Статии
Често задавани въпроси
Новини
RSS и карта на сайта
Кой е онлайн
В момента има 8 гости онлайн.
Статистика
Свързаната с тенофовир бъбречна токсичност, дължаща се на висока лекарствена концентрация, не винаги е обратима
Версия за печат
Автор: Liz Highleyman
Дата: 18 май 2010
РЕЗЮМЕ: Три наскоро публикувани проучвания хвърлят допълнителна светлина върху бъбречната (ренална) токсичност, свързвана с тенофовир (Viread), а също и в съдържащите го Truvada и Atripla), който е одобрен за лечение както на ХИВ така и на хепатит B. Според информация от изследователи, публикувана в броя на AIDS от 24 април 2010, аномалиите в бъбречната функция може да са в резултат от по-висока от очакваната лекарствена концентрация. Едно свързано изследване е установило, че бъбречната функция може и да не се върне към нормалното след прекратяването на приема на тенофовир, а трети доклад показва, че при малък брой деца, употребявали тенофовир продължително време, се наблюдават изменения в биомаркерите, свързани с бъбреците.
Въпросът с бъбречната токсичност, причинявана от тенофовир, си остава спорен поради противоречивите данни от изследванията. По време на пилотните изследвания за одобряване на лекарството не е наблюдавано увреждане на бъбреците, но тези изследвания не са включвали хора с вече съществуващо бъбречно увреждане. Няколко реални клинични изследвания сочат, че съществува повишена вероятност от бъбречна токсичност в една малка част (обикновено около 1%-2%) от хората, приемащи тенофовир, особено при такива с други рискови фактори като напреднала възраст и високо кръвно налягане; други изследвания, обаче, не виждат такава връзка.
|
Концентрация на тенофовир
Sonia Rodriguez-Novoa от болницата Hospital Carlos III в Мадрид, Испания, и колегите са разгледали връзката между експозицията (излагането, приема) на тенофовир и тубулната бъбречна дисфункция.
Бъбреците извършват две основни функции: гломерулите филтрират от кръвта различни субстанции, а тубулите реабсорбират водата. Тенофовирът се преработва и изхвърля в бъбреците посредством комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Тенофовирът рядко засяга гломерулната функция (видно от процента на гломерулната филтрация), отбелязват авторите на изследването като предистория, но нарушенията в тубулната бъбречна функция изглежда се срещат по-често.
Вариации или полиморфизми в гени кодиращи протеини-преносители, участващи в елиминирането на тенофовир, могат да помогнат за обясняване на индивидуалните различия в бъбречната токсичност, добавят те, тъй като забавеното отделяне може да доведе до свръхекспозиция на лекарството в бъбреците.
Изследователите първо провели по-голяво изследване на тубулната бъбречна функция, определена посредством 24-часов мониторинг на урината, при 284 пациенти с ХИВ; 154 са били на антиретровирусна терапия (АРТ), съдържаща тенофовир, 49 са били на АРТ без тенофовир, а 81 са били терапевтично-наивни. Те установили, че значително по-голям брой участници, приемащи тенофовир, са проявили тубулна дисфункция на бъбреците в сравнение с другите две групи (22%, 6%, и 12%, съответно; P < 0.05).
В това подизследване учените са направили перспективен (ex ante) анализ на 92 лица, приемащи тенофовир. Тубулната дисфункция на бъбреците е била определена на база съдържанието на гликоза, амино киселини/протеини и бета-2-микроглобулин в урината, променена реабсорбция на фосфор и анормална екскреция на пикочна киселина (2 от тези прояви). Средната продължителност на експозицията на тенофовир е била 33 месеца.
Резултати
|
19% от участниците са отговаряли на критериите за тубулна дисфункция на бъбреците, а 81% са имали нормална тубулна функция.
|
|
Между двете групи е имало добро съвпадение по отношение на пол, възраст, тегло, високо кръвно налягане, коинфекция с хепатит С, продължителност на експозицията на тенофовир и употребата на лекарства, токсични за бъбреците; но за тези с бъбречна дисфункция, обаче, е било по вероятно да имат диабет.
|
|
Креатининовият клирънс (показател за гломерулната функция) е бил нормален и сравним между двете групи.
