05/01/2013 - 16:10

Насоки на EASL за добра клинична практика: Управление на хроничната инфекция с вируса на хепатит В

Насоки на EASL за добра клинична практика: Управление на хроничната инфекция с вируса на хепатит В
 
Европейска асоциация за изучаване на черния дроб (EASL)
 
 
Дата: април 2012
 
 
Свали като pdf файл оттук.
 
 
Увод
 
Нашето разбиране за естествената история на инфекцията с вируса на хепатит В (НВV) и потенциала за лечение на заболяването в резултат на нея се подобрява непрекъснато. След изготвянето на предишните Насоки на EASL за добра клинична практика (GCPs) през 2008 г. и публикуването им през 2009 г. бяха събрани нови данни [1]. Целта на този труд е да се актуализират препоръките за оптимално управление на хроничната НВV инфекция. Добрата клинична практика (GCPs) не се занимава подробно с превенцията, включително ваксинирането. Освен това, въпреки нарасналия обем от знания, все още съществуват области на несигурност и следователно лекарите, пациентите и обществените здравни власти трябва да продължават да правят своя избор на базата на появяващите се нови факти.
 
Контекст
 
Епидемиология и бреме за общественото здравеопазване
 
Около една трета от населението на света е със серологични данни за минала или настояща инфекция с НВV, а 350-400 милиона души са хронични носители на повърхностен антиген на НВV (HBsAg). Спектърът на заболяване и естествената история на хроничната НВV инфекция са разнообразни и променливи, като се започне от неактивен статус на носителя и се стигне до прогресивен хроничен хепатит В [Chronic Hepatitis B (СНВ)], който може да се развие в цироза и хепатоцелуларен карцином [Hepatocellular Carcinoma (НСС)] [2–4]. Крайна фаза на чернодробно заболяване или хепатоцелуларен карцином, свързани с НВV,  са отговорни за над 0.5-1 милион смъртни случаи годишно и в момента представляват 5-10% от случаите на чернодробна трансплантация [5–8]. Фактори, свързани с приемника и вируса, както и коинфекция с други вируси, по-специално вируса на хепатит С (НСV), вируса на хепатит D (HDV) или човешкия имунодефицитен вирус (НІV), заедно с други съпътстващи заболявания, включително злоупотреба с алкохол и затлъстяване, може да повлияят на естествения ход на инфекцията с НВV, както и на ефикасността на антивирусните стратегии [2–8]. СНВ може да се прояви или като HBeAg (“е”антиген на хепатит В)-положителен или като HBeAg-отрицателен хроничен хепатит. Разпространението на HBeAg-отрицателната форма на болестта нараства през последното десетилетие в резултат на стареенето на заразеното с НВV население и превеса на специфични НВV генотипове и представлява по-голяма част от случаите в много региони, включително и в Европа [4,9,10]. Заболеваемостта и смъртността при СНВ са свързани с устойчивостта на вирусната репликация и развитието на цироза и/или хепатоцелуларен карцином (НСС). Надлъжни проучвания на нелекувани пациенти с хроничен хепатит В показват, че след диагностициране 5-годишната кумулативна честота на развиване на цироза варира от 8% до 20%. Петгодишната кумулативна честота на чернодробна декомпенсация е приблизително 20% за нелекувани пациенти с компенсирана цироза [2–4,11–13]. Прогнозата за нелекуваните пациенти с декомпенсирана цироза е лоша, с 14–35% вероятност за преживяемост на 5-тата година [2–4,12]. В световен мащаб честотата на НСС се е увеличила, което се дължи предимно на упорити НВV и/или НСV инфекции; в момента той е петият най-разпространен вид рак, което представлява около 5% от всички ракови заболявания. Годишната честота на НСС, свързан с НВV, е висока при пациентите с хроничен хепатит В, като варира от 2% до 5% при установена цироза [13]. Изглежда, обаче, че честотата на НВV-свързания НСС се променя в зависимост от географското разположение и корелира с основната фаза на чернодробното заболяване и вероятно с излагането на въздействие (експозиция) на свойствени за околната среда канцерогени като афлатоксин. Движението на населението и миграцията понастоящем променят разпространението и честотата на заболяването в няколко ниско ендемични страни в Европа и извън нея. На здравеопазването ще са необходими съществени ресурси за да контролира това бреме на заболяването в световен мащаб.
 
