Хепатит G вирус

Все още причинителите на някои чернодробни заболявания остават неустановени. Петте хепатитни вируса (A-E) причиняват повече от 80% от случаите на вирусен хепатит, като 20% от пациентите с остър хепатит дават отрицателен резултат при тестовете за всички пет хепатитни вируса. 25% от случаите на фулминантен хепатит имат неясен причинител, 17.5% от случаите на цироза са неустановени. При 60% от случаите на хепатит, свързан с кръвопреливане (transfusion-associated hepatitis  - TAH), причинителя не се установява.

В този контекст, потенциала на три скорошно описани вируса като възможни причинители на не-A-E хепатит или фулминантна чернодробна недостатъчност (fulminant hepatic failure - FHF) заслужават внимание: хепатит G вируса (GBV-C/ HGV,) TT вируса, (transfusion transmitted virus - TTV), и SEN вируса (SEN-V).

През 1995 и 1996 година, две независими групи от изследователи идентифицират и характеризират три нови РНК вируси, свързани с вируса на хепатит C (HCV). Източникът на изолирания вирус, е серум от пациент с инициали GB (34-годишен хирург, който се е заразил с хепатит). Изолирането на тези вируси става възможно, заради способността на вируса, именуван като “GB вирус”, да инфектира и да се предава при маймуни.

limited nucleotide sequence identity) между GBV-A, GBV-B, и вируса на хепатит C (HCV), предполагала че това е непознат вирус, който временно бил наречен “GB virus C” (GBV-C). Освен това, учените предположили, че GBV-C вируса бил отговорен за някои от случаите на не A-E (не A, B, C, D, E) хепатит.

На основание на сравнение на генома и аминокиселинните секвенции (amino acid sequence), учените заключават, че GBV-C и HGV са варианти на един и същ вирус. Тъй като терминологията за този нов вирус не е определена напълно, три термина за името на вируса са навлезли в употреба: GBV-C, HGV, и GBV-C/HGV.

Разпространението на GBV-C/ HGV зависи от няколко фактора, главно от вероятността за парентерална инфекция. Други важни фактори са коинфекцията с други вируси, разпространявани по кръвен път (HCV, HBV, HIV, и други), сексуални или близки контакти със заразени хора, както и инфектираността на майката.

Вирусът се открива в 1-7% от здравото население на САЩ. Висок процент (6%) на разпространение в САЩ е установен при деца и млади пациенти без никакви установени рискови фактори за заразяване. За разлика от САЩ, в Япония процента на разпространение на GBV-C/ HGV сред децата е 0.5%.

В Западните страни, сумарните данни от изследване от 1999 година, сочат за приблизително 1-10% разпространение сред популацията. Автори от Япония са докладвали за процент на разпространение от 0.5-1.7% за тяхната страна.

Разпространението сред различните високо-рискови групи, е както следва: пациенти на хемодиализа (3.9 – 57.5%), пациенти с таласемия и/или хемофилия (19.7 – 37.6%), наркомани (19.3 – 54%), и проститутки (13 – 24.8%). Обяснението за честата инфекция с вируса при тези групи, е свързано с големия брой кръвопреливания, често срещаните коинфекции с други вируси, както и близките контакти с други заразени.

Докладваните проценти на разпространение по целия свят понякога доста се разминават, като различията могат да бъдат обяснени от различните техники, използвани при PCR технологията, както и от липсата на стандартизация между отделните лаборатории. Освен това, не във всички изследвания са правени тестове за антитела. Авторите, които са правили тестове за двата вирусни маркера (РНК и антитела), в повечето случаи заключават, че броя на хората с положителен тест за антитела, е много по-висок от хората с наличие на самия вирус (80% срещу 20%), което е потвърждение, че големия процент от хората могат да се излекуват спонтанно от инфекцията с вируса.

Заключението е, че GBV-C/HGV инфекцията в световен мащаб е с висока честота (с някои изключения), като разпространението на вируса дори е по-високо от това на HCV.

HCV (има 25% хомология с HCV), но изглежда, че се репликира главно в лимфоцитите, и много по-малко в хепатоцитите. GBV-A и GBV-B са най-вероятно вируси, които инфектират маймуните тамарин, докато GBV-C инфектира хора.

Въз основа на 44 изследвани секвенции от целия свят, е установено съществуването на три вериги (не напълно определени като генотипи), те са свързани с географския район, в който са открити: група 1 (Западна Африка), група 2 (Северна Америка, Европа), и група 3 (Азия, Япония). Наскоро са открити и непознати вирусни варианти, които са определени като група 4 и 5 (Южна Африка). В момента текат проучвания, които се опитват да открият дали някои от тези групи има важна роля в патогенезата на чернодробното заболяване.

Проведено сравнение между GBV-C/HGV и HCV изказва предположение, че двата вируса може да имат различни еволюционни пътища.