|
|
Средната най-ниска плазмена концентрация на тенофовир (най-ниската между две дози) е била значително по-висока при пациентите с тубулна бъбречна дисфункция в сравнение с тези с нормална функция (182 на 106 ng/mL, съответно; P = 0.001).
|
|
Плазмена концентрация на тенофовир от 160 ng/mL е била най-добрия праг на риска на тубулната бъбречна дисфункция, с чувствителност 61% и 80% специфичност.
|
|
При мултивариантен анализ, обхващащ всички свързани рискови фактори, само плазмени нива на тенофовира > 160 ng/mL се свързват с тубулна дисфункция на бъбреците (коефициент на вероятност (odds ratio [OR]) 4.8, или почти 5-кратно по-висок риск).
|
|
Мултивариантният анализ показва също, че женският пол (OR 71) и съотношението между теглото и плазмения креатинин (OR -1.19) са били независимо свързани с по-високи нива на плазмен тенофовир.
|
"Този зависим от дозата ефект допълнително подкрепя тезата за участието на тенофовир в тубулната дисфункция," заключават изследователите.
"Ако тубулното увреждане продължи дълго време при отсъствие на бъбречна недостатъчност, при дългосрочната терапия с тенофовир могат да се развият лабораторни и клинични прояви, различни от асоциираните с бъбречната недостатъчност (например преждевременна остеопороза поради загуба на костни минерали)," разсъждават те.
"Механизмът на тубулното бъбречно увреждане от тенофовир вероятно е свързан с бъбречния му клирънс, което подкрепя тезата, че по-високите плазмени нива на тенофовир могат да доведат директно до по-голямо натрупване на тенофовир в бъбречните тубулни клетки , а оттам и до бъбречна токсичност," продължават те.
Този зависим от концентрацията ефект е важен, предполагат те, защото намаляването на дозата на тенофовир може да бъде една допълнителна възможност, особено за хората с хроничен хепатит В.
Непълна обратимост
Във второто изследване, публикувано в предварителното електронно издание на Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes от 19 февруари 2010 г., Karen Wever и Andrew Carr от болницата St. Vincent's Hospital в Сидни, заедно с колеги, са направили оценка на тенофовир-свързаната бъбречна токсичност
Някои изследвания показват, че бъбречната токсичност преминава сравнително бързо след спирането на тенофовир, но това често се основава на краткосрочни проследявания или само на креатининовия клирънс - една по-малко чувствителна мярка за бъбречна функция.
Това проучване обхваща 24 ХИВ-позитивни мъже, прекратили приема на тенофовир поради увреждане на бъбречната функция, дефинирано като пресметната скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate - eGFR) под 90, изчислена по формулата MDRD (промяна в диетата при бъбречно заболяване); по-ниските стойности (в mL/min/1.73 m) са показател за по-лоша гломерулна функция, като 60 е нормалният праг за хронично бъбречно заболяване.
Средната продължителност на употребата на тенофовир е била 30 месеца. Изследователите са анализирали със задна дата (ретроспективен анализ) измененията в eGFR по време на един усреднен период на проследяване от 13 месеца след спирането на тенофовир
Резултати
|
Повечето участници са имали някаква степен на бъбречно увреждане преди да започнат приема на тенофовир, като средната стойност на eGFR е била 74.
|
|
По времето на прекратяване на тенофовир, средната стойност на eGFR е паднала до 51.
|
|
Средната eGFR е нарастнала до 58 по време на проследяването, но не се е върнала до нивото преди започването на тенофовир.
|
|
Само 10 пациенти (42%) са се върнали до стойности на eGFR, които са имали преди приема на тенофовир.
|
|
Резултатите са сходни и при използване на алтернативен метод на оценка - уравнението на Cockcroft-Gault.
|
|
Резултатите са сходни и като се изключат на пациентите с по-кратко проследяване след спирането на тенофовир.
|
"В тази група (популация) свързаната с тенофовир бъбречна токсичност не винаги е била напълно обратима," заключават авторите на изследването.
Те отбелязват, че "по-голямото подобрение на eGFR до голяма степен е свързано с по.бързия спад в eGFR по време на терапията с тенофовир," докато по-бавното намаляване с течение на времето предсказва устойчиво увреждане. Настъпване на подобрение е по-вероятно и при хора, приемали тенофовир с протеазен инхибитор (за разлика от NNRTI), с тенденция за по-кратка експозиция на тенофовир.