Естествена история
 
Хроничната НВV инфекция е динамичен процес. Естествената история на хроничната НВV инфекция може да се раздели схематично на пет фази, които не са непременно последователни.
 
(1) “Имунно-толерантната” фаза се характеризира с HBeAg-позитивност, високи нива на репликация на НВV (отразено от високите нива на серумната НВV ДНК), нормални или ниски нива на аминотрансферазите (трансаминазите), слабо или никакво некровъзпаление на черния дроб и никаква или бавна прогресия на фиброза [2,3,6,8]. По време на тази фаза процентът на спонтанна загуба на HBeAg е много нисък. Тази първа фаза е по-честа и по-продължителна при лицата, заразени перинатално или в първите години от живота им. Поради високите нива на виремия, тези пациенти са силно заразни.
 
Таблица 1. Класифициране на доказателствата и препоръките (адаптирано от системата GRADE) [32-37]
 
Класифициране на доказателствата
Бележки
Символ
Високо качество
Вероятността по-нататъшните изследвания да променят доверието ни в оценката на ефекта е много малка
А
Средно качество
Възможно е по-нататъшните изследвания да имат важно въздействие върху увереността ни в оценката на ефекта и може да променят тази оценка
В
Ниско или много ниско качество
Твърде вероятно е по-нататъшните изследвания да имат важно въздействие върху увереността ни в оценката на важно въздействие върху увереността ни в оценката на. Всяка оценка на ефекта е несигурна
С
Класифициране на препоръката
Бележки
Символ
Оправдана силна препоръка
Факторите, влияещи върху силата на препоръката, включват качество на доказателствата, предполагаеми важни резултати за пациента и разходи 
1
По-слаба препоръка
Променливост на стойности и препоръки, или по-голяма несигурност. Препоръката е направена с по-малка сигурност; по-висока цена и изразходване на повече ресурси
2

(2) “Имунно-реактивната” HBeAg-позитивна фаза се характеризира с HBeAg- позитивност, относително по-ниско ниво на репликация в сравнение с имунно-толерантната фаза (което се отразява в по-ниски нива на серумната НВV ДНК), увеличени или променливи нива на аминотрансферазите, умерено или тежко некровъзпаление на черния дроб и по-бърза прогресия на фиброзата в сравнение с предходната фаза [2–4,6,8]. Тази фаза може да настъпи след няколко години на имунна толерантност (частичен срив на толерантността) и се достига по-често и/или по-бързо от хора, заразени в зряла възраст, успоредно с развиването на специфичен анти-НВV имунитет. Тя може да продължи от няколко седмици до няколко години. Процентът на спонтанна загуба на HBeAg нараства. Тази фаза завършва със сероконверския към анти-НВе.

(3) Състоянието “неактивен носител на НВV” може да дойде след сероконверсия от HBeAg към анти-НВe антитяло. То се характеризира с много ниски или неоткриваеми нива на серумната НВV ДНК и нормални серумни аминотрансферази. Необходимо е проследяване от минимум една година с проверка на нивата на аланин аминотрансфераза (ALT| поне на всеки 3-4 месеца и на серумните нива на НВV ДНК преди пациентът да бъде класифициран като неактивен НВV носител. Нивата на ALT трябва постоянно да бъдат в рамките на нормалните граници според обичайните гранични стойности (приблизително 40 IU/ml) [14], а НВV ДНК трябва да бъде под 2000 МЕ/мл. Някои неактивни носители, обаче, може да имат нива на НВV ДНК по-високи от 2000 IU/ml (обикновено под 20,000 IU/ml), придружени от постоянно нормални нива на ALT [14–17]. На пациентите с HBV DNA <2000 IU/ml и повишени стойности на ALT обикновено се препоръчва да направят чернодробна биопсия за оценка на причината за чернодробното увреждане. В резултат на имунологичния контрол на инфекцията, състоянието на неактивен НВV носител дава благоприятни дългосрочни резултати с много малък риск от цироза или НСС при по-голямата част от пациентите [18–20]. Загуба на HBsAg и сероконверсия към анти-HBs антитяло може да възникне спонтанно в 1-3% от случаите годишно, обикновено след няколко години с трайно неоткриваема НВV ДНК [15]. От друга страна може също да се появи прогресия към СНB, обикновено HBeAg-отрицателен [21]. Ето защо неактивните носители на НВV трябва да бъдат проследявани цял живот чрез  ALT изследвания (детерминации) поне на всеки 6 месеца след първата година и периодично измерване на нивата на НВV ДНК [14]. Проследяването трябва да бъде по-непосредствено при случаите на изходни нива на НВV ДНК над 2000 IU/ml (на български МЕ/мл), като тук от полза може да бъде неинвазивна оценка на чернодробната фиброза, а даже може да се помисли и за чернодробна биопсия [14]. Съобщава се за неактивни носители със серумни HBsAg нива <1000 IU/ml, но такива нива на HBsAg понякога могат да бъдат открити и при пациенти с хроничен хепатит (СНВ).
 
(4) HBeAg-отрицателен СНВ може да се случи след сероконверсия от HBeAg към анти-НВе антитела по време на имунно-реактивната фаза или може да се развие след години или десетилетия на състояние на неактивен носител. Той представлява по-късна имунна реактивна фаза в естествената история на хроничната НВV инфекция. Тя се характеризира от периодично реактивиране с една закономерност от колебаещи се нива на НВV ДНК и аминотрансферази и активен хепатит [4,23–25]. Тези пациенти са HBeAg-отрицателни и в тях преобладават НВV вириони с нуклеотидни субституции в предядрените или същинските ядрени части (области) на промотора, които по този начин не са в състояние да покажат или пък показват ниски нива на HBeAg. HBeAg-отрицателният хроничен хепатит B се свързва с ниски нива на продължителна спонтанна ремисия на болестта [4,23]. Важно е, а понякога е трудно, да се различат истинските неактивни носители на НВV от пациентите с активен HBeAg-отрицателен хроничен хепатит B (СНВ), при които може да се появят фази на спонтанна ремисия. Първите пациенти са с добра прогноза с много малък риск от усложнения, докато вторите пациенти имат активно чернодробно заболяване с висок риск от прогресия към напреднала чернодробна фиброза, цироза и последващи усложнения като декомпенсирана цироза и НСС. Необходима е внимателна оценка на пациентите и, както се съобщава, при пациенти със статус на неактивен носител, проследяването от поне 1 година със изследването на серумни ALT нива на всеки 3-4 месеца и нивата на НВV ДНК обикновено позволяват да се открият колебания на активността, и съответно да се намерят пациентите с активен HBeAg-отрицателен СНВ [23].
 
(5) В “HBsAg-отрицателна фаза” след загуба на HBsAg, ниското ниво на репликация на НВV може да се задържи (персистира) с откриваема НВV ДНК в черния дроб [26]. По принцип в серума не се открива НВV ДНК, докато там се откриват анти-НВс антитела, със или без анти-HBs. Загубата на HBsAg преди настъпване на цироза е свързана с подобряване на резултата с намален риск от цироза, декомпенсация и НСС. Клиничната значимост на окултната НВV инфекция [откриваема HBV ДНК в черния дроб с ниско ниво (<200 IU/ml) или неоткриваема HBV ДНК в кръвта] не е ясна [26]. Имуносупресията при тези пациенти може да доведе до реактивиране на НВV [27,28]. Ако цирозата се е развила преди спонтанна (или предизвикана от лечение) загуба на HBsAg, пациентите остават изложени на риск от НСС [29–31] и, следователно, наблюдението за НСС трябва да продължи (С2), въпреки че не е установена рентабилността на наблюдението при тази ситуация.
 
Методология
 
Настоящите Насоки (CPGs) на EASL представляват актуализация на последните Насоки на EASL за добра клинична практика при НВV, публикувани в началото на 2009 г. Те са разработени от експертна група по добра клинична практика, избрана от Управителния съвет на EASL, рецензирани са от специалистите, изготвили предишните Насоки от 2009 г. и са одобрени от Управителния съвет на EASL. Насоките за добра клинична практика се базират, доколкото е възможно, на доказателства от съществуващи публикации, а там, където няма доказателства - на личния опит и мнение на експертите. Оценени са материали и резюмета от важни срещи, публикувани преди септември, 2011 г. Доказателствата и препоръките в тези Насоки са класифицирани според системата GRADE за категоризация на усъвършенстване и оценка на препоръките. По този начин силата на препоръките отразява качеството на основните доказателства. Изложени са принципите на системата GRADE. Качеството на доказателствата в тези насоки е класифицирано в едно от трите нива: високо (А), средно (В) или ниско (С). Системата GRADE предлага две степени на препоръка: силна (1) и слаба (2). (Таблица 1). По този начин Насоките вземат под внимание качеството на доказателствата - колкото е по-високо качеството на доказателството, толкова по-сигурна е силната препоръка; колкото по-променливи са стойностите и референциите или пък несигурността е по-голяма, толкова по-вероятно е да се даде слаба препоръка [32–37]. За дефинициите няма категоризация (степени). От практически съображения в част от материалите са използвани месеци, а не седмици (например 6 и 12 месеца вместо 24 и 48/52 седмици съответно).
 
Членовете на експертната комисия разглеждат следните въпроси:
 
  • Как трябва да бъде оценено чернодробното заболяване преди лечение?
  • Кои са целите и крайните точки на лечението?
  • Какви са дефинициите за отговор?
  • Кой е оптималният подход за първа линия на лечение?
  • Кои са предикторите на отговор?
  • Кои дефиниции за резистентност да се прилагат и как трябва да се управлява резистентността?
  • Как трябва да се наблюдава лечението?
  • Кога може да бъде спряно лечението?
  • Как трябва да бъдат лекувани определени (специфични) групи?
  • Кои са настоящите нерешени въпроси?
 
Насоки
 
Предтерапевтична оценка на чернодробното заболяване
 
Като първа стъпка трябва да се установи причинно-следствена връзка между хроничната НВV инфекция и заболяването на черния дроб, както и да се направи оценка на чернодробното заболяване. В допълнение всички роднини от първа степен, както и сексуалните партньори на пациентите с хронична НВV инфекция трябва да бъдат посъветвани да си направят тестове за серологични маркери на НВV (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs) и да се ваксинират, ако са отрицателни за тези маркери (A1).
 
Не всички пациенти с хронична НВV инфекция имат постоянно повишени нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ). Пациентите в имуно-толерантна фаза и неактивните носители имат постоянно нормални нива на АЛАТ (ALT), докато част от пациентите с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит B може периодично да имат нормални ALT нива. Ето защо подходящото надлъжно дългосрочно проследяване е от решаващо значение.
 
(1)   Оценката на тежестта на чернодробното заболяване трябва да включва: биохимични маркери, включително аспартат аминотрансфераза АСАТ и АЛАТ, гама-глутамил транспептидаза (ГГТ), алкална фосфатаза, билирубин и серумни албумин и глобулини, кръвна картина и протромбиново време, както и ултразвуково изследване (ехография) на черния дроб (А1). Обикновено нивата на АЛАТ са по-високи от тези на АСАТ (AST). Когато заболяването прогресира до цироза, обаче, съотношението може да се обърне. След развитието на цироза обикновено се наблюдават прогресивно намаляване на концентрацията на серумния албумин и/или нарастване на (гама-)глобулините и удължаване на протромбиновото време, често придружени от намаляване броя на тромбоцитите,
 
(2)   Откриването на НВV ДНК и измерването на нейното ниво са от съществено значение за диагностиката, вземане на решение за лечение и последващо наблюдение на пациентите (А1). Силно се препоръчва проследяване, като се използват количествени тестове на полимеразна верижна реакция (PCR) в реално време поради тяхната чувствителност, специфичност, точност и широк динамичен обхват [38–41] (A1). Световната здравна организация (СЗО) е определила международен стандарт за нормализиране експресията на концентрациите на НВV ДНК [42]. Серумните нива на НВV ДНК трябва да бъдат изразени в МЕ/мл (IU/ml), за да се осигури съпоставимост, един и същи тест трябва да се използва за един и същ пациент, за да се оцени антивирусната ефективност. Всички стойности на НВV ДНК в тази разработка са отчетени в МЕ/мл; стойности, дадени като копия/мл са превърнати в МЕ/мл чрез деление с коефициент 5.
 
(3)   Други причини за заболяването на черния дроб, за които трябва да се проверява систематично, включват коинфекции с  HDV, НСV и/или ХИВ (А1). Пациентите с хронична НВV инфекция трябва да бъдат изследвани също и за наличие на антитела срещу вируса на хепатит А (анти-НАV) и да бъдат посъветвани да се ваксинират срещу НАV, ако са анти-НАV отрицателни. Трябва да бъдат оценявани и съпътстващи заболявания, включително алкохолни, автоимунни, метаболитни заболявания на черния дроб със стеатоза или стеатохепатит (А1).
 
(4)   Често се препоръчва биопсия на черния дроб, за да се определи степента на некровъзпаление и фиброза, тъй като чернодробната хистология може да помогне за вземане на решение за започване на лечение (А1).
 
            Индикациите за чернодробна биопсия се отчитат в рамките на индикациите за лечение. Биопсията е полезна за оценка на други възможни причини за заболяване на черния дроб като чернодробната стеатоза. Въпреки че чернодробната биопсия е инвазивна процедура, рискът от тежки усложнения е много малък (1/4,000–10,000). Важно е размерът на иглите за биопсична проба да е достатъчно голям, за да има точна оценка на степента на чернодробно увреждане, и по специално фиброзата [43] (A1). Биопсия на черния дроб обикновено не е необходимо при пациенти с клинични данни за цироза или такива, при които е показано (препоръчително) лечение, независимо от степента на активност или стадия на фиброза (А1). Наблюдава се нарастващ интерес за оценка на чернодробната фиброза да се използват неинвазивни методи, включително серумни маркери и транзиторна еластография като допълнение към или за избягване на чернодробна биопсия  [44–51]. Транзиторната еластография е неинвазивен метод, използван широко в Европа, който предлага висока диагностична точност за откриване на цироза, въпреки че резултатите могат да бъдат сбъркани от тежко възпаление, свързано с високи ALT нива, а оптималните гранични измервания за втвърдяването на черния дроб варират при различните проучвания [52,53].
 
Цел на лечението
 
Целта на лечението за хроничен хепатит В (СНВ) е да се подобри качеството на живот и преживяемостта чрез предотвратяване прогресирането на болестта до цироза, декомпенсирана цироза, чернодробно заболяване в краен стадий, хепатоцелуларен карцином (НСС) и смърт. Тази цел може да се постигне, ако репликацията на НВV бъде трайно потисната (супресирана). Тогава съпътстващото намаление на хистологичната активност на СНВ намалява риска от цироза и понижава риска от НСС, особено при пациенти без цироза [54] (B1). Хроничната НВV инфекция, обаче, не може да бъде ликвидирана напълно поради устойчивостта на ковалентно затворената кръгова ДНК (cccDNA) в ядрото на инфектираните хепатоцити, което може да обясни реактивирането на НВV [26,55,56]. Нещо повече, геномът на НBV се интегрира в генома на (госто)приемника и може да благоприятства онкогенезата и развитието на HCC [57–59].
 
Крайни точки на лечението
 
Лечението трябва да гарантира такава степен на вирусологична супресия, която да доведе до биохимична ремисия, хистологично подобрение и предотвратяване на усложнения. Идеалната крайна точка е загуба на HBsAg, което обаче е рядко постижимо с наличните в момента анти-НВV препарати. По-реалистична крайна точка е постигането (индуктиране) на трайна или поддържана вирусологична ремисия.
 
(1)     При HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни пациенти идеалната крайна точка е трайна загуба на HBsAg след спиране на лечението, със и дори и без сероконверсия към anti-HBs. Това е свързано с пълна и окончателна ремисия на активността на СНB и подобряване на дългосрочния резултат (А1).
 
(2)     Индуцирането на траен вирусологичен и биохимичен отговор при HBeAg-отрицателни пациенти след спиране на лечението (или при HBeAg-положителни случаи в началото на лечението с трайна анти-НВе сероконверсия, