Автор: Alan Franciscus

 

Наскоро в Бостън, Масачузетс, се състоя конференция на Американската асоциация за изучаване болестите на черния дроб (AASLD). Както се и очакваше, по-голяма част от информацията за НСV беше от изследвания на лекарства за лечение на хепатит С, които са в процес на създаване. Това е добрата новина относно конференцията. Не дотам добра новина за конференцията е, че информацията относно епидемиологията на НСV, развитието (напредъка) на болестта и нейното управление (контрол) беше много малко, което (най-малко) е жалко поради многото въпроси, касаещи тези важни теми, и останали без отговор. След като споменахме това, новината за всички нови терапии за лечение на хепатит С е много вълнуваща и въодушевяваща, тъй като се приближаваме до евентуално одобряване на лекарства, които ще подобрят процентът на отговор на лечението. Важно е, обаче, да не се забравя, че повечето изпитвания, които са разгледани в този доклад, обхващат само малък брой участници и че периодът от време, през който хората са приемали лекарствата, е кратък. По-големи клинични изпитвания с разнородна НСV популация, която ползва новите лекарства по-дълго време, ще даде много по-добра картина на безопасността, поносимостта и ефикасността на изследваното лекарство.

 

INFORM-1

 

Това е първото клинично изпитание на един полимеразен инхибитор на НСV - RG7128 - и един протеазен инхибитор на НСV - RG7227. Заслужава да се отбележи липсата на интерферон и рибавирин. Теорията на която се базира това клинично изпитание е, че чрез комбинирането на два различни вида директни НСV антивирусни медикаменти се създава различен механизъм на действие за атакуване на вируса в различните части на процеса на репликация, за да се предотврати създаването на резистентност у вируса и към двата медикамента. За отбелязване е също, че лекарствата се елиминират от тялото по различен начин - едното от бъбреците, а другото от черния дроб. Друга убедителна причина, даваща надежда, че комбинацията ще действа е, че и двата медикаменти са орални, които трябва да се приемат само два пъти дневно - нещо, което прави придържането към режима много по-лесно в сравнение с инжектирането на интерферон, многократните дози рибавирин и евентуално 3 дневни дози на директен НСV антивирусен медикамент дневно.

 

Всички участници в това изследване са били пациенти с НСV генотип 1 и без цироза. В изпитването са включени както пациенти с рецидив, частично или напълно неотговорили на предишна терапия, така и терапевтично-наивни пациенти.

 

Част 1

 

През април 2009 г. бяха обявени резултатите от част 1-ва на фаза (етап) І на изследването. В част 1 комбинираното дозиране за 14 дни е довело до средно намаление на НСV РНК от -4.8 до -5.2 log₁₀ IU/ml при най-високите дози; всички дози от комбинацията са предизвикали намаления на НСV РНК (по-малко от 40 IU/mL) при 63% от участниците в изпитването. В рамките на 14-дневния период на дозиране лекарствата са били толерирани добре, не са наблюдавани сериозни нежелани реакции, намаляване на дозата или спирания на лечението, свързани с лекарствата.

 

Част 2

 

Целта на 2-та част на изследването е да се прецени безопасността на и поносимостта към една комбинация от двете лекарства в продължение на 13 дни.

 

Всички проучвани лекарства са дозирани по схемата BID (по предписание) два пъти на ден и във всяка една група двама пациенти са получавали плацебо (хапче захар). Общо 24 пациенти са били рандомизирани в един от трите терапевтични разклонения (групи); намаляването на РНК е изброено според дозировъчните режими, както следва:

Безопасност:

 

Подобно на резултатите от част 1-ва на изследването, публикувани по-рано тази година, най-често срещаният страничен ефект е главоболието, последвано от гадене, диария и обрив, вероятно свързани с участващите с изследването лекарства. Няма прекратяване на терапията поради странични ефекти. Един участник е отпаднал от изследването по лични причини.

 

Резистентност:

 

Не е идентифицирана породена от терапията резистентност. Един пациент от група с ниска доза е претърпял ребаунд на вирусния товар (viralrebound - увеличаване на вирусния товар, станало след като в началото е имало намаляване) на НСV РНК, който е бил супресиран (потиснат) чрез терапия с пегилиран интерферон плюс рибавирин.

 

Авторите отбелязват, че това първо изследване без участието на интерферон показва, че НСV РНК може да бъде супресирана до същата степен, която се постига при използването на комбинацията от НСV протеазни инхибитори, пегилиран интерферон и рибавирин в продължение на период от две седмици.

 

Коментари:

 

Резултатите от изследването са забележителни, въпреки че трябва да се има предвид, че броят на хората, които действително са приемали лекарствата, е бил много малък и че са получавали изследваните лекарства кратко време. Следващите стъпки (INFORM-2) ще бъдат изследване на комбинацията RG7128 и RG7227 с или без пегилиран интерферон и рибавирин за един по-дълъг период от време. Компаниите очакват да започнат изследванията през първата половина на 2010 година.

