Като се има предвид връзката между HBsAg нивото на седмица 48 и HBsAg клирънса 3 години след лечението, ние искахме да идентифицираме нивата на спадане на HBsAg на 48-та седмица, които могат да бъдат използвани, за да осигурим най-добър предсказваща стойност за отговора на лечението. CART анализите са извършени за 3-годишен проследяващ следтерапевтичен период, включително HBsAg клирънс или HBV DNA подтискане до 400 копия/мл. За отговор на лечението се дефинира наличие на HBsAg клирънс 3 години след края на лечението, като за най-добрите предсказващи стойности са определени абсолютното HBsAg ниво да е </ = 380 IU/mL  по време на 48-та седмица, или промяната в HBsAg ниво, в сравнение с изходното, в 48-та седмица да е > 1,87 log10 IU/mL ( Таблица 3).
 
Таблица 3. HBsAg спадане на нивата на седмица 48 и предсказване стойностите за отговор 3 години след лечението

 

 
   HBV DNA  400cop/mL  HBsAg клирънс
HBsAg нива на седмица 48 <19 IU/mL <380 IU/mL
Чувствителност(%) 92 74
Специфичност(%) 75 100
NPV (%) 98 100
PPV (%) 44 25
Спадане нивата на HBsAg от началото на лечението до седмица 48 >0.46 log10 IU/mL >1.87 log10 IU/mL
Чувствителност(%) 66 92
Специфичност(%) 81 75
NPV (%) 95 98
PPV (%) 30 44
 
   Означения: NPV, negative predictive value /негативна предсказуема стойност/; PPV, positive predictive value /позитивна предсказуема стойност/.

  
От 64 пациенти с HBsAg </ = 380 IU/mL в края на лечението, 16 (25%) са имали HBsAg клирънс при проследяване 3 години след края на лечението, в сравнение с нито един от 134 пациенти, които са имали HBsAg ниво > 380 IU/mL в края на лечението. От 27 пациенти с промяна в изходното ниво на HBsAg от това на 48-та седмица > 1,87 log10 IU/mL, 12 пациенти (44%) са имали устойчив HBsAg клирънс 3 години след лечението. От 171 пациенти със спад в HBsAg нивото от изходното до седмица 48  < 1.87 log10 IU/mL, само четири (2%) са имали HBsAg клирънс 3 години след лечението.

 
Нивата на спадане, асоциирани с намаляване на HBV DNA </ = 400 копия/мл 3 години след лечението, са HbsAg = 19 IU/mL на 48-та седмица, както и намаляване на HbsAg с > 0,46 log10 IU/mL. От 27 пациенти с HbsAg = 19 IU/mL на 48-та седмица, 17 (63%) са имали HBV DNA </ = 400 копия/мл 3 години след лечението, като се има предвид, че само 14 от 171 пациенти (8%), с HBsAg > 19 IU/mL в седмица 48 са достигнали до тази крайна точка. Осемдесет и двама пациенти са постигнали намаляване на HBsAg > 0,46 log10 от изходното ниво на седмица 48, като 25 (30%) от тях са имали HBV ДНК </ = 400 копия/mL 3 години след лечението.
 
Пациенти и методи

Пациенти.

Това е ретроспективен анализ на HBsAg серумните нива от общо 386 от 537 пациенти с HBeAg-негативен хроничен хепатит В, които са участвали в рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, проведено на 54 места в 13 държави. [15] Изборът на критерии за включване в настоящото изследване е наличието на съхранени серуми за количествено определяне на HBsAg ниво, в края на лечението (48 седмица), и 6 месеца след края на лечението (72 седмица). Изследването е проведено в съответствие с насоките на Декларацията от Хелзинки и с принципите на добрата клинична практика и е било одобрено от местните етични комисии. Всички пациенти са дали писмено информирано съгласие. Всички пациенти са били положителни за HBsAg и отрицателни за анти-HBs антитела при предварителните изследвания.

