Статии

RSS и карта на сайта

Кой е онлайн

В момента има 10 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Доклад на TAG за лекарствата в етап на разработка за 2010 година – Лекарства за Хепатит B

Версия за печат
Автор: Lei Chou
Дата: юли 2010
 
За TAG
 
Организацията „Treatment Action Group (TAG)” е независима група за изследвания и политики в областта на СПИН, която се бори за по-добро лечение, ваксина, и лекарство срещу СПИН. TAG работи, за да се гарантира, че всички хора с ХИВ получават животоспасяващо лечение, грижи, и информация.
 
За HIV I-BASE
 
HIV i-Base е базирана в Лондон организация, бореща се за по-добър достъп и дейности, свързани с ХИВ лечението. i-Base работи в Обединеното кралство, както и в международен план, за да се гарантира, че хората, живеещи с ХИВ са включени активно в своето собствено лечение и медицински грижи, както и че са включени в дискусии относно политиките за препоръките за ХИВ лечението и достъпа до него.
 
Можете да се свържете с TAG на телефон:
+1.212.253.7922. За да научите повече
за проектите на TAG, отидете на:
 
Treatment Action Group
611 Broadway, Suite 308
New York, NY 10012
Tel 212.253.7922
Fax 212.253.7923
Въведение
След разработването на редица лекарства за хепатит В през последното десетилетие, 2010 година се оказа неблагоприятна. Докато няколкото достъпни медикамента са високо ефективни при контролирането на вирусната репликация, само една трета от хората успяват да постигнат ключовата цел - траен вирусологичен отговор след като се спре лечението. Доживотната супресивна терапия с антивирусни лекарства се оказва модела на HBV лечение за повечето хора с хроничен хепатит B в близкото бъдеще.
 
Независимо, че антивирусните препарати могат да контролират HBV, има вероятност от развитие на резистентност към препарата с течение на времето, нещо което би оставило пациентите без друга алтернатива за лечение. Опасността нараства ако те са коинфектирани с ХИВ и хепатит В. Токсичността, причинена от антивирусните лекарства в дългосрочен план, също е от голямо значение. Тези опасения не могат да бъдат разрешени докато няма сериозна разработка на нови лекарства. Нужен е научен напредък, за да се разбере по-добре HBV патогенезата, да се открият нови кандидати за бъдещи лекарства, и да се спре деструктивната атака на вируса.
 
Докато нивата на раковите заболявания спадат в национален мащаб, рака на черния дроб нарушава тази тенденция, движен основно от хроничния вирусен хепатит. Наскоро Центровете за контрол и превенция на заболяванията (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) публикуваха доклад, според който нивата на заболеваемост от рак на черният дроб за периода 2001 – 2006 год. са се увеличили с 3.5% на годишен базис, което представлява повече от 45 000 докладвани случаи за същия период. Лицата от азиатски, тези от района на тихоокеанските острови (Pacific Islanders), и тези от афро-американски произход, са с най-високи нива на нарастване (CDC 2010).
 
HBV лечението може да предотврати развитието на животозастрашаващи усложнения като цироза или чернодробен рак. Въпреки това от близо 5.3 милиона хронични носители на хепатит В и С в САЩ, над 50% са все още недиагностицирани. Предизвикателството е да се диагностицират, наблюдават и лекуват хората преди те да развият сериозни усложнения. HBV лечението може да предотврати развитието на тези усложнения, но не може да ги лекува. За съжаление американските федерални инвестиции в научните изследвания, контрол, надзор, и публично финансирани програми за лечение, са крайно недостатъчни към настоящият момент.
 
Според Националната кръгла маса за вирусен хепатит (National Viral Hepatitis Roundtable - NVHR) предложения годишен бюджет за 2011 г. за Отдела за вирусен хепатит към CDC, е само $21 милиона, което е само 2% от целият бюджет на Националният център за СПИН/Хепатит, други сексуално предавани заболявания и превенция на туберкулозата (National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, Sexually Transmitted Disease, and Tuberculosis Prevention – NCHHSTP). Шокиращо, но това дори е по-малко в сравнение с бюджетът им от преди 10 години, който тогава е бил $25 милиона (NVHR 2010).
 
Ключовите разпоредби в новият закон за здравната реформа, които бяха приети през месец март биха могли да помогнат в тази бедствена ситуация. Практиката на застрахователните компании да дискриминират своите клиенти по отношение на тяхната история на заболяванията, ще бъде премахната през 2014 год. Това означава, че хора с хроничен HBV най-накрая биха могли да получат достъп до здравни услуги, които могат да си позволят. Все пак, очаква се въвеждането на новото законодатество да бъде трудна битка и това ще отнеме няколко години.
 
