Статии

RSS и карта на сайта

Кой е онлайн

В момента има 11 гости онлайн.

Статистика

посетители след 30 март 2009

Доклад на TAG за лекарствата в етап на разработка за 2010 година – Лекарства за Хепатит C

Версия за печат
Автор: TracySwan
Дата: юли 2010
 
За TAG
Организацията „Treatment Action Group (TAG)” е независима група за изследвания и политики в областта на СПИН, която се бори за по-добро лечение, ваксина, и лекарство срещу СПИН. TAG работи, за да се гарантира, че всички хора с ХИВ получават животоспасяващо лечение, грижи, и информация.
 
За HIV I-BASE
HIV i-Base е базирана в Лондон организация, бореща се за по-добър достъп и дейности, свързани с ХИВ лечението. i-Base работи в Обединеното кралство, както и в международен план, за да се гарантира, че хората, живеещи с ХИВ са включени активно в своето собствено лечение и медицински грижи, както и че са включени в дискусии относно политиките за препоръките за ХИВ лечението и достъпа до него.
 
Можете да се свържете с TAG на телефон:
+1.212.253.7922. За да научите повече
за проектите на TAG, отидете на:
 
Treatment Action Group
611 Broadway, Suite 308
New York, NY 10012
Tel 212.253.7922
Fax 212.253.7923
 
Този доклад е посветен на д-р RoyArad
 
Въпреки, че е лечим, вирусът на хепатит C (HCV) се описва от Световната здравна организация (World Health Organization - WHO) като “вирусна бомба със закъснител”, поради широкото си разпространение (3% от световната популация, което прави около 170 милиона души, които са инфектирани) и потенциала да предизвика сериозни, животозастрашаващи усложнения (WHO 2010). Не повече от 130 милиона души имат хроничен хепатит C, и между 20% и 30% от тях (което прави между 13 и 19.5 милиона души), ще развият цироза, ако не се лекуват или са неуспешно лекувани. Хората с цироза са с риск за чернодробен рак (хепатоцелуларен карцином, на английски: hepatocellular carcinoma, съкратено: HCC) и чернодробна недостатъчност. В действителност, повече от 365 000 души умират от тези HCV усложнения всяка година (Perz 2006).
 
В световен мащаб, приблизително 4-5 милиона души са коинфектирани с ХИВ и хепатит C (Alter 2006). Те се нуждаят от по-ефективно и по-поносимо HCV лечение. В местата, където хората имат достъп до антиретровирусна терапия, крайните стадии на чернодробно заболяване влседствие на HCV коинфекция станаха водещата причина за смъртните случаи сред ХИВ-позитивните хора (Weber 2006). Това е така, защото ХИВ ускорява HCV прогресията и увеличава вероятността от появата на усложнения: ХИВ удвоява риска от цироза, а имунодефицита увеличава риска от HCC (Clifford 2008; Graham 2001). За съжаление, HCV лечението със сегашния стандарт на грижи (standard of care – SOC, друг термин, който се използва е „стандарт на лечение”) е по-малко ефективно при коинфектираните хора, отколкото при HCV моноинфектираните пациенти. (Carrat 2004; Chung 2004; Torriani 2004).
 
Въведение
 
Приблизително половината от хората, които преминават през лечение на хепатит C, се излекуват. В близко бъдеще повече хора с хепатит C ще бъдат излекувани, някои от тях само за половината от времето, което е нужно за сегашния курс на лечение. Научният напредък и сериозния интерес от фармацевтичните компании доведоха до голямо раздвижване в сферата на разработката на HCV лекарства – повече от 30 лекарства са в процес на клинични изпитвания. Продажбите на HCV лекарства, които спадат рязко в САЩ, се очакват да нараснат от $2.3 милиарда до $4.5 милиарда през 2017 година, когато нови лекарства влязат на пазара. Очаква се САЩ ($1.9 милиарда) и Европейския съюз ($1.7 милиарда) да бъдат най-големите консуматори (Datamonitor 2009).
 
Оралните лекарства (познати като директно-действащи антивирусни, на английски: direct-acting antivirals, съкратено: DAAs), които влияят върху конкретни стъпки от жизнения цикъл на хепатит C вируса, се намират в късна фаза на разработка. През 2011 година се очаква одобрението от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) на два протеазни инхибитора – боцепревир и телапревир. Но пегилираният интерферон (също познат като пегинтерферон) и рибавирин, които са сегашния стандарт на грижи за хепатит C, ще продължат да бъдат използвани в комбинация с първите няколко поколения HCV лекарства.
 
Пегинтерферонът и рибавирина работят чрез унищожаване на инфектирани клетки (имунологичен ефект) и защитаване на новите клетки от хепатит C чрез предотвратяване на HCV репликацията (антивирусен ефект). Никой не знае дали комбинацията от Директно-Действащи Антивирусни лекарства (ДДА) ще лекува HCV чрез предотвратяването на възпроизвеждането на вируса (подход, който е успешен за лечението, но не и за изчистването на ХИВ). Може да се окаже, че пегинтерферона (или друга терапия, която стимулира имунния отговор срещу HCV) все още ще е нужен, за да се излекува HCV.
 
Всеки иска да избегне използването на интерферон. Той е огромна бариера за достъпа до HCV лечението, и за неговото завършване, поради неговата цена (~$25,000 на година), медицинските контраиндикации, и множество странични ефекти. Дори и когато HCV лечението е безплатно, поносимостта към него е проблем: само 1 от 56 души, получили HCV лечение чрез Администрацията на ветераните (Veteran’s Administration) са завършили целия си курс на лечение (Butt 2009).
 
Надяваме се, че ДДА комбинациите ще станат стандарт на грижа (стандарт на лечение). През 2013 година ще станат ясни резултатите от три изключително важни клинични изпитвания. Тези проучвания комбинират две ДДА, с, или без пегинтерферон и рибавирин. Проучваните популации и лекарства са различни (при терапевтично-наивни пациенти се тества комбинация от протеазен инхибитор и ненуклеозиден полимеразен инхибитор, докато при предишни нулеви респондери се тества протеазен инхибитор плюс NS5a инхибитор), но ако са успешни, тези проучвания ще осигурят доказване на концепцията (proof-of-concept) за режими на лечение, при които не се използва пегинтерферон.
 
Междувременно, резултатите от първото проучване от фаза III на ДДА (телапревир, който представлява HCV протеазен инхибитор) в комбинация със стандарта на грижа бяха докладвани през месец май 2010 година, а други са близо до тяхното завършване. Няколко течащи в момента клинични изпитвания на тройна терапия (чрез добавяне на един вид ДДА към стандарта на грижи), тестват различни терапевтични стратегии и тяхната продължителност, и оценяват ранните предиктори за успешно лечение. Съвсем скоро ще започнат и клинични изпитвания на четворна комбинация – два ДДА плюс стандарта на грижи (пегилиран интерферон плюс рибавирин).
 
Основния проблем на ДДА-тата е развиването на лекарствена резистентност. Лекарствената резистентност означава, че един организъм, като например HCV, е способен да расте и да се размножава, независимо от наличието на такива нива на лекарството в организма, които нормално биха го спрели да го направи. Вирусът на хепатит C може да прави милиарди свои копия всеки ден. Те не са идентични, някои индивидуални вирусни частици (вириони) имат структурни промени (мутации). Някои мутации може да позволят на вируса да избяга от натиска, оказван от лекарството. В действителност, резистентност към един или повече ДДА класове, вече е била открита при хора, които никога не са използвали тези лекарства (Kuntzen 2008; Legrand-Abravanel 2009).
 
HCV терапевтичните стратегии трябва да продължат да се развиват, за да попречат на лекарствената резистентност и да посрещнат нуждите на различните популации. Някои хора не могат да използват пегинтерферон и рибавирин, освен това те са неефективни за около 50% от лекуваните хора, което оставя много неуспешно лекувани хора. Но добавянето на един ДДА към стандарта на грижа няма да работи за всички терапевтично-опитни (които са лекувани преди това) хора.
 
За момента е ясно, че добавянето на ДДА към стандарта на грижа най-вероятно ще работи при хората, които са направили релапс, или са имали вирусен пробив. Добавянето само на едно лекарство е малко вероятно да работи при хората, които не са отговорили на предишно лечение с пегинтерферон, какъвто е случая нонреспондерите (неотговорилите на предишно лечение, или на английски - non-responders) и нулевите респондери (null responders). Използването на две или повече ДДА може да е ефективно и да намали риска от появата на лекарствена резистентност при нонреспондерите и нулевите респондери, но са нужни повече изследвания, за да се установят стратегиите за повторно лечение за тези групи пациенти.
 