GBV-C/HGV е бил открит като вирус, който се пренася при кръвопреливане, и който потенциално може да причини хепатит, вследствие от кръвопреливане (transfusion-associated hepatitis - TAH). След откриването на вируса са направени много изследвания, които установяват повишен риск от заразяване при някои определени групи хора: пациенти с история на кръвопреливане, венозни наркомани, пациенти на хемодиализа, пациенти с татуировки, пациенти подлагали се на акупунктура.

Различни изследвания докладват също, че инфекцията с GBV-C/HGV е по-честа при пациенти с инфекция с някои от другите вируси, разпространявани по кръвен път (HCV, HIV, и HBV).

Наличието на вируса в хора, които никога не са били подлагани на кръвопреливане, е показател за вероятността и за други възможни пътища за заразяване. Срещането на вирусна инфекция между сексуални партньори и от майка на дете, е показателна, че е възможно полово и вертикално заразяване.

Перинаталното предаване на вируса е доста високо (33.3 – 80%). То е по-често, отколкото перинаталното заразяване при HCV (2.8 – 4.2%). Според едно изследване, проследило деца, родени от GBV-C/HGV-позитивни майки, е установено наличие на вирусна РНК на 12-ия месец след раждането при 91% от децата, като на 24-ия месец е установено наличие на вирусна РНК при 57% от децата.

Някои хоризонтални пътища на предаване на вируса също е възможно да съществуват. Един от тях е предаването на вируса между членовете на семейството.

РНК на GBV-C/HGV за първи път е изолирана чрез PCR амплификация (amplification). В момента в лабораториите се използват по-чувствителни методи като RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) и bDNA (branched-chained DNA). И двата метода позволяват откриването на вирусна РНК в кръвен серум, различни телесни течности, и тъкани. Изследването за вирусна РНК позволява проследяването и изхода от GBV-C/HGV инфекцията. Чрез измерване на количеството на GBV-C/HGV РНК може да бъде установен ефекта на една антивирусна терапия. Въпреки напредъка и развитието на всички тези методи, все още съществуват проблеми по отношение на тяхната стандартизация, както и с комерсиалното им производство за масово използване.

След откриването на GBV-C/HGV РНК, е разработен тест (есе) за откриване на антитела за втория покриващ протеин (анти Е2 антитяло). Рекомбинантния GBV-C/HGV покриващ протеин Е2 е използван като антиген за ELISA тест. Открито е, че изчистването на вируса при избрана група пациенти, е последвано от появата на Е2 антитяло. Други проучвания, при които са били използвани едновременно двата вирусни маркера (анти Е2 и РНК), са показали, че наличието на анти Е2 антитяло и вирусна РНК, са взаимно изключващи се. Всички тези открития потвърждават, че наличието на тези антитела е доказателство за успешен имунен отговор. За разлика от HCV, имунния отговор на GBV-C/HGV, изразен като наличие на анти Е2 антитела, е ефективен и показва изчистване на вируса. Вирусната РНК никога не се появява отново след нейното изчистване, последвано от откриваеми антитела.

За момента, патогенезата на вируса се проучва много сериозно. Повечето от авторите смятат, че GBV-C/HGV има способността да се репликира в даден човек в продължение на много години, което да доведе до хронична вирусна инфекция. Например, процента на появата на такава постоянна инфекция след кръвопреливане, е около 10-30%.

Има много сериозни предположения, че вируса се репликира в лимфоцитите, Купферовите клетки и ендотелните клетки. Въпросът дали вируса може да се репликира в хепатоцитите е много противоречив. След като открили вирусната РНК в серума, много изследователи започнали да търсят за неговата липса (отрицателна РНК) в черния дроб и други тъкани, за да се опитат да открият главното място на вирусната репликация. Някои от тях показват, че вируса главно се размножава в черния дроб, но повечето от изследователите отхвърлят това откритие. Други доказателства срещу предположението, че вируса се репликира в черния дроб идват от множество открития на вирусна РНК в серума в по-големи количества, отколкото в черния дроб. Откриването на вирусна РНК в черния дроб често се обяснява с циркулиращата заразена кръв в самия черен дроб. Други аргументи срещу теорията, че главното място за репликация на вируса е черния дроб, са това че не е открита вирусна РНК в далака и костния мозък. Поради тези открития, дори учените описват GBV-C/HGV като лимфотропен (размножаващ се основно в лимфоцитите) вирус. Ако вземем предвид всички данни, изглежда че GBV-C/HGV не може със сигурност да се определи като хепатотропен (който се рамножава главно в черния дроб) вирус, въпреки че той може да се репликира в малки количества в черния дроб. Въпреки, че доказателствата за това, че той се репликира в лимфоцитите, са интригуващи, това важи и за други хепатотропни вируси.

Остър Хепатит

Общоприето е, че клиничните прояви на GBV-C/HGV инфекцията са много умерени или дори липсват. Повечето от пациентите, заразени с този вирус, нямат каквито и да е симптоми на остър или хроничен хепатит, въпреки че са заразени от години.