В наскоро публикуван доклад на Института по медицина (Colvin 2010) се подчертава липсата на осведоменост по отношение на HBV, което допринася за проблема с това заболяване. Лекарите често не идентифицират рисковите си пациенти за скрининг, нито пък се консултират с консенсусите по отношение на това как и кога да лекуват хроничният хепатит B. Според едно проучване, 44% от лекарите по първична медицинска помощ не знаят как хроничния хепатит В може да бъде контролиран с помощта на медикаменти.
 
Разковничето е в постепенното разширяване на достъпа до здравни грижи, което ще ускори търсенето на ново и по-добро лечение на HBV, и което ще осигури повече финансови стимули на фармацевтичната индустрия да инвестира в откриването и разработването на нови лекарства. Понастоящем в САЩ няма нови лекарства за лечение на HBV, които да се намират в късен етап на клинични изпитвания. Вместо това, искрата надежда идва от имунно-базираните терапии, въпреки че всички те са в ранен етап на разработка.
 
Таблица 1. Експериментални HBV лекарства в процес на разработка 

 

Лекарство
Производител
Етап на разработка
Клас
Орални антивирусни
Emtricitabine (Truvada, в коформулация с tenofovir)
Gilead
Фаза III/IV
NRTI
Clevudine
Bukwang/ Eisai
Фаза III
NRTI
LB80380
LG Life Sciences
Фаза IIb
NRTI
MIV-210 (Lagociclovir valactate)
Medivir/Daewoong
Фаза II
NRTI
Simvastatin
University of Oklahoma
Health Sciences Center/VA
Medical Center
Фаза I
3-hydroxyl-3-methylglutaryl
coenzyme A (HMG CoA) reductase
inhibitor
Bay 41-4109
AiCuris
Пре-клиничен
heteroaryldihydropyrimidine
Имунно-базирани
Thymosin alpha (zadaxin)
SciClone Pharmaceuticals
Фаза IV
Имуномодулатор
Interferon gamma 1b
(Actimmune)
InterMune
Фаза II
Имуномодулатор
CYT107 (recombinant human
interleukin-7)
Cytheris
Фаза I/IIa
Имуномодулатор
DNA vaccine pCMVS2.S
ANRS (French Agency for
Research on AIDS and Viral Hepatitis)
Фаза I/II
Терапевтична ваксина
DNA vaccine (HB-110)
Genexine
Фаза I
Терапевтична ваксина
Hepatitis B vaccine
(Synthesized peptide PA-44)
Chongqing Jiachen
Biotechnology
Фаза I
Терапевтична ваксина
HBV DNA plasmid pdpSC18 vaccine
PowderMed/Pfizer
Фаза I
Терапевтична ваксина
DV-601
Dynavax
Фаза I
Терапевтична ваксина
Heplisav
Dynavax
Фаза III
Превантивна ваксина
 
Орални антивирусни препарати
Достъпът до новите орални антивирусни препарати в Азия е ограничен от тяхната висока цена, и те биват използвани от пациентите предимно в страните с висок доход. Нуждата от нови препарати с по-силно действие и по-високи граници на резистентност биват подтискани от гледна точка на това, че през последните години там се наложи моделът на монолечението с ламивудин. Ниската цена на генериците, както и ниският праг за развиване на резистентност към ламивудина са главните фактори за широко разпространената лекарствена резистентност спрямо това лекарство сред хората с хроничен хепатит В. Независимо, че хепатит В е ендемичен в Азия, има само два орални антивирусни препарата в късен етап на разработка в Китай и Южна Корея.
 
Clevudine
 
Въпреки прекратената разработка на клевудин в САЩ поради появилите се след пускането му на пазара доклади за тежка миопатия (мускулна слабост) миналата година, Южнокорейският производител на лекарства Bukwang върви напред с разработката и плановете си за продажба на clevudine в Азия. В момента са в ход изследвания в Южна Корея и проучване във Фаза III в Китай. Азиатският партньор на Bukwang, Eisai Pharmaceuticals, пусна клевудин във Филипините (с търговско име Revovir), като има предстоящи планове за лицензиране в Индия, Индонезия, Малайзия и Тайланд. Ще зависи от лекарите и регулаторните органи в тези страни да следят отблизо за докладвани случаи на миопатия, тъй като състоянието може да се развие осем месеца след използването на clevudine и хората трябва да спрат приема му за да избегнат потенциално фатални последствия. В публикувана в списание Hepatology статия (Seok 2009), основният симптом на предизвиканата от клевудин миопатия, е бавно прогресираща мускулна слабост в крайниците, която се развива в продължение на няколко месеца. Нужни са до четири месеца след като се спре лекарството, за да отзвучат симптомите.
 