Термини за отговор на HCV лечението по популация и точка от време
 
Популация
 
Релапс (relapse) означава, че HCV е станал и останал неоткриваем по време на лечението, но се е появил отново в първите седмици или месеци след края на лечението.
 
Вирусен пробив (viralbreakthrough) означава, че HCV се е появил отново още по време на лечението, след като преди това по време на лечението е станал неоткриваем.
 
Липса на отговор (non-response) означава, че HCV вирусния товар е спаднал с два лога (спад с два лога отговаря на спад от 99%, или 100 пъти), но никога не е станал неоткриваем по време на лечението.
 
Нулев отговор (nullresponse) означава, че HCV вирусния товар е спаднал с по-малко от един лог (спад с един лог отговаря на спад от 10%, или 10 пъти) четири седмици след началото на лечението, и е спаднал с по-малко от два лога (спад с два лога отговаря на спад от 99%, или 100 пъти) на 12-тата седмица от началото на лечението.
 
Точка от време
 
Много бърз вирусологичен отговор (veryrapidvirologicalresponse - vRVR) е нов термин, който се използва, за да индикира, че HCV РНК е станала неоткриваема на 14-ия ден от лечението.
 
Бърз вирусологичен отговор (rapidvirologicalresponse - RVR) означава, че HCV не може да бъде открит в кръвта четири седмици след началото на лечението. RVR е важен критерий при едно лечение, защото той предсказва трайния вирусологичен отговор (за описание на термина, вижте по-долу в списъка) при около 90% от случаите, независимо от техния ХИВ статус. Важно е да се уточни, че човек може да бъде излекуван и без да е постигнал RVR.
 
Траен вирусологичен отговор(sustainedvirologicalresponse - SVR) означава, че HCVе неоткриваем шест месеца след завършването на лечението. SVR е траен, и се свързва с намаляването на заболеваемостта и смъртността, свързана с черния дроб (liver-relateddeath). При постигнат SVR се приема, че HCVе излекуван.
 
Разширен бърз вирусологичен отговор (extendedrapidvirologicalresponse - eRVR) е наскоро въведен термин, указващ, че HCV РНК е станала неоткриваема на 4-тата седмица от лечението и е останала неоткриваема на 12-тата седмица от лечението.
 
Частичен ранен вирусологичен отговор (partialearlyvirologicalresponse - pEVR) означава, че HCV РНК е спаднала с минимум два лога (99%, или 100 пъти).
 
Пълен ранен вирусологичен отговор (completeearlyvirologicalresponse - cEVR) означава, че HCV РНК е неоткриваема на 12-тата седмица от лечението. Вероятността да постигнат SVR е много по-голяма при хора, които са постигнали cEVR, отколкото при хора, които са постигнали pEVR. Въпреки, че ранния вирусологичен отговор не може да предскаже кой ще бъде излекуван, той индикира кой няма да бъде излекуван, ако продължи с лечението. Тъй като постигането на SVR е изключително малко вероятен при хора, които не са постигнали pEVR или cEVR, то HCV лечението обикновено се прекъсва в този момент. Понякога това се нарича ранно стопиращо правило (earlystoppingrule).
 
Отговор в края на лечението(end-of-treatmentresponse - EOT) означава, че HCVвирусния товар е неоткриваем в края на HCVлечението.
 
SVR-12 означава, че HCV остава неоткриваем на 12-тата седмица след края на лечението. Въпреки, че този показател не е проспективно валидиран (което означава, че изследователите са открили, че това е истина, когато са преглеждали резултатите от клиничните изпитвания, но не са го планирали предварително, за да проверят дали е истина), смята се, че SVR-12 е добър предиктор на SVR, защото релапса обикновено се появява в първите няколко седмици след края на лечението.
 
HCV лечение: Въпроси, свързани с популацията
 
Да се надяваме, че ДДА-тата ще бъдат безопасни и ефективни за HIV/HCV коинфектираните хора, тъй като стандарта за грижи (SOC) е по-малко ефективен при HIV/HCV коинфектираните хора, отколкото при хората с HCV моноинфекция (вижте Таблица 1: Изход от HCV лечението, по популация). Коинфектираните хора обикновено имат по-висок HCV вирусен товар (HCV РНК), отколкото хората с HCV моноинфекция. По-малко ефективното лечение и високия вирусен товар увеличава риска от лекарствена резистентност, поради което коинфектираните хора може да се нуждаят от лечение с повече от един ДДА. Но ДДА може да си взаимодействат с антиретровирусните лекарства, което да усложни лечението на двата вируса. Коинфектираните пациенти и техните лекари чакат резултатите от няколко протичащи в момента ДДА проучвания при ХИВ/HCV коинфектирани хора.
 
Безопасността и ефикасността на ДДА-тата все още не са проучени, или при някои основни популации са проучени, но не достатъчно адекватно. Не са правени проучвания върху кандидатите за трансплантация и реципиентите, въпреки острата нужда от подобни изследвания. Само малка група от хора с цироза са били включени в ДДА изпитвания към днешна дата. Включването на афроамериканци и латиноамериканци в клинични изпитвания е неадекватно за момента. Въпреки, че наркозависимите представляват популацията с най-широко разпространение на заболяването, обикновено те се изключват от клиничните изпитвания, дори когато те са готови за това и искат да бъдат включени.
 
Таблица 1. Изход от HCV лечението, по популация
 
Лечение с пегинтерферон плюс рибавирин (дозиране според теглото или плоско дозиране) с продължителност 24-72 седмици, HCV генотип 1, освен ако изрично не е указан друг генотип. 
Международни регистрирани изпитвания: HCV моноинфекция (референция)
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Fried, 2002; Manns 2001
Клинично изпитване
HCV генотип 1
42-44%
Международни изпитвания: ХИВ/HCV коинфекция
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Carrat 2004 (Европа)
Chung, 2004 (САЩ)
Laguno, 2004 (Европа)
Torriani 2004
(международно)
Клинично изпитване
ХИВ/HCV генотип 1
Carrat: 21%
Chung: 14%
Laguno: 38%
Torriani: 29%
Клинична практика: САЩ и извън САЩ
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Borroni 2008
Клинична практика извън САЩ (Италия)
HCV генотип 1
46%
Feuerstadt 2009
Факултетна (faculty practice - FP) и клинична практика (clinic - C)
HCV генотип 1
56% испаноговорящи, 27% афроамериканци, 9% от европеидната раса, 8%
други
Общо: 14%
FP: 27%
C: 15%
Gheorghe 2007
Клинична практика извън САЩ (Румъния)
HCV генотип 1
55.9%
Jacobson 2007
Клинично изпитване в САЩ
Генотип 1;
Рибавирин с фиксирана доза (fixed-dose ribavirin - FDR) срещу рибавирин, базиран на теглото (weight-based ribavirin - WBR)
 
FDR: 28.9% (общо) срещу
10.1% (афроамериканци)
WBR: 34% (общо) срещу
20.7% (афроамериканци)
Lee 2006
Клинична практика извън САЩ (Канада)
Пациенти с цироза срещу пациенти без цироза, HCV
генотип 1
34% (с цироза) срещу 41%
(без цироза)
Афроамериканци: Клинични изпитвания и клинична практика
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Conjeevaram 2006
Клинично изпитване
Афроамериканци, HCV генотип 1
28% (срещу 52% сред хората от европеидната раса)
Jeffers 2004
Клинично изпитване
Афроамериканци, HCV генотип 1
26% (срещу 39% сред хората от европеидната раса)
Muir 2004
Клинично изпитване
Афроамериканци, HCV генотип 1
19% (срещу 52% сред хората от европеидната раса)
Satapathy 2010
Клинична практика, ретроспективен обзор
Афроамериканци, HCV генотип 1
16.1%
Srivastava 2005
Клинична практика
Афроамериканци, HCV генотип 1
19% (срещу 24% сред хората от европеидната раса)
Латино популации: Клинични изпитвания и клинична практика
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Rodriguez-Torres 2009
Клинично изпитване
Латиноамериканци, HCV генотип 1
34% (срещу 49% сред хората от европеидната раса)
Satapathy 2010
Клинична практика, ретроспективен обзор
Латиноамериканци, HCV генотип 1
13.7%
 
Yu 2009
Клинична практика, ретроспективен обзор
Латиноамериканци и хора от европеидната раса, HCV генотипи 2 и 3
65.9% (срещу 87.3%
сред хората от европеидната раса)
Азиатска популация: Клинични изпитвания
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Liu 2008
Клинично изпитване
Азиатци, HCV генотип 1
76% (след 48 седмично лечение)
Предишни релапсери/неотговорили на стандартен или на пегинтерферон плюс рибавирин
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Berg 2006
Клинично изпитване
Направили релапс след 24-седмично лечение с пегинтерферон/ рибавирин
51% (повторно лекувани за 48 седмици)
Sagir 2007
Клинична практика
Неотговорили на лечение със стандартен интерферон/ рибавирин
4%
Scotto 2008
Клинично изпитване
Неотговорили на лечение със стандартен интерферон/ рибавирин
~19%
 