Лечението включва 180 грама peginterferon алфа-2а веднъж седмично плюс устен прием на плацебо веднъж дневно (N = 127), 180 UG peginterferon алфа-2а веднъж седмично плюс 100 мг lamivudine веднъж дневно (N = 137), или 100 мг lamivudine веднъж дневно (N = 122) за 48 седмици.
Вече са били публикувани резултати от 6-ия месец след края на лечението. [15] За целите на този анализ като критерий за отговор на лечението на 6-ия месец след края му, бе определено подтискане на HBV DNA</ = 400 копия/мл, или биохимични показатели (ALT < 30 U/L).
Като параметри за отговор на 3-тата година след края на лечението, се приемат HBV DNA < 400 копия/мл и HBsAg клирънс.
 
Анализи

Изходните (предтерапевтичните) HBsAg нива за всички 386 пациенти са били анализирани в съответствие с изходните фактори – нивата на HBV DNA, ALT, HBV генотипа и факторите (възраст, пол). Спадането на HBsAg и HBV DNA с течение на времето (обработени за края на лечението и 6 месеца след завършване на лечението) бе определено за всичките 386 пациенти, в съответствие с различните лекуващи се групи. Отчитането на спада в HBsAg нивата във времето в зависимост от HBV генотипа, беше извършено на 264 пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а ± lamivudine.

 
HBsAg нивата в края на лечението са анализирани по отношение на HBV DNA и ALT 6 месеца след края на лечението за всички 386 пациенти във всички групи. Връзката между HBsAg нивата в края на лечението и HBsAg клирънса 3 години след лечението, е била изследвана в общо 198 пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а ± lamivudine, които са проследени в дългосрочен план. Пациенти с липсващи данни за HBsAg клирънс при 3 годишно проследяване след края на лечението, се считат за nonresponders (неотговорили на лечението).
 
Нивата на HBsAg в края на лечението, асоциирани с отговора при 3-годишно следтерапевтично проследяване, бяха идентифицирани чрез CART (classification and regression tree) анализи. Бяха извършени многократни логистични регресионни анализи за идентифициране на изходните параметри и параметрите по време на лечението, асоциирани с траен HBsAg клирънс.

Тестове.

HBsAg беше определян количествено с помощта на Architect HBsAg анализ (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL; с динамичен обхват, 0.05-250.0 IU/mL) след 1:100 разреждане. Пробите с HBsAg нива> 250,0 IU/mL в 1:100 разреждане бяха повторени при крайното разреждане на 1:1000. Пробите с HBsAg нива <0,05 IU/mL в 1:100 разреждане бяха повторни неразредени.

HBV DNA беше измерена с помощта на Amplicor HBV тест ((Roche Diagnostics, Basel, Switzerland; с обхват, 400-200 000 копия/мл); проби с виремия > 200 000 копия/мл, са повторени след разреждане 1:100 в зависимост от препоръките на производителя. Серумните нива на ALT са измерени в момента на вземане на пробите. За нормална горна граница на ALT е приета да бъде 1 път горната граница (30 IU/mL).

Статистически анализи.
 
Многократен логистичен регресионен анализ беше използван за разследване на изходните фактори, различни от лечението с peginterferon алфа-2а, които биха могли да бъдат асоциирани с HBsAg намаляване (като непрекъсната променлива) от изходното ниво до края на лечението (48 седмици) и от изходното ниво до 6 месеца след края на лечението (седмица 72) за 198 пациенти, лекувани с peginterferon алфа-2а ± lamivudine. Фактори, включени в анализа, са: лечение с peginterferon алфа-2а срещу peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, пол, генотип, и - както и непрекъснато променливи - възраст, индекс на телесната маса, изходните ALT, изходните HBV DNA, HBsAg изходно ниво.