 

Телапревир в момента е в процес на клинични изпитвания ІІІ фаза, но се правят други текущи изследвания и се съобщават резултати от тях. В този доклад са включени резултатите от три различни изследвания на телапревир.

 

PROVE3 Final

 

Бяха съобщени окончателните резултати за траен вирусологичен отговор (SVR) от PROVE3, които потвърждават, че данните на SVR12 са същите, както и данните на SVR - поне в това изследване. PROVE3 е изследване, проведено при лица, които не са постигнали SVR при предишен курс на лечение с пегилиран интерферон и рибавирин. Изследването е имало 4 терапевтични разклонения (групи), като най-висок процент на отговор и най-нисък процент на рецидив има в 48-седмичното терапевтично разклонение, което включва 24 седмици на телапревир, пегилиран интерферон и рибавирин, последвано от 24 седмици пегилиран интерферон плюс рибавирин. В този клон резултатите на SVR12 варират от 53 до 76% в зависимост от вида на предходната липса на отговор. Тази група е имала също най-нисък процент рецидив (4%), което е доста забележително. Резултатите, сравняващи резултатите на SVR12 в сравнение със стандартния SVR (отрицателна НСV РНК 24 седмици след края на лечението) са били едни и същи, с изключение на едно лице, при което не е имало проследяване.

 

Коментари:

 

Това е един важен резултат, тъй като по-краткият период на SVR би допринесъл евентуално за ускоряване на по-нататъшното усъвършенстване (напредък).

 

Изследване C208

 

Изследването С208 е важно изследване, тъй като сравнява дозата телапревир, приемана на всеки 8 часа (в момента изследването е във фаза ІІІ) с доза, приемана на 12 часа.

 

В настоящето изследване е имало общо 161 терапевтично-наивни пациенти с НСV генотип 1, разделени в 4 терапевтични разклонения (групи). Всички пациенти са получили тройната комбинация, дадена по-долу, в продължение на 12 седмици, последвана допълнително от  12 седмици с пегилиран интерферон (Pegasys, PegIntron) плюс рибавирин. По-долу са дадени дозировъчните групи (разклонения), както и процента на SVR:

 

Клон (група) A:  40 пациенти са получавали telaprevir 750 mg на всеки 8 часа плюс Pegasys и ribavirin.
      SVR=85%

Клон (група) В:  42 пациенти са получавали telaprevir 750 mg на всеки 8 часа плюс PegIntron плюс ribavirin.
      SVR=81%

Клон (група) C:  40 пациенти са получавали telaprevir 1125 mg на всеки 12 часа с Pegasys и ribavirin. 
      SVR= 82.5%

Клон (група) D:  39 пациенти са получавали telaprevir 1125 mg на всеки 12 часа с PegIntron плюс ribavirin. 
      SVR=82.1%

^* Забележка: дневната доза или експозиция на телапревир е била една и съща за всички терапевтични клонове = 2250 мг.

Процентът на лицата, постигнали бърз вирусологичен отговор (неоткриваем вирусен товар след 4 седмици) и продължили до постигане на SVR е сходен при всички терапевтични групи - 91 до 93%.

Четиринадесет човека са преустановили лечението поради странични ефекти - 7 поради обрив, 2 поради пруритус (сърбеж). Заслужава да се отбележи, че за разлика от предишни изследвания, тук е имало план за контролиране на обрива, който е включвал обучение на лекаря и препоръки за лекарства, отпускани без рецепта, за контролиране на обрива; предполага се, че това е допринесло за ниския процент разпространение на обриви в това изследване.

 

Коментари:

 

Изследването е важно, защото показва, че ефикасността на лекарството при 12-часов график (схема) на прием е същата, както и при 8-часовия график. Двете лекарства, които са в най-напреднал етап на по-нататъшна разработка, са telaprevir и boceprevir - и при двете дозировъчни схеми са прием на протеазен инхибитор на всеки 8 часа, рибавирин - 2 пъти дневно и пегилиран интерферон - един път седмично. Пълното спазване на този график на новата тройната терапия ще бъде трудно за много пациенти. Неспазването на дозировъчната схема или пропускането на дози от новите директни антивирусни препарати ще доведе до лекарствена резистентност и, разбира се, до по-нисък процент на отговорили на лечението. Преминаването от режим на трикратен лекарствен прием (на всеки 8 часа) към двукратен прием (на всеки 12 часа) дневно би бил огромна стъпка напред за подобряване спазването на дозировъчния режим и изхода от терапията. Но тъй като при изследванията във фаза ІІІ е използван прием 3 пъти дневно, то непосредствените изводи са неясни.