Yoshida 2009
Клинична практика
HCV генотип 1, предишен релапс/
липса на отговор на лечение с пегинтерферон плюс рибавирин
65% (предишен релапс)
17% (предишна липса на отговор)
Хора с цироза
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Lee 2006
Клинична практика
Хора с мостова фиброза и цироза (стадий Ф3 и Ф4)
34%
 
Di Marco 2007
Клинично изпитване
Хора с цироза и портална хипертония (ниска доза пегинтерферон и ниска доза рибавирин)
11.3%
Iacobellis 2007
Спазващо препоръчителната дозировка проучване, проведено върху една група пациенти (Open-label*, single-arm** study).
Хора с декомпенсирана цироза; 24 седмично лечение (ниска доза пегинтерферон и стандартна доза рибавирин)
7%
Iacobellis 2009
Спазващо препоръчителната дозировка проучване, проведено върху една група пациенти (Open-label, single-arm study)
Хора с декомпенсирана цироза; 48 седмично лечение (стандартна доза пегинтерферон и рибавирин)
16%
Трансплантирани пациенти
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Hanouneh 2008
Клинична практика
Трансплантирани пациенти; пълна доза пегинтерферон и рибавирин
23%
Lodato 2008
Клинично изпитване; управлявано според отговора на лечението (response-guided), проучване, спазващо препоръчителната дозировка (open-label study)
Трансплантирани пациенти; 48 седмично лечение с ниска доза пегинтерферон и стандартна доза рибавирин
26%
Zimmermann 2007
Отворено изследване (Open-label study)
Трансплантирани пациенти, генотипът не е указан
19%
Инжекционни наркомани
Проучване и дата
Източник
Популация
SVR
Bruggmann 2008
Клинична практика
Активни инжекционни наркомани; HCV генотипът не е указан
69.3% (срещу 59.8% сред контролната група, неупотребяващи наркотици)
Hellard 2009
Мета анализ
Активни инжекционни наркомани; генотипът не е указан
Средно 54%
Варира от 18.1 до 94.1%
 
* Open-label (открито/отворено) изпитване - клинично изпитване, при което лекарите и участниците знаят кое лекарство използват.
** Studyarm (подгрупа от проучвани участници)клиничните изпитвания обикновено сравняват отговора на две или повече групи от участници (например, контролни групи и групи на лечение). Ако в изследването има повече от една група на лечение (например, получаващи различни дози от дадено лекарство), отделните групи се наричат изследвани подгрупи (studyarms).
 
Достъп до HCV лечение
 
Патентната защита на пегинтерферона е удължена до 2016 година (Peg-Intron), и съответно до 2017 година (Pegasys) в САЩ. Високата цена на пегинтерферона драстично ограничава достъпа до HCV лечение, то е недостъпно за повечето от 130-те милиона инфектирани души по целия свят. Според Вирусен хепатит: Глобална политика (Viral Hepatitis: Global Policy), доклад от 2010 година на Световния хепатитен алианс (World Hepatitis Alliance - WHA), повече от 80% от държавите с ниски доходи имат нужда от помощ, за да подобрят достъпа до HCV (и хепатит B) лечението.
 
Липсата на достъп до HCV лечение е недопустимо. Фармацевтичните компании могат да подобрят тази ситуация. Те имат възможност да спасят милиони човешки животи, като същевременно генерират неочаквани за тях допълнителни приходи и доброжелателство. Глобалният достъп до пегинтерферона и ДДА-тата може, и трябва да бъде улеснявано от тези и други мерки:
  • адаптиране на стратегия от типа големи-обеми, ниски-печалби за държавите с ниски и средни доходи (low-income и middle-income countries)
  • регистриране на HCV лечения във всички държави
  • предоставяне на лицензи на генерични производители, които произвеждат лекарства за държавите с ниски и средни доходи
 
Движение напред: Разработка на HCV лекарства
 
Да се разбере огромния поток от данни от HCV клиничните изпитвания, е трудно. Нови абревиатури се появяват след всеки научен симпозиум (вижте секцията “Термини за отговор на HCV лечението по популация и точка от време”), продължителността на HCV лечението и използваната стратегия варират според характеристиките на всяко лекарство и популациите, върху които е проучвано, от което дизайна на проучванията става все по-сложен. Междинните доклади (на 4-та и 12-та седмица) и непълните данни (от прессъобщения, постери, и кратки презентации на конференции) допринасят още повече за объркването. Например, през май 2010, Вертекс (Vertex) пуснаха прессъобщение с резултатите от ADVANCE, международно клинично изпитване от Фаза III на тройна комбинирана терапия (телапревир плюс пегинтерферон и рибавирин) върху терапевтично-наивни хора с HCV генотип 1. Те докладваха за общ постигнат SVR от 75% (след 12-седмично лечение с телапревир-базиран режим плюс пегинтерферон и рибавирин) без да укажат каква е била продължителността на лечението. По-близък поглед върху данните разкрива, че постигнатия SVR за по-краткия курс на лечение (24 седмици срещу 48 седмици) е спаднал до приблизително 52%, което въпреки това е значително подобрение спрямо лечението с пегинтерферон и рибавирин. Течащи в момента проучвания тестват ДДА комбинирани терапии, по-кратки курсове на лечение, и терапия, базирана на отговора на лечението (response-guided therapy). Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb (BMS), Gilead, и Vertex стартираха мултилекарствени проучвания, които вървят паралелно с изпитванията, които добавят един ДДА към пегинтерферон и рибавирин. Abbott, Anadys, Idenix, Merck, и Pharmasset имат лекарства от различни класове, намиращи се в клинична разработка, но все още не са обявили комбинираните проучвания с тях. Има обещаващи резултати за безинтерфероново лечение от пионерското INFORM-1, двуседмично изследване за доказване на концепцията (proof-of-concept study), комбиниращо данопревир (HCV протеазен инхибитор), с RG7128 (HCV полимеразен инхибитор). Комбинацията от двете лекарства работи добре при терапевтично-наивните и терапевтично-опитните участници в изследването с HCV генотип 1. По-дългото комбинирано проучване, INFORM-3, беше отложено, поради сериозен проблем с безопасността – повишени чернодробни ензими при някои хора, които са взимали най-високата доза (900 мг) данопревир (при друго проучване). Този проблем е бил разрешен след като лекарството е било спряно. Резултатите от проучване с подсилен с ритонавир данопревир (което означава, че друго лекарство, ритонавир, е било използвано да задържа данопревира в кръвния поток по-дълго, което да го направи по-ефективен, с намален брой използвани хапчета) ще определят оптималната доза за бъдещите проучвания.
 
Междувременно са започнали четири проучвания, комбиниращи ДДА-та (с или без пегинтерферон и рибавирин). За повече информация за проучването на Boehringer-Ingelheim, можете да посетите www.clinicaltrials.gov.
  • BMS са стартирали проучване, комбиниращо HCV протеазен инхибитор (BMS-650032) с първия в своя клас NS5a инхибитор (BMS-790052) с или без пегинтерферон и рибавирин, при предишни нулеви респондери с HCV генотип 1.
  • Gilead са започнали 28-дневно, с две подгрупи (two-arm), проучване на GS-9256 (HCV протеазен инхибитор) плюс GS-9190 (ненуклеозиден полимеразен инхибитор), с или без рибавирин, последван от пегинтерферон и рибавирин, при терапевтично-наивни хора с HCV генотип 1.
  • Vertex комбинират телапревир (HCV протеазен инхибитор) с VX-222 (HCV полимеразен инхибитор) при терапевтично-наивни хора с HCV генотип 1. В зависимост от рандомизацията и ранния терапевтичен отговор, участниците ще получат двойна ДДА терапия (последвана от пегинтерферон и рибавирин), или четворна терапия (ДДА-та плюс пегинтерферон и рибавирин)
Характеристики на класа: HCV протеазни инхибитори
 
HCV-специфичните протеазни инхибитори ще бъдат първия достъпен ДДА клас. Това семейство от лекарства се използва от повече от 10 години за лечение на ХИВ (в комбинация с други антиретровирусни лекарства). Протеазните инхибитори блокират прилепването на вирусни протеини (което иначе ще бъдат разградени до нови вирусни частици) по същия начин, както вмъкването на нещо между остриетата на ножица им пречи да могат да режат.
 