За подмножеството от 65 пациенти (лекувани с peginterferon алфа-2а ± lamivudine) с HBsAg количествено определяне и налични данни от 3-годишно проследяване, беше използван многократен логистичен регресионен анализ за проучване на фактори, които биха могли да бъдат свързани с HBsAg клирънс 3 години след края на лечение. Променливи, включени в анализите са изходните фактори (лечение с peginterferon алфа-2а срещу peginterferon алфа-2а плюс lamivudine, възраст, изходните ALT, изходните HBV DNA) и променливите на 48-та седмица (промяна в HBsAg ниво от изходното ниво, абсолютно HBsAg равнище, HBV DNA ниво). CART анализи [18] се осъществяват с помощта на CART софтуер [19], за да се изследват отрицателните и положителните предсказуеми стойности, както и чувствителността и специфичността на HBsAg нивата в края на лечението с peginterferon алфа-2а за предсказване на траен отговор 3 години след края на лечението.

 
Референции
1. Hui CK, Lau GK. Current issues and future directions in treatment. Semin Liver Dis 2006;26:192-197.
2. Chen G, Lin W, Shen F, Iloeje UH, London WT. Chronic hepatitis B infection and mortality from non-liver causes: results from the Haimen cohort study. Int J Epidemiol 2005;34:132-137.
3. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 002,35:1522-1527.
4. Niederau C, Heintges T, Lange T, Oldmann G, Niederau CM, Mohr L, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422-1427.
5. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 2001;34:617-624.
6. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, Leandro G, Colombatto P, Gorin JM, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J Hepatol 2002; 36:263-270.
7. Lampertico P, Del Ninno E, Vigano M, Romeo R, Donato MF, Sablon E, et al. Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24-month interferon therapy. HEPATOLOGY 2003;37:756- 763.
8. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. HEPATOLOGY 2004;39:857-861.
9. The EASL Jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, 13–14 September, 2002, Geneva, Switzerland: consensus statement (long version). J Hepatol 2003;39:S3-S25.
10. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 2007;45:507-539.
11. Fattovich G, Giustina G, Sanchez-Tapias J, Quero C, Mas A, Olivotto PG, et al. Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B: relation to interferon alpha therapy and disease prognosis. Am J Gastroenterol 1998;93:896-900.
12. Lin SM, Yu ML, Lee CM, Chien RN, Sheen IS, Chu CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;46:45-52.
13. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.
14. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.
15. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206-1217.
16. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al; Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673-2681.
17. Manesis EK, Hadziyannis ES, Angelopoulou OP, Hadziyannis SJ. Prediction of treatment-related HBsAg loss in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a clue from serum HBsAg levels. Antivir Ther 2007;12:73-82.
18. Breiman L, Friedman JH, Olshen RA, Stone CJ. Classification and Regression Trees. Monterey: Wadsworth and Brooks/Cole, 1984.
19. Steinberg D, Colla P. CART—Classification and Regression Trees. San Diego, CA: Salford Systems, 1997.
20. Korevaar A, Moucari R, Asselah T, Lada O, Boyer N, Martinot-Peignoux M, et al. High rates of HBsAg seroconversion ion chronic hepatitis B patients responding to interferon therapy: a long term follow-up study [Abstract]. HEPATOLOGY 2006:46:679A. HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 BRUNETTO ET AL. 1149
21. Colombatto P, Civitano L, Bizzarri R, Oliveri F, Choudhury S, Gieschke R, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group. A multiphase model of the dynamics of HBV
infection in HBeAg-negative patients during pegylated interferonalpha2a, lamivudine and combination therapy. Antivir Ther 2006;11: 197-212.
22. Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, et al.; BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011-1020.
23. Shouval D, Akarca US, Hatzis G, Kitis G, Lai CL, Cheinquer H, et al. Continued virologic and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (study ETV-027). J Hepatol 2006;Suppl:45A.
24. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al.; Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-1751.
25. Janssen HL, Kerhof-Los CJ, Heijtink RA, Schalm SW. Measurement of HBsAg to monitor hepatitis B viral replication in patients on alpha-interferon therapy. Antiviral Res 1994;23:251-257.
26. Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-H, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962.
27. Gish RG, Lau DT, Schmid P, Perrillo R. A pilot study of extended duration peginterferon alfa-2a for patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol 2007;102:2718-2723.
 

Коментирай статията тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=1849.0 

 

Статии и новини, свързани с   хепатит    хепатит B   хепатит C