Проследявайки появата на вирусна РНК в серума, учените заключават, че инкубационния период на GBV-C/HGV инфекцията, е 1-20 седмици след кръвопреливането.

Не е установено със сигурност доколко е сериозна ролята на този вирус при случаите на хепатит, причинен от кръвопреливане (Transfusion-Associated Hepatitis - TAH). Идиопатичния TAH с откриваеми нива на GBV-C/HGV РНК се описва като умерено заболяване, без жълтеница, и с нормални или леко завишени аминотрансферази. В броя от февруари 2001 година на списание Hepatology, са публикувани резултатите от голямо ретроспективно проучване върху заболеваемостта и смъртността при не-A-C TAH. Авторите на проучването абсолютно изключват GBV-C/HGV като отговорен етиологичен фактор при TAH и неговите евентуални последствия, дори и при anti HCV-отрицателните случаи.

Ролята на GBV-C/HGV при фулминантна чернодробна недостатъчност (fulminant hepatic failure - FHF) също е противоречива. Като се вземат предвид всички данни от изследвания, малко вероятно е да има връзка между острия хепатит, включително FHF, и GBV-C/HGV инфекцията.

При други изследвания също е установено, че наличието на GBV-C/HGV не влошава протичането на острия хепатит C.

Хроничен Хепатит

Големия процент от хората успяват да изчистят GBV-C/HGV вируса през първите няколко години след инфекцията (според някои изследвания за не повече от 9 години след заразяването), като при някои пациенти е възможно инфекцията да се задържи дори за десетилетия.

Въпреки, че GBV-C/HGV може да се задържи постоянно в организма, съществуването на хроничен хепатит, причинен от този вирус също е доста неизяснено. Направени са множество опити за откриване на вирусна РНК при различни хронични чернодробни заболявания. От данните от тези изследвания, разпространението на вируса не е показало убедителни разлики между групите с хроничен хепатит с установен произход (вирусен хепатит Б, алкохолен хепатит, автоимунен хепатит), и групите с чернодробно заболяване с неизяснен произход.

Изключение от това правило е било установено само при случаите с хепатит C, като е отделено специално внимание на разследването на тази връзка. Процентът на разпространение на GBV-C/HGV сред пациентите с HCV средно е около 20%, но има изследвания, които са установили разпространение и от 5%, а в някои случаи и от 51%. Все пак, проучванията които са се опитали да търсят дали GBV-C/HGV влияе на клиничните и биохимичните характеристики, на HCV РНК вирусния товар, и отговора на лечение с интерферон-алфа, не са успели да установят някакво негово влияние върху тези показатели.

Подобни открития са докладвани по отношение на връзката между хепатоцелуларния карцином и наличието на GBV-C/HGV. Изследователите не са открили връзка между инфекцията с GBV-C/HGV и рака на черния дроб. 

Направени са много интересни открития по отношение на коинфекцията на GBV-C/HGV и HIV. В случаите на пациенти, които са коинфектирани с двата вируса, те имат по-голям брой CD4+ клетки, живеят по-дълго, и болестта при тях прогресира по-бавно, отколкото пациентите, инфектирани само с HIV. За момента няма обяснение за този феномен

Както беше споменато малко по-горе, големия процент от хората успяват да изчистят GBV-C/HGV вируса през първите няколко години след инфекцията (според някои изследвания за не повече от 9 години след заразяването), като при някои пациенти е възможно инфекцията да се задържи дори за десетилетия.

Повечето автори, които са оценявали влиянието на терапията с интерферон-алфа, заключават, че GBV-C/HGV е чувствителен към тази антивирусна терапия и лечението с интерферон-алфа може да изчисти вируса при имунокомпетентни (immunocompetent) пациенти. Не е установено дали такова изчистване се случва при имунокомпрометирани (immunocompromised) пациенти с хематопоетична трансплантация на клетки (hematopoietic cell transplantation - HCT). HGV се среща много често при пациенти с хематопоетична трансплантация на клетки с HCV. В същото време, ефекта на терапията с интерферон-алфа при HCV-позитивните пациенти изглежда не е зависим от наличието на GBV-C/HGV вируса.

Според цялата изнесена и публикувана информация, няма твърдо доказателство за това, че GBV-C/HGV инфекцията причинява чернодробно заболяване. Нещо повече, няма сериозно доказателство за това, че този вирус е основно хепатотропен вирус. GBV-C/HGV е човешки флавивирус и може да живее в хората, но той не отговаря на критериите, по които той може да бъде наречен “хепатитен” вирус.

Източници:

1. Disease of the Liver & Biliary System - 11th edition
2. http://en.wikipedia.org/wiki/GB_virus_C
3. DISCOVERY OF HEPATITIS G VIRUS - http://general-medicine.jwatch.org/cgi/content/full/1996/223/1
4. GB virus-C/ Hepatitis G Virus: A hepatitis virus or not, is the dilemma finally solved? - http://www.geocities.com/gastroyu/jan2001/article5.htm
5. Schiff's Diseases of the Liver, 10th Edition