Първата генерация, боцепревир на Merck/Schering Plough и телапревир на Vertex/Tibotec, се намират във Фаза III, и ако не се появят неочаквани обстоятелства, се очаква да бъдат одобрени през 2011 година. Въпреки, че терапевтичните стратегии и продължителност се различават, добавянето на едно от тези лекарства към стандарта на грижа (пегинтерферон плюс рибавирин) значително увеличава постигнатия SVR сред хората с HCV генотип 1.
 
Таблица 2. Сравнение на HCVпротеазни инхибитори
Лекарство
Дозиране/ Тежест на хапчето (PillBurden)
SVR при терапевтично-наивни хора
Продължителност на лечението
Стратегия
Проблеми
Боцепревир (Boceprevir)
3 пъти на ден, 12 хапчета на ден
54–56%
(без lead-in срещу lead-in;
24–28 седмици на лечение)
67–75%
(без lead-in срещу lead-in;
44–48 седмици на лечение
24–48 седмици
44–48 седмици
Тройна терапия, или след 4 седмична водеща терапия с пегинтерферон и рибавирин
 
 
Анемия; epoetin alfa
Използван при ~50% от хората във фаза II;
Голяма продължителност на лечението
* Липса на данни за терапевтично-опитни пациенти; резултатите от клиничното изпитване от Фаза II са трудни за интерпретиране поради поправки в протокола
 
Телапревир (Telaprevir)
q.8h (всеки 8 часа);
или възможно
q.12 h (всеки 12 часа)
6 хапчета/ден
(за режима q.8h)
52–61% след 24 седмици
75% (48 седмици)
*Същият 24-седмичен режим е бил също ефективен и за терапевтично-оптините пациенти:
общо, 51%
предишни неотговорили: 31%
Предишен вирусен пробив:
57%. Предишен релапс: 69%
8–12 седмици на тройна терапия, последвани от 12-16 седмици на терапия само със стандарта на грижи (24 седмици общо)
Тройна терапия
Обрив (който може да бъде тежък), анемия, сърбеж по кожата, гадене, повръщане, диария 
 
 
Източници: Berg 2010; Kwo 2009; McHutchison 2009, 2010; Vertex 2010.
 
Придържането към (спазването на) режима (adherence) на терапията ще бъде критично важно, тъй като резистентноста към един HCV протеазен инхибитор [или към целия клас (кръстосана резистентност)] може да се развие и възникне в рамките на дни. Спазването на режима при първата генерация HCV протеазни инхибитори изглежда ще бъде предизвикателство: рибавирина се взима два пъти дневно; боцепревир и телапревир трябва да се взимат три пъти на ден - въпреки, че проучване на телапревир, сравняващо режима на прием два пъти дневно с този три пъти дневно, е докладвало, че ефикасността е еднаква (Marcellin 2009). Броят на хапчетата варира от 6 (телапревир) до 12 (боцепревир) на ден, без в това число да се включва рибавирина.
 
Регистрираните странични ефекти от приема на HCV протеазни инхибитори включват анемия, обрив, сърбеж в областта на ануса и хемороиди, умора, гадене, повръщане, диария, дисгеузия (лош вкус в устата или промени във вкусовите усещания), главоболие, виене на свят, жълтеница, и повишена аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и билирубин.
 
Таблица 3. HCV протеазни инхибитори в процес на разработка  
Лекарство/Спонсор
Статус
Коментари
ABT-450
Abbott
Фаза I/II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
В момента се проучва с ниска доза ритонавир
ACH-1625
Achillon
Фаза Ib; HCV генотип 1,
терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
В бъдещи изпитвания ще бъде проучено дозиране веднъж дневно
BI 201355
Boehringer Ingleheim
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Най-вероятно ще се приема веднъж дневно
BMS-650032
Bristol-Myers Squibb
Фаза II; HCV генотипи 1 и 4,
терапевтично-наивни пациенти
Във Фаза IIb са добавени хора с генотип 4 и хора с цироза
BMS 824393
Bristol-Myers Squibb
Фаза II (стартира през юли 2010); HCV
генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
 
Boceprevir
Merck/Schering-Plough
Фаза III; HCV генотип 1, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Приемат се 3 пъти дневно; голям брой хапчета (12/ден); анемията е най-често срещания страничен ефект; най-вероятно ще бъде одобрено през 2011 година
CTS 1027
Conatus
Фаза II; HCV генотип 1, нулеви респондери
24-седмично проучване със стандарта на грижи (стандарта на лечение)
Danoprevir
ITMN-191/RG 7227
Intermune/Genentech/Roche
Фаза II;
HCV генотип 1
Проучва се заедно с RG 7128, нуклеозиден полимеразен инхибитор; чернодробната токсичност е била ограничена чрез увеличаването на дозата на ритонавир
GS 9256
Gilead Sciences
Фаза II
Проучва се заедно с GS 9190, ненуклеозиден HCV полимеразен инхибитор
MK 5172
Merck
Фаза I; HCV генотипи 1 и 3, само мъже
 
Демонстрирал е активност срещу резистентен вируса в лабораторни проучвания и върху шимпанзета
IDX 320
Idenix
Фаза I; здрави доброволци
 
TMC 435350
Tibotec
Фаза IIa; HCV генотип 1, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Предпочитана дозировка (вероятно веднъж дневно);
Предварителните данни предполагат ефикасност при терапевтично-опитни хора
Telaprevir
Vertex/Tibotec
Фаза III; HCV генотипи 1, 2, 3, и 4, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Очаква се одобрение през 2011 година.
Vaniprevir (MK 7009)
Merck
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-опитни пациенти
Изпитването от Фаза II върху хора с HCV генотип 1 ще започне през август 2010 година
VX 985
Vertex
Фаза I
 
 
Характеристики на класа: HCV полимеразни инхибитори
 
Нуклеозидните, нуклеотидните, и не-нуклеозидните полимеразни инхибитори са част от комбинираното ХИВ лечение от години. Сега са в процес на разработка аналози на тези лекарства, създадени специално за HCV. Нуклеозидните и нуклеотидните полимеразни инхибитори са дефектни/повредени копия на нуклеoтиди, които се вмъкват в РНК-то на хепатит C. Тъй като те са дефектни, други нуклеотиди не могат да се прикачат; с други думи, нуклеозидните и нуклеотидните полимеразни инхибитори причиняват убиването на вируса. Не-нуклеозидните полимеразни инхибитори повлияват на HCV репликацията като се свързват с хепатит C полимеразата и предотвратяват вирусната репликация – получава се така, като че ли вируса е кола, която се опитва да паркира на място, което просто е прекалено малко за нея.
 
Някои нуклеозидни/нуклеотидни полимеразни инхибитори вече са спрени, поради токсичност, но други кандидати в този обещаващ клас продължават напред в разработката и изпитванията. Ако те са безопасни, ефективни, и поносими, има шанс нуклеозидните/нуклеотидните полимеразни инхибитори да станат гръбнака на HCV лечението, тъй като те са еднакво активни между отделните генотипи, и имат висока генетична бариера на резистентност (което означава, че резистентността към това семейство лекарства е по-малко вероятно да се развие, за разлика от резистентността към протеазните инхибитори и не-нуклеозидните полимеразни инхибитори).
 
За момента, не-нуклеозидните полимеразни инхибитори за хепатит C, които са в процес на разработка, са активни само срещу генотип 1, и резистентността към тях се развива много бързо. В действителност, мутациите, които позволяват развиването на резистентност към не-нуклеозидните полимеразни инхибитори, вече са били открити сред хора, които никога не са приемали тези лекарства (Dryer 2009).
 
Може да е възможно да се комбинират не-нуклеозидните полимеразни инхибитори, тъй като HCV полимеразата има поне четири свързващи страни.
 
Страничните ефекти, които са били докладвани в изпитванията на нуклеозидни/тидни и не-нуклеозидни полимеразни инхибитори включват гадене, повръщане, диария, треска, слабост, газове в стомаха, усещане за студенина, главоболие, умора, и обрив.
 
Таблица 4. HCV полимеразни инхибитори в процес на разработка  
Не-нуклеозидни полимеразни инхибитори
Лекарство/Спонсор
Статус
Коментари
ABT-333
Abbott
Фази I /II; HCV генотип 1, здрави доброволци и терапевтично-наивни пациенти
 
ABT-072
Abbott
Фази I /II; HCV генотип 1, здрави доброволци и терапевтично-наивни пациенти
 
ANA 598
Anadys
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
Прием два пъти дневно
BI-207127
Boehringer Ingelheim
Фаза I; HCV генотип 1, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Дозирането е q.8 h
BMS 791325
Bristol-Myers Squibb
Фаза I/II
 
GS 9190
Gilead Sciences
Фаза II; HCV генотип 1,
терапевтично-наивни пациенти
Проучвано е със стандарта на лечение, и в комбинирано изпитване с GS 9256 – HCV протеазен инхибитор
IDX 375
Idenix
Фаза I; здрави доброволци
Най-вероятно прием веднъж или два пъти дневно
PF-00868554/Filibuvir
Pfizer
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
 
VCH-222
Vertex
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
 
VCH-759
Vertex
Фаза II; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
 
Нуклеозидни/Нуклеотидни полимеразни инхибитори
Лекарство/Спонсор
Статус
Коментари
IDX 184 (nucleotide)
Idenix
Фаза IIa; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
Прием веднъж дневно
PSI 7977 (nucleotide)
Pharmasset
Фаза IIa; HCV генотип 1, терапевтично-наивни пациенти
Прием веднъж дневно
RG 7128 (nucleoside)
Roche/Genentech/Pharmasset
Фаза II; HCV генотипи 1 и 4,
терапевтично-наивни пациенти; също проучвано при
20 неотговорили на предишно лечение с HCV генотипи 2 и 3
Прием два пъти дневно
 
Характеристики на класа: NS5a полимеразни инхибитори
 
NS5a инхибиторите може да имат кръстосано-генотипна активност, могат да бъдат използвани в комбинация директно-действащи антививирусни препарати (ДДА) от други класове, и изглежда, че са ефективни при хора, които са развили резистентност към други ДДА класове.
 
BMS (първия в своя клас NS5a инхибитор, с производител Bristol-Myers Squibb) демонстрира впечатляващ потенциал само след една 100мг доза. Данните за по-продължителен период от употребата на това лекарство, въпреки, че са обещаващи, за момента са ограничени само до 12 седмици.
 
За момента профилът на страничните ефекти е неясен, ако оставим настрана докладите за главоболие.
 
Таблица 5. NS5a инхибитори в процес на разработка  
Не-нуклеозидни полимеразни инхибитори
Лекарство/Спонсор
Статус
Коментари
A-831
Arrows Therapeutics
Фаза I
 
BMS 790052
Bristol-Myers Squibb
Фаза II;
HCV генотип 1,
терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Проучвано е върху терапевтично-наивни хора (включително хора с цироза) със стандарта на лечение; също така е било проучено в комбинация с BMS 650032 (протеазен инхибитор), с добавен или изключен стандарт на лечение, при нулеви респондери.
CF-102
CAN-FITE
Фаза I/II; HCV генотип 1
Също е било проучвано като лечение на рак на черния дроб
PPI-461
Presidio
Фаза I; здрави доброволци
 
 
HCV антивирусни
 
Няколко антивирусни агента (лекарства), включително циклофилин инхибитори, силимарин, един NS4b инхибитор, един инхибитор на навлизането на HCV в клетката, един серин C-палмитоилтрансфераза инхибитор, са в процес на разработка; повече детайли може да бъдат открити в предстоящия за публикуване документ на TAG: Hepatitis C Pipeline Report.
 
Нитазоксанид (Nitazoxanide)
 
Nitazoxanide (Alinia®), е одобрен през 2002, за лечение на диария от два чревни паразита (Cryptosporidium parvum и Giardia lambia). Оттогава той е проучван за лечението на HCV генотипи 1 и 4 заедно със стандарта на грижа (пегинтерферон плюс рибавирин). В началото нитазоксанид предизвика голямо въодушевление, но след това нивата на постигнат SVR не бяха впечатляващи, с изключение на малко египетско проучване, проведено върху хора с генотип 4 (Вижте таблица 6: Нитазоксанид и SVR).
 
В момента се провеждат проучвания на монотерапия с нитазоксанид (NTZ), с цел предотвратяване на повторната поява на вируса след чернодробна трансплантация, както и в комбинация със стандарта на лечение при ХИВ/HCV коинфектирани хора, които имат генотип 1 и никога преди това не са били лекувани за хепатит C.
 
Таблица 6. Нитазоксанид и SVR  
Проучване
Популация
SVR
Коментари
STEALTH C-1;
12 седмици лечение с NTZ, последвани от 36 седмици лечение със стандарта на лечение, или 12 седмици лечение с NTZ, последвани от 36 седмици лечение с пегинтерферон срещу лечение със стандарта на лечение
HCV генотип 4
61% при NTZ + Пегилиран интерферон
79% при NTZ + стандарта на лечение
50% при стандарта на лечение
При генотип 4, SVR варира от 43 до 70% със стандарта на лечение
STEALTH C-2;
4 седмици лечение с NTZ или плацебо, последвани от 48 седмици на тройна терапия (стандарта на лечение + NTZ или плацебо)
HCV генотип 1, 80% от тях са
нулеви респондери или неотговорили на лечението
7% (NTZ+ стандарта на лечение) срещу 0%
(стандарта на лечение + плацебо)
Липсващи данни за отговора на предишно лечение при 20% от хората
 
STEALTH C-3
4 седмици лечение с NTZ или плацебо, последвани от 48 седмици на тройна терапия (стандарта на лечение + NTZ или плацебо)
HCV генотип 1,
терапевтично-наивни пациенти
44% при (NTZ + стандарта на лечение)
32% при
(плацебо + стандарта на лечение)
 
 
Източници: Antaki 2009; Bacon 2010; Rossignol 2009; Shiffman 2010.
 
Нови интерферони
 
Въпреки, че бъдещето на интерферона е неясно, някои спонсори рискуват и инвестират в разработването на нови формули. Тези нови формули предлагат по-удобно дозиране, и, може би, по-малко странични ефекти. Разработката на по-удобни устройства за инжектиране, като външни помпи или импланти, също е в процес на развитие.
 
Таблица 7. Нови интерферонови формули в процес на разработка 
Лекарство/Спонсор
Статус
Коментари
Albuferon/Zalbin/Joulferon
Human Genome Sciences/
Novartis
Фаза III; HCV генотипи 1, 2, и 3, терапевтично-наивни и терапевтично-опитни пациенти
Приема се на всеки две седмици; ефикасността е еквивалентна на пегилирания интерферон. Бъдещето на албуферона е неясно; Европейските регулаторни органи отложиха неговото одобряване, въпреки, че се очаква да бъде регистриран от FDA през 2010 година
Locteron interferon
Biolex Therapeutics
Фаза IIb; HCV генотип 1,
терапевтично-наивни пациенти
Приема се на всеки две седмици; може да има по-поносим профил на страничните ефекти в сравнение с пегилирания интерферон
PEG Interferon Lambda
(PEG-rIL-29)
Bristol-Myers Squibb/
ZymoGenetics
Фаза II; HCV генотипи 1,
2, 3, и 4, терапевтично-наивни пациенти, с изключение на DAA монотерапия за 2 седмици
За момента, страничните ефекти са благоприятни, най-вероятно защото PEG-IFN Lambda се свързва с уникален рецептор с по-малко разпространение в тялото, отколкото с интерферон алфа рецептора
 
 
Други стратегии за стимулиране и подсилване на HCV-специфичния имунен отговор се разработват, включително терапевтични ваксини, моноклонални антитела, toll-like рецептор агонисти, и интерлевкин-7. Повече детайли може да бъдат открити в предстоящия за публикуване документ на TAG: Hepatitis C Pipeline Report.
 
Препоръки на TAG Research
 
• Проучвания на лекарства върху подходящи клинични популации, като афроамериканци, латиноамериканци, хора с цироза, сегашни и бивши инжекционни наркомани, хора с история на психиатрични разстройства, и хора с ХИВ/HCV коинфекция.
 
Често нивата на отговор от HCV клиничните изпитвания са неприложими върху популациите в реалния живот. Безопасността, ефикасността, и поносимостта на HCV лечението трябва да бъдат характеризирани (описани) в широко разпространените популации, особено при тези, които отговарят по-слабо на сегашния стандарт на лечение (или т.нар. стандарт на грижа), тези с риск от бързо прогресиране на чернодробното заболяване, и тези които обикновено се изключват от клиничните изпитвания. Засега, включването на афроамериканци и латиноамериканци в HCV клинични изпитвания, е разочароващо - покрива около 10% от всички пациенти, включвани в подобни изпитвания (Kwo 2009; McHutchison 2009).
 
TAG продължава да следи и документира включването на афроамериканци и латиноамериканци в клинични изпитвания, и настоява за включването на достатъчно голям брой членове на тези популации в HCV клинични изпитвания (Chou 2009).
 