 

Изследване 107

 

В AASLD бяха представени резултатите от изследване 107 - текущо изследване на лица, неуспели да постигнат SVR при предишен курс на лечение с пегилиран интерферон плюс рибавирин в по-раншни изпитания на телапревир (SOC или StandardofCareгрупи). Междинните резултати са от 94 пациенти, които са били прехвърлени на 12-седмично лечение с телапревир, пегилиран интерферон плюс рибавирин, последвано от още или 12, или 36 седмици терапия с пегилиран интерферон плюс рибавирин.

Процентите на траен вирусологичен отговор между двете групи (обща продължителност на лечението) не са анализирани, така че изложените по-долу резултати са изброени според вида на отговора:

 

1. Предишни нулеви респонденти /с нулев отговор/ (пациенти, които са имали намаление на вирусния товар < 1 log₁₀ на 4-та седмица или < 2 log₁₀ на 12-та седмица). Общо 28 души, от които 16 (57%) са постигнали SVR.

 

2. Предишни частични респонденти /частично отговорили/ (пациенти, които са имали намаление на вирусния товар > 2 log₁₀ на 12-та седмица, но са имали откриваема HCV РНК на 24-та седмица). Общо 29 души, от които 16 (55%) са постигнали SVR.

 

3. Пациенти с предишен рецидив (пациенти, които са били неоткриваем вирусен товар по време на лечението, но след края на лечението са имали откриваем вирусен товар). Общо 29 души, от които 26 (90%) са постигнали SVR.

 

4. Пациенти с предишен вирусен пробив (пациенти, които са били неоткриваем вирусен товар по време на лечението, но преди края на лечението са имали откриваем вирусен товар). Общо 8 души, от които 6 (75%) са постигнали SVR.

 

^* Процентите на SVR са комбинирани и за двете времетраения на лечението според вида липсващ отговор (неотговаряне), но се отбелязва, че оптималната продължителност на лечение е 48 седмици.

 

Според съобщение за пресата, направено от компанията, профилът на страничните ефекти е сходен с наблюдаваното при предишни изследвания на телапревир.

 

Коментари:

 

Това важно, но малко изследване, дава надежди за подобряване процентът на SVR при лица, лекувани преди това с терапия от пегилиран интерферон плюс рибавирин. По-големи, ІІІ-фазни изследвания на лица, които не са постигнали SVR при предходен курс с пегилиран интерферон плюс рибавирин, ще ни дадат много по-ясна картина за бъдещето на повторното лечение на НСV популация, която най-много се нуждае от различни възможности за лечение.

 

SPRINT-1 е едно изследване, фаза ІІ, на терапевтично-наивни пациенти с НСV генотип 1. В текущото ретроспективно изследване са анализирани данни на пациенти от първоначалното изследване, които са постигнали спад на вирусния товар на НСV РНК по-малък от 1 log₁₀ (наричани нулеви респонденти в този анализ) след 4 седмици на PegIntron плюс рибавирин (начална /lead-in/ фаза). Всички пациенти са получили или 12-седмично, или 24-седмично допълнително лечение с босепревир, пегинтрон и рибавиин. Анализирани са били досиетата на общо 206 пациенти. И в двете групи от нулеви респонденти процентът на SVR е бил 38% (16 от 50 пациенти). В групата, лекувана в продължение на 28 седмици, процентът на SVR е бил 25% (7 от 28 пациенти) и 55% (12 от 22 пациенти) в групата, подложена на 48-седмична терапия.

Един друг анализ на клиничното изпитание SPRINT-1 отбелязва, че лицата, постигнали бърз вирусологичен отговор след лечение с boceprevir, PegIntron и ribavirin, са успели да постигнат и 82% SVR (54 от 66 пациенти) в групата на 28-седмична терапия. При пациенти, които не са постигнали RVR, но са били НСV РНК-негативни до 16-та седмица и са лекувани в продължение на 48 седмици, SVR е бил 79% (15 от 19 пациенти). Тези резултати подкрепят обосновката за терапия, водена в зависимост от отговора.

 

Коментари:

 

Въпреки че тези резултати са впечатляващи, необходимо е да се отправят и две предупреждения: резултатите са от анализ на предишни данни, които може да се окажат, че са подвеждащи, а и броя на пациентите е малък. Изследванията във фаза ІІІ на боцепревир ще дадат много по-точна информация за направляваната от отговора терапия.

В Част 2 на репортажа от конференцията на AASLD ще разгледам резултатите от повече от една дузина изследвания на нови агенти (вещества) за лечение на хепатит С, които са в процес на разработка.

 

Източник: AASLD 2009 - Part 1 :

 

Може да коментирате статията тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=2453.0

Статии и новини, свързани с   хепатит    хепатит B   хепатит C