Въз основа на тези констатации учените предполагат, че намаляването на eGFR -- даже и ако то е постепенно и не слиза под 60 -- "може би си заслужава прекратяването на тенофовир за избягване на перманентна бъбречна дисфункция ."
Бъбречната функция при деца
Малко изследвания разглеждат нарушенията на бъбречната функция при ХИВ-позитивни деца
Както се съобщава в броя от 20 февруари, 2010 на AIDS, Ali Judd от Medical Research Council Clinical Trials Unit в Лондон и колеги са изследвали връзката между употребата на тенофовир и отклонения в бъбречна функция при една голяма кохорта от деца на АРТ.
Това серийно казус-контрол изследване (nested case-control study) обхваща 456 деца с АРТ експозиция (на възраст 2-18) в едно Съвместно педиатрично ХИВ изследване, които представляват около 95% от ХИВ-позитивните деца във Великобритания и Ирландия.
Учените анализирали серумните (но не и от урината) биохимични данни, събирани в периода 2002-2008 в 7 болници. Пациентите са имали или потвърдена хипофосфатемия (повишени фосфати) или eGFR под 60. Всеки пациент с това заболяване е бил съпоставен с 3 контролни деца, наблюдавани в същата болница.
Резултати
|
20 от 456 деца (4.4%) са имали хипофосфатемия, а 1 дете е имало eGFR по-ниска от 60.
|
|
10 от 20 казусни пациенти (50%) са приемали тенофовир-съдържаща АРТ средно в продължение на 18 месеца като част от втора линия или спасителна терапия в сравнение с 11 от 60 контролни субекти (18%).
|
|
Честотата на хипофосфатемията е била 4.3 на 100 човеко-години сред приемащите тенофовир в сравнение с 0.9 на 100 човеко-години сред лицата без експозиция на тенофовир.
|
|
При многомерен анализ само експозицията на тенофовир през предходните 6 месеца се свързва с хипофосфатемия (коефициент на случайност OR 4.81; P = 0.01).
|
|
При 6 от 10 деца с хипофосфатемия с най-малко 4 последващи измервания, фосфатните стойности се нормализират след прекратяване приема на тенофовир.
|
|
При 4 деца с 3 или по-малко последващи измервания фосфатните стойности са се повишили, но са останали под нормалното.
|
"Хипофосфатемията се среща рядко (4%), но е свързана с продължителна употреба на тенофовир и обикновено е обратима след спиране на тенофовира ," заключават авторите на изследването.
Тези резултати “подчертават значението от продължаване наблюдението на бъбречна функция в по-дългосрочен план, и по-специално тубулната функция, особено при лицата, приемащи тенофовир," добавят те. "Необходими са по-нататъшни изследвания с оценка на биохимичните мерки на урината, които дават по-точна индикация за тубулното бъбречно увреждане."
Investigator affiliations:
Rodriguez-Novoa study: Department of Infectious Diseases, Hospital Carlos III, Madrid, Spain; Service of Infectious Diseases, University of Torino, Torino, Italy; Department of Nephrology, Hospital Infanta Leonor, Madrid, Spain.
Wever study: HIV, Immunology, and Infectious Disease Unit and Centre for Applied Medical Research, St. Vincent's Hospital, Sydney, Australia; VU Medical Centre, Amsterdam, Netherlands.
Judd study: Medical Research Council Clinical Trials Unit, London, UK.
Референции
S Rodriguez-Novoa, P Labarga, A D'avolio, and others. Impairment in kidney tubular function in patients receiving tenofovir is associated with higher tenofovir plasma concentrations. AIDS 24(7): 1064-1066 (Abstract). April 24, 2010.
K Wever, MA van Agtmael, and A Carr A. Incomplete reversibility of tenofovir-related renal toxicity in HIV-infected men. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (Abstract). February 19, 2010 (Epub ahead of print).
A Judd, KL Boyd, W Stöhr, and others. Effect of tenofovir disoproxil fumarate on risk of renal abnormality in HIV-1-infected children on antiretroviral therapy: a nested case-control study. AIDS 24(4): 525-534 (Abstract). February 20, 2010.
Източник: Tenofovir-related Kidney Toxicity Linked to High Drug Concentrations, May Not Always Be Reversible http://www.hivandhepatitis.com/recent/2010/0518_2010_d.html
Може да коментирате новината във Форума на ХепАктив.