Голям брой проучвания докладват за това, че инжекционните наркомани могат да бъдат лекувани безопасно и ефективно със сегашния стандарт на лечение (Bruggmann 2008; Dore 2010; Harris 2010; Hellard 2009). Веднъж след като са получили достъп до качествени и постоянни психиатрични грижи, хората с психиатрични заболявания могат да бъдат лекувани безопасно (Martin-Santos 2008; Schaefer 2003). Тъй като депресията, смяната на настроението, хипоманията, и манията са познати странични ефекти на интерферона, има смисъл от това клиничните изпитвания да предлагат базова психиатрична оценка, периодичен скрининг за невропсихиатрични странични ефекти, и психиатрична здравна помощ по време на клиничното изпитване, с цел да се избегне преждевременното спиране на лечението.
 
Въпреки, че HCV е лечим, ако той не бъде лекуван, или не бъде лекуван успешно, това може да е фатално. ХИВ ускорява HCV прогресията, и стандарта на лечение е по-малко ефективен при коинфектираните хора, в сравнение с тези с HCV моноинфекция (вижте Таблица 1: Изход от HCV лечението, по популация). Крайната фаза на чернодробно заболяване, свързано с хепатит C, се превърна във водещата причина за смъртните случаи сред ХИВ-позитивните хора в САЩ и Западна Европа, където ХИВ лечението е общодостъпно (Weber 2006). Лекарствените взаимодействия между ДДА лекарствата и ХИВ лекарствата може да ограничат използването на специфични лекарства при коинфектираните хора. Това трябва да бъде детайлно описано при разработката и дизайна на HCV клиничните изпитвания, особено що се касае до безопасното и ефективно използване на ДДА при коинфектираните хора.
 
TAG работи с други активисти, регулаторни органи, изследователи, фармацевтичната индустрия, организации за намаляване на вредите, и клиницисти, за да пропагандира провеждането на клинични изпитвания върху представителни популации. TAG е съорганизатор на три многостранни акционерни срещи с Европейският консултативен борд на СПИН общността (European AIDS Community Advisory Board - ECAB), относно разработката на HCV лекарства за ХИВ/HCV коинфектирани хора. Тези срещи прокараха пътя за предварителното одобрение на HCV клинични изпитвания върху ХИВ/HCV коинфектирани хора, като утвърдиха, че “Изпитванията на нови HCV терапии върху ХИВ/HCV коинфектирани хора трябва да започнат преди те да бъдат одобрени за използването им при HCV моноинфекция, веднага след като са готови резултатите от изпитванията от Фаза 2B, и има индикации от ранните изследвания за токсикологичност, фармакокинетичност, и между-лекарствени взаимодействия (drug-druginteractions), че проучваното лекарство (или лекарства), нямат потенциал за значителни между-лекарствени взаимодействия, или други токсичности, отнасящи се до ХИВ.” (Sitges Declaration, 2007). Консенсусът, който беше приет на тези срещи и постоянния натиск от активисти, помогна – HCV клиничните изпитвания върху ХИВ/HCV коинфектирани хора сега стартират паралелно с Фаза III. Изпитванията на боцепревир и телапревир върху ХИВ/HCV коинфектирани хора вече са в ход.
 
• Разработване на механизми за осигуряване на предварителен ранен достъп до ДДА комбинирана терапия за хора, които са неподходящи за включване в клинични изпитвания, и не могат да чакат за тяхното добрение.
 
Неприемливо е за хората с най-силна и остра нужда да нямат достъп до потенциално живото-спасяващи терапии. Въпреки, че предварителното одобрение за осигуряване на достъп до лечение с един или повече ДДА крие много медицински, административни, и регулаторни предизвикателства, то вече е постигнато за ХИВ и определено е постижимо и за HCV. Регулаторните органи, индустрията, лекарите, и членовете на общността трябва да преодолеят бариерите за осигуряването на ранен достъп до тези терапии.
 
През пролетта на 2010 година, TAG отправи запитване към регулаторните органи и спонсорите, участващи в един FDA симпозиум за предварителния ранен достъп до ДДА, с което ги помоли да разработят рамка, чрез която спонсорите могат да осигурят потенциално живото-спасяващи лекарства на високо-рисковите популации, без да пречат на програмите за разработка на лекарства.
 
• Изпитвания на лекарства върху кандидати за чернодробна трансплантация, както и върху претърпели чернодробна трансплантация (реципиенти), възможно най-скоро след като е безопасно да се направи.
 
Хепатит C е водещата индикация (показание) за чернодробна трансплантация, отговорен за повече от 35% от всички чернодробни трансплантации в САЩ (Thuluvath 2010). Преживяемостта след чернодробната трансплантация е значително намалена заради повторната поява на HCV след трансплантацията, която е трудна за лечение. Сегашния стандарт на лечение често е неефективен или не е поносим за кандидатите за чернодробна трансплантация и реципиентите (виж Таблица 1: Изход от HCV лечението, по популация).
 
Независимо от тяхната крещяща нужда за по-добро HCV лечение, клиничните изпитвания на нови HCV лекарства върху кандидати за трансплантация или реципиенти, те обикновено са последни в списъка, чакащи за момента след като лекарствата вече са одобрени. HCV клиничните изпитвания върху кандидати за трансплантация или реципиенти трябва да бъдат стартирани преди одобрението на лекарството, и трябва да позволяват използването на други експериментални лекарства – подход, който успешно се използва в ХИВ изследванията.
 
Нужни са ясни препоръки от регулаторните органи, които да подтикнат спонсорите да стартират проучвания върху кандидатите за трансплантация и трансплантираните хора, както и върху други високо-рискови популации. Например, участниците в симпозиума на FDA за разработката на нови лекарства за HCV лечение през 2006 година, препоръчаха следното “одобрението на едно ефективно лекарство за лечение на пациенти с компенсирана цироза не би трябвало да бъде сериозно повлияно от лошия отговор, наблюдаван в други изпитвания върху хора с декомпенсирана цироза” (Sherman 2007).
 
TAG продължава да работи съвместно с пациенти, активистки групи, научни изследователи, регулаторни агенции, и с фармацевтичната индустрия, за да се гарантира, че новите HCV лекарства и лекарствени стратегии, се проучват върху хората в най-голяма нужда, възможно най-рано, когато това е безопасно да се направи.
 
В допълнение, TAG настоява и работи за:
 
• Приоритизиране на достъпа до лечение с един или повече ДДА за участниците в клинични изпитвания, които са в контролната група, както и за тези, които не са постигнали SVR.
 
Дизайнът на кръстосани (crossover) или rollover изпитвания осигурява достъп до експерименталното лекарство за хората в контролната група. Този подход трябва да бъде разширен, за да включва участници в клиничното изследване, които не са били успешно лекувани с един или повече ДДА, гарантирайки това, че виртуалната монотерапия (мултилекарствен режим, съдържащ само едно активно лекарство) може да бъде избегната. Трябва да бъде създаден и използван междуфирмен регистър на терапевтично-опитни участници в клинични изпитвания, като тези хора трябва да бъдат приоритизирани за включване в изпитвания на нови ДДА лекарства.
 
• Продължаване на описването на резистентността на всички класове ДДА. Нужно е по-нататъшно описване (характеризиране) на резистентните мутации, за да се оптимизира HCV лечението с ДДА, въпреки че клиничната полза от тестването за резистентност не е ясна за момента. Нужно е по-нататъшно оценяване на клиничното влияние на HCV лекарствената резистентност. Един от начините да се оцени влиянието на лекарствената резистентност, е да се лекуват повторно хората, които са развили лекарствена резистентност при изпитвания с монотерапия, като се лекуват със същото лекарство плюс стандарта на лечение.
 
• Разработка на лекарства от втора и трета линия на лечение, които са ефективни срещу най-често срещаните резистентни мутации. Добавянето на един ДДА увеличава вероятността от постигане на SVR при терапевтично-оптините хора, но то не е 100% ефективно. В действителност, приблизително 60% от предишните нонреспондери не постигат SVR след повторното лечение с телапревир плюс стандарта на лечение, според данните от изпитването PROVE-3 на Vertex (McHutchison 2010). Следователно, увеличаването на популацията от хора, които са резистентни на поне едно лекарство (или на един клас лекарства), е много вероятно. Вече дори е докладвано за кръстосана резистентност към HCV протеазни инхибитори. Спонсорите трябва да приоритизират лекарствата с уникален резистентен профил и тези с висока генетична лекарства, пред лекарствата, които вече имат аналози и вече се използват от други компании.
 
Разработка на лекарства с активност срещу всички HCV генотипи. Има най-малко шест генотипа. Повечето нови HCV лекарства са били проектирани да бъдат ефективни срещу HCV генотип 1, тъй като той е най-труден за лечение с пегинтерферон и рибавирин, и е най-разпространен в САЩ, Западна Европа, и Япония (най-големите фармацевтични пазари). Но някои хора, като например сегашните или бившите инжекционни наркомани, както и хората, претърпели преливане на кръв и кръвни продукти в началото и средата на 80-те години на миналия век, са инфектирани с повече от един HCV генотип, и може да се нуждаят от лекарство с кръстосано-генотипно действие (Preston.1995; Silva 2010).
 
С течение на времето, колкото повече хора с генотип 1 се излекуват, и колкото повече имиграционните политики се променят, глобалното разпределение на HCV генотипите ще се промени. След време няма да е възможно да се изчисти HCV без безопасни и ефективни лекарства за всички генотипи.
 
• Пълно описание (характеризация) на предикторите и индикаторите за отговор и липса на отговор на HCV лечението сред различните популации. Стопиращите правила (stopping rules) може да се променят с развитието на HCV лечението. Сигурните предиктори за отговор на лечението ще мотивират хората да продължат тяхното HCV лечение, и ще улеснят реимбурсирането на лечение, управлявано в зависимост от отговора (response-guided therapy). Обратното, точните индикатори за липса на отговор ще намалят риска за възникване на резистентност, ще позволят избягването на страничните ефекти от лечението, и ще спестят пари.
 
• Създаване на система за изпитвания за определяне на HCV стратегия за лечение, което ще позволи междуфирменото взаимодействие. Време е HCV изследванията да се разраснат. Не трябва да се пропилява възможността да се даде отговор на някои ключови клинични въпроси през следващите пет до седем години. Спонсорите приоритизират пускането на техните лекарстват на пазара и сегашната среда е много конкурентна. Но HCV лечението е комплексно, и една изследователска мрежа в тази област би мога да позволи напредък в някои критични области – проучване на мултикеспериментални лекарствени изпитвания, въпроси, свързани със специфични популации, и разработка на лекарствени стратегии. Всички тези неща е много малко вероятно да се случат без съществуването на една публична/частна изследователска мрежа. Този подход беше много плодотворен при ХИВ заболяването, където законодателите създадоха фондове, а спонсорите се включиха с лекарства и диагностика.
 
Междувременно, регулаторните органи, изследователите, спонсорите, и членовете на общността, имат нужда да продължат диалога за стартиране на междуфирмени сътрудночества.
 
• Проучване на ДДА за HCV профилактика
В момента не съществува постекспозиционна профилактична стртаегия за хепатит C, независимо от вида на експозицията. Заразяването с HCV вследствие на окупационни експозиции варира от 0.2% до 10% (Corey 2009).
Ясно е, че има нужда от изследвания за ефикасността на ДДА за постекспозиционна профилактика при окупационни и неокупационни експозиции.
 
TAG работи с партньори активисти на национално и международно ниво за да се застъпва и да настоява за достъп до HCV лечение за всички, които се нуждаят от него.
 
Допълнителни ресурси
 
Информация за клинични изпитвания може да бъде открита на: http://www.clinicaltrials.gov (последно прочетен на 4 юни 2010).
 
HCV Advocate предлага доклади от конференции, новини, лист-факти, и постоянно обновяван списък с лекарствата в процес на разработка, както и други ресурси на адрес: http://www.hcvadvocate.org (последно прочетен на 6 юни 2010).
 
HIVandHepatitis.com предоставя новини и доклади от конференции на адрес: http://www.hivandhepatitis.com (последно прочетен на 6 юни 2010).
 
The National AIDS Treatment Advocacy Project предоставя достъпна информация за HCV, HIV, и HBV изследвания, достъп, лечение, и т.н. на адрес: http://www.natap.org (последно прочетен на 6 юни 2010).
 
Референции
 
1.      Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S6-9.
 
2.      Antaki N, Craxi A, Kamal S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5 and 6: An international consensus report. LiverInt. 2010 Mar;30(3):342-55.
 
3.      Bacon BR, Shiffman ML, Lim JK, et al. (Abstract 711b.) Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study ofnitazoxanide plus peginterferon and ribavirin in naive patients with chronic hepatitis C genotype 1 infection: Final report. Paperpresented at the conference Digestive Disease Week, New Orleans, 1–5 May 2010.
 
4.      Berg C, Goncales FL Jr, Bernstein DE, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C patients after relapse: efficacy of peginterferonalpha-2a (40 kDa) and ribavirin. J Viral Hepat. 2006 Jul;13(7):435-40.
 
5.      Berg T, Mc Hutchison JG, Adda N, et al. (Abstract.) SVR with telaprevir, peginterferon-alfa2a and ribavirin in HCV patientswith well-characterized prior null response, partial response, viral breakthrough or relapse after PR: Rollover study 107. Paperpresented at 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Vienna, 14–18 April 2010 .
 
6.      Borroni G, Andreoletti M, Casiraghi MA, et al. Effectiveness of pegylated interferon/ribavirin combination in ‘real world’patients with chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2008 May;27(9):790-7.
 
7.      Bruggmann P, Falcato L, Dober S, et al., Swiss Hepatitis C Cohort Study. Active intravenous drug use during chronic hepatitis Ctherapy does not reduce sustained virological response rates in adherent patients. J Viral Hepat. 2008;15(10):747–52.
 
8.      Butt AA, McGinnis KA, Skanderson M, Justice AC. Hepatitis C treatment completion rates in routine clinical care. Liver Int.2010 Feb;30(2):240-5.
 
9.      Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al., ANRS HCO2 RIBAVIC Study Team. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(23):2839–48.
 
10.   Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al, AIDS Clinical Trials Group A5071 Study Team. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirinversus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med. 2004; 351(5):451–59.
 
11.   Clifford GM, Rickenbach M, Polesel J, et al, Swiss HIV Cohort. Influence of HIV-related immunodeficiency on the risk ofhepatocellular carcinoma. AIDS 2008;22(16):2135–41.
 
12.   Chou L, Swan T. (abstract 51) Do the right thing: Eliminating racial disparities in viral hepatitis drug development. GlobalAntiviral Journal. Volume 5, S1. December 2009.
 
13.   Conjeevaram HS, Fried MW, Jeffers LJ, et al; Virahep-C Study Group. Peginterferon and ribavirin treatment in AfricanAmerican and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. Gastroenterology. 2006 Aug;131(2):470-7.
 
14.   Corey KE, Servoss JC, Casson DR, et al. Pilot study of postexposure prophylaxis for hepatitis C virus in healthcare workers.
 
15.   Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30(10):1000–1005.
 
16.   Datamonitor. Hepatitis C Market Forecast. January 2009.
 
17.   Di Marco V, Almasio PL, Ferraro D, et al. Peg-interferon alone or combined with ribavirin in HCV cirrhosis with portalhypertension: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2007 Oct;47(4):484-91.
 
18.   Dore GJ, Hellard M, Matthews GV, et al., Australian Trial in Acute Hepatitis C Study Group. Effective treatment of injectingdrug users with recently acquired hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010;138(1):123–35.e1–2.
 
19.   Dryer PD, Limketkai BN, Martin CM, et al. Screening for hepatitis C virus non-nucleotide resistance mutations in treatment-naivewomen. J Antimicrob Chemother. 2009 Nov;64(5):94
 
20.   Evon DM, Ramcharran D, Belle SH, Terrault NA, Fontana RJ, Fried MW, Virahep-C Study Group. Prospective analysis ofdepression during peginterferon and ribavirin therapy of chronic hepatitis C: Results of the Virahep-C study. Am J Gastroenterol.2009;104(12):2949–58.
 
21.   Feuerstadt P, Bunim AL, Garcia H, et al. Effectiveness of hepatitis C treatment with pegylated interferon and ribavirin in urbanminority patients. Hepatology. 2010 Apr;51(4):1137-43.
 
22.   Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl JMed. 2002 Sep 26;347(13):975-82.
 
23.   Gheorghe L, Iacob S, Sporea I, et al. Efficacy, tolerability and predictive factors for early and sustained virologic response inpatients treated with weight-based dosing regimen of PegIFN alpha-2b ribavirin in real-life healthcare setting. GastrointestinLiver Dis. 2007 Mar;16(1):23-9.
 
24.   Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virusinfection: A meta-analysis. Clin Infect Dis. 2001;33(4):562–69.
 
25.   Hanouneh IA, Miller C, Aucejo F, Lopez R, Quinn MK, Zein NN. Recurrent hepatitis C after liver transplantation: ontreatmentprediction of response to peginterferon/ribavirin therapy. Liver Transpl. 2008 Jan;14(1):53-8.
 
26.   Harris KA, Arnsten JH, Litwin AH. Successful integration of hepatitis C evaluation and treatment services with methadonemaintenance. J Addict Med. 2010;4(1):20–26.
 
27.   Hellard M, Sacks-Davis R, Gold J. Hepatitis C treatment for injection drug users: A review of the available evidence. Clin InfectDis. 2009;49(4):561–73.
 
28.   Iacobellis A, Siciliano M, Perri F, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensatedcirrhosis: a controlled study. J Hepatol. 2007 Feb;46(2):206-12.
 
29.   Iacobellis A, Siciliano M, Annicchiarico BE, et al. Sustained virological responses following standard anti-viral therapy indecompensated HCV-infected cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jul 1;30(2):146-53.
 
30.   Jacobson IM, Brown RS Jr, McCone J, et al; WIN-R Study Group. Impact of weight-based ribavirin with peginterferon alfa-2bin African Americans with hepatitis C virus genotype 1. Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90.
 
31.   Jeffers LJ, Cassidy W, Howell CD, Hu S, Reddy KR. Peginterferon alfa-2a (40 kd) and ribavirin for black American patients withchronic HCV genotype 1. Hepatology. 2004 Jun;39(6):1702-8.
 
32.   Kuntzen T, Timm J, Berical A, et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease andpolymerase inhibitors in treatment-naпve patients. Hepatology 2008;48(6):1769–78.
 
33.   Kwo P, Lawitz E McCone C, et al. (Abstract 4.) HCV SPRINT-1 final results: SVR 24 from a phase 2 study of boceprevir plusPegIFN alpha-2b/ribavirin in treatment-naive subjects with genotype-1 chronic HCV. 44th Annual Meeting of the EuropeanAssociation for the Study of the Liver, Copenhagen, 22–26 April 2009.
 
34.   Laguno M, Murillas J, Blanco JL, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin fortreatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS. 2004 Sep 3;18(13):F27-36.
 
35.   Lee SS, Bain VG, Peltekian K, et al; CANADIAN PEGASYS STUDY GROUP. Treating chronic hepatitis C with pegylatedinterferon alfa-2a (40 KD) and ribavirin in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Feb 1;23(3):397-408.
 
36.   Legrand-Abravanel F, Henquell C, Le Guillou-Guillemette H, et al. Naturally occurring substitutions conferring resistance tohepatitis C virus polymerase inhibitors in treatment-naive patients infected with genotypes 1–5. Antivir Ther. 2009;14(5):723–30.
 
37.   Liu CH, Liu CJ, Lin CL, et al. Pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis Cvirus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2008 Nov 15;47(10):1260-9.
 
38.   Lodato F, Berardi S, Gramenzi A, et al Bologna Liver Transplantation Group (BLTG). Clinical trial: peg-interferon alfa-2b andribavirin for the treatment of genotype-1 hepatitis C recurrence after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Aug15;28(4):450-7.
 
39.   Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plusribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):958-65.
 
40.   Marcellin P, Forns X, Goeser T, et al. (abstract 194) Virological analysis of patients receiving telaprevir administered q8h or q12hwith peginterferon-alfa-2a or -alfa-2b and ribavirin in treatment-naпve patients with genotype 1 hepatitis C: study C208. 60th AnnualMeeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, Massachusetts. 30 October-1 November, 2009.
 
41.   Martнn-Santos R, Dнez-Quevedo C, Castellvн P, et al. De novo depression and anxiety disorders and influence on adherenceduring peginterferon-alpha-2a and ribavirin treatment in patients with hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(3):257–65.
 
42.   McHutchison J, Manns MP, Muir AJ, et al., PROVE 3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. NEngl J Med. 2010;362(14):1292–303.
 
43.   McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1infection. N Engl J Med. 2009;360:1827–38.
 
44.   Muir AJ, Bornstein JD, Killenberg PG; Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for thetreatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites. N Engl J Med. 2004 May 27;350(22):2265-7.
 
45.   Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infectionsto cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol. 2006;45(4):529–38.
 
46.   Preston FE, Jarvis LM, Makris M, et al. Heterogeneity of hepatitis C virus genotypes in hemophilia: Relationship with chronicliver disease. Blood 1995;85(5):1259–62.
 
47.   Rodriguez-Torres M, Jeffers LJ, Sheikh MY, et al; Latino Study Group. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in Latino and non-Latino whites with hepatitis C. N Engl J Med. 2009 Jan 15;360(3):257-67.
 
48.   Rossignol JF, Elfert A, El-Gohary Y, Keeffe EB. Improved virologic response in chronic hepatitis C genotype 4 treated withnitazoxanide, peginterferon, and ribavirin. Gastroenterology 2009;136(3):856–62.
 
49.   Sagir A, Heintges T, Akyazi Z, Oette M, Erhardt A, Hдussinger D. Relapse to prior therapy is the most important factor for theretreatment response in patients with chronic hepatitis C virus infection. Liver Int. 2007 Sep;27(7):954-9.
 
50.   Satapathy SK, Lingisetty CS, Proper S, Chaudhari S, Williams S. Equally poor outcomes to pegylated interferon-based therapy inAfrican Americans and Hispanics with chronic hepatitis C infection. J Clin Gastroenterol. 2010 Feb;44(2):140-5.
 
51.   Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfaand ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003;37(2):443–51.
 
52.   Scotto G, Fazio V, Fornabaio C, et al. Early and sustained virological response in non-responders with chronic hepatitis C: arandomized open-label study of pegylated interferon-alpha-2a versus pegylated interferon-alpha-2b. Drugs. 2008;68(6):791-801.
 
53.   Sherman KE, Fleischer R, Laessig K, Murray J, Tauber W, Birnkrant D, FDA Antiviral Products Advisory Committee.
 
54.   Development of novel agents for the treatment of chronic hepatitis C infection: Summary of the FDA Antiviral Products AdvisoryCommittee recommendations. Hepatology 2007;46(6):2014–20.
 
55.   Shiffman ML, Ahmed A, Jacobson IM, Pruitt RE, Keeffe EB. (Abstract 296 LB.) Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlledstudy of nitazoxanide with peginterferon alfa-2a and ribavirin in nonresponders (NR) with chronic hepatitis C genotype1: Final report. Paper presented at the 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Vienna,14–18 April 2010.
 
56.   Silva MB, Andrade TM, Silva LK, et al. Prevalence and genotypes of hepatitis C virus among injecting drug users from Salvador-BA, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2010;105(3):299–303.
 
57.   Sitges Statement. 2007. http://www.eatg.org/eatg/ECAB/Conferences/Brussels-I-Sitges-III-Nov-20-B.... Accessed 16 June 2010.
 
58.   Srivastava S, Bertagnolli M, Lewis JH. Sustained virological response rate to pegylated interferon plus ribavirin for chronic hepatitisC in African Americans: results in treatment-naпve patients in a university liver clinic. J Natl Med Assoc. 2005 Dec;97(12):1703-7.
 
59.   Thuluvath PJ, Guidinger MK, Fung JJ, Johnson LB, Rayhill SC, Pelletier SJ. Liver transplantation in the United States, 1999–2008.Am J Transplant. 2010;10(4, pt 2):1003–19.
 
60.   Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al., APRICOT Study Group. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2004;351(5):438–50.
61.   Vertex Pharmaceuticals. Press release. 25 May 2010.
 
62.   Weber R, Sabin CA, Friis-Mшller N, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: TheD:A:D Study. Arch Intern Med. 2006;166(15):1632–41.
 
63.   World Health Organization, Initiative for Vaccine Research. Viral Cancers, Hepatitis C. 2009. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/viral_cancers/en/index2.html. Accessed 5 June 2010.
 
64.   World Hepatitis Alliance. Viral Hepatitis Global Policy. 2010. http://www.worldhepatitisalliance.org/en/Policy/2010PolicyReport.aspx. Accessed 6 June 2010.
 
65.   Yoshida EM, Sherman M, Bain VG, et al; Pegasys Study Group. Re-treatment with peginterferon alfa-2a and ribavirin inpatients with chronic hepatitis C who have relapsed or not responded to a first course of pegylated interferon-based therapy. CanJ Gastroenterol. 2009 Mar;23(3):180-4.
 
66.   Yu S, Douglass JM, Qualls C, Arora S, Dunkelberg JC.Response to therapy with pegylated interferon and ribavirin for chronichepatitis C in hispanics compared to non-Hispanic whites. Am J Gastroenterol. 2009 Jul;104(7):1686-92.
 
67. Zimmermann T, Bцcher WO, Biesterfeld S, et al. Efficacy of an escalating dose regimen of pegylated interferon alpha-2a plusribavirin in the early phase of HCV reinfection after liver transplantation. Transpl Int. 2007 Jul;20(7):583-90. 
 
 
Може да коментирате статията във форума на ХепАктив
Статии и новини, свързани с   хепатит    хепатит B   хепатит C