LB80380
 
LG Life Sciences публикува данни от изпитанията си за ефикасност и безопасност на новият нуклеотиден аналог LB80380 в списание Hepatology (Yuen 2010). Малко проучване, проведено върху лекувани преди това (терапевтично-опитни) китайски доброволци с хроничен хепатит В с резистентен към ламивудин HBV, показва потенциал, сравним с този на ентекавир и тенофовир, двата водещи антивирусни препарата на пазара. В това 12-седмично изследване не е докладвано за статистически значима токсичност, причинена от лекарството. В момента се провежда изпитване от Фаза II върху нелекувани (терапевтично наивни) доброволци в Южна Корея и Хонг Конг.
 
В САЩ и Западна Европа тенофовир е първа линия на лечение при ламивудин-резистентен HBV. Три години след одобрението на тенофовир за лечение на HBV, не е регистрирана резистентност към него, но може да са нужни лекарства от втора линия на лечение за хората, които в бъдеще биха могли да развият резистентност към този медикамент. Въпреки, че LB80380 може да бъде подходящ като лекарство от втора линия за хора с резистентност към ламивудин, едно invitro проучване показа, че той има само частична ефикасност срещу адефовир резистентност, както и към потенциални тенофовир-устойчиви HBV щамове. Плановете за развитие на това лекарство в Съединените щати и Европа са неясни.
 
Emtricitabine/Tenofovir
 
Препаратът на Gilead, който се използва при ХИВ терапията, се проучва в няколко текущи HBV изпитвания върху различни групи пациенти. Truvada е проучван върху HIV/HBV коинфектирани пациенти с откриваем HBV вирусен товар, въпреки, че в момента се лекуват (б. прев. - лекуват се, но въпреки лечението имат откриваем HBV вирусен товар), както в комбинация с пегилиран интерферон, така и като пряко сравнение (head-to-head comparison) с ентекавир. В момента се провеждат и изпитвания върху хора с декомпенсирана цироза на черния дроб и пациенти с чернодробна трансплантация.
 
Lagociclovir Valactate (MIV-210)
 
Тази година шведският производител Medivir позволи използването на лиценза (license-out) на MIV-210 от южнокорейската компания Daewoong Pharmaceutical, която да продължи с разработката на лекарството в Азия. Това лекарство първоначално беше разработено за лечение на СПИН, но изпитанията му минаха неуспешно. Сега то се радва на втори шанс, този път вече като лекарство за HBV лечение. In vivo проучванията на MIV-210 от преди 10 години показаха активност срещу ламивудин-устойчиви HBV щамове. Daewoong планира да стартира Фаза II на проучване в Южна Корея.
 
Simvastatin
 
Университетът в Оклахома и Американската администрация на ветераните (U.S. Veteran’s Administration) провеждат Фаза I на изпитвания на препарата за понижаване на холестерол симвастатин след като ин витро данни показаха, че комбинацията му с одобрените лекарства против хепатит В води до анти-HBV и синергична активност (Bader 2010). Малко проучване върху три групи пациенти ще сравни действието на монотерапията със симвастатин с използването му в комбинация или с тенофовир, или с ентекавир. Тъй като лекарството се предлага под формата на генерик, то би могло да промени коренно пазара, ако докаже ефективността си.
 
Bay 41-4109
 
Лекарството на Bayer е хетероарилдихидропиримин (heteroaryldihydropyrimidine - HAP), който инхибира HBV репликацията като прекъсва формирането на вирусния капсид. Наскоро се заговори отново за лекарството след доклад от германската комания AiCuris, дъщерна компания на Bayer. Плановете за клинична разработка са неясни. Тъй като това е експериментално лекарство, което се цели в различна част от вирусния цикъл, за разлика от лекарствата, които в момента са на пазара, то би могло да се използва (ако изобщо някога бъде разработено) за лечение на лекарствено резистентен HBV. 
Имунно-базирани терапии
CYT107
 
Нов участник при имунно-базираните терапии е рекомбинантния човешки Интерлевкин-7 (CYT107) на френската компания Cytheris. Този имуномодулатор също е бил проучван за ХИВ и хепатит С. Проучването CONVERT ще сравни CYT107 в комбинация с HBV превантивната ваксина GenHevac В с монотерапия с CYT107, върху HBeAg-отрицателни пациенти на лечение с тенофовир или ентекавир. Проучването от Фаза I/IIa набира доброволци във Франция и Италия. Надеждата е, че лекарството ще стимулира имунната система и ще възстанови имунния отговор към HBV, така че да се избегне доживотната антивирусна терапия.
 
Няколко други имуномодулатори и терапевтични ваксини в момента са в
начални фази на разработване. Все пак, няма публикувани данни от клинични изпитвания през изминалата година. За детайлно описание на тези лекарства, вижте документа TAG 2009 Pipeline Report.
 
·        Interferongamma 1b (Actimmune) - Проучването от Фаза II на този изкуствено произвеждан човешки интерферон гама все още не е отворено за записване на доброволци.
 
·       Thymosinalpha1 (Zadaxin) – Изпитване от ФазаIVна тази синтетична версия на произвежданата от тимуса субстанция все още е активно в Южна Корея.
 
·        HBVnakedДНК ваксинаpCMVS2.SHBV – Едно изпитване от ФазаI/IIвсе още е активно в момента, с предвиждана дата на завършване края на 2010 год.
 
·        MixedplasmidDNA (HB-110) vaccine – Изпитване от Фаза I комбиниращо ваксина с адефовир все още набира доброволци в Корея.
 
·        Хепатит B ваксина (synthesizedpeptidePA-44) - Изпитване от Фаза I все още е активно в Китай.
 
·        HBVDNA plasmidpdpSC18 ваксина – Едно изпитване от Фаза Iвече е завършено, но все още няма публикувани данни. 
 
·        DV-601 – Едно изпитване от Фаза Iза тази терапевтична ваксинана Dynavax все още е отворено и набира пациенти в Европа.
Превантивни ваксини
Heplisav
 
Dynavax успешно съживи тази превантивна ваксина след поредица от неуспехи.
След като Агенцията по храните и лекарствата (FDA), постави клинична забрана върху
разработката на Haplisav през 2008 год. вследствие на случаи на васкулит (възпаление на кръвоносните съдове, което е потенциално смъртоносно автоимунно заболяване известно също като грануломатоза на Вегенер), Merck се включи в разработката му като партньор на Dynavax. Dynavax успя да убеди FDA да свали забраната, като промени дизайна на ваксината с цел тя да бъде насочена към хората с имунна недостатъчност, за които одобрените HBV ваксини са неефективни. Компанията стартира две мащабни проучвания от Фаза III, едното от които е за пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, а другото е за хора над 40-годишна възраст. Въпреки, че тази ваксина може да е полезна на някои ХИВ-позитивни пациенти, които не са постигнали защитен имунитет, използвайки някоя от одобрените ваксини, не се планира проучване върху ХИВ-позитивни хора. Тази ваксина ще се поставя само 2 пъти в рамките на един месец, в сравнение с настоящия стандарт от три дози на шест месеца, като няма данни за намалена ефективност в сравнение с ваксината на GlaxoSmithKline - Engerix-B. В средата на 2011 година се очакват данни от две проучвания от Фаза III. 
Хепатит B Клинична изследователска мрежа
Очакваното откриване на първите проучвания на Мрежата за Хепатит B клинични проучвания (Hepatitis B Clinical Research Network) до края на 2009 година, не се сбъдна. Според сведенията, забавянето се дължи на сложните договорни преговори с лекарствените и диагностични дружества по отношение на предоставянето на лекарства и финансирането. Това забавяне е разочароващо, тъй като няколко от планираните изпитвания, които щяха да бъдат стартирани от тази мрежа, ще се опитат да отговорят на много изследователски въпроси от решаващо значение за нашето разбиране за прогресирането на хроничния HBV, както и ще дадат информация за оптималните стратегии на лечение с наличните медикаменти. TAG се надява, че преговорите ще бъдат завършени бързо, така че да не повлияят на продължителността на тези изследвания, тъй като мрежата се приближава до началото на третата година от общо седем години, в които тя ще получава безвъзмедни средства от Американските национални здравни институти (U.S. National Institutes of Health - NIH), без до този момента да е включила нито един пациент в клинично изпитване. 
Рефереренции 
1.      Bader T, Korba B. Simvastatin potentiates the anti-hepatitis B virus activity of FDA-approved nucleoside analogue inhibitors in vitro. Antiviral Res. 2010 Jun;86(3):241-5.
 
2.      CDC. Hepatocellular Carcinoma—United States, 2001–2006. MMWR: Morbidity and Mortality Weekly Report 2010;59:17
 
3.      Colvin HM, Mitchell AE (eds). Hepatitis and Liver Cancer: A National Strategy for Prevention and Control of Hepatitis B and C. Institute of Medicine. 2010.
 
4.      NVHR. National Viral Hepatitis Roundtable Warns “Systemic Underfunding” of Federal Viral Hepatitis Programs Puts Five Million Americans at Risk. Press release. March 16, 2010
 
5.      Seok JI, Lee DK, Lee CH, et al. Long-Term Therapy with Clevudine for Chronic Hepatitis B Can Be Associated with Myopathy Characterized by Depletion of Mitochondrial DNA. Hepatology. 2009 Jun;49(6):2080-6.
 
6.      Yuen MF, Han KH, Um SH, et al. Antiviral Activity and Safety of LB80380 in Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B Patients with Lamivudine-Resistant Disease. Hepatology. 2010 Mar;51(3):767-76
 
 
Може да коментирате статията във Форума на ХепАктив
Статии и новини, свързани с   хепатит    хепатит B   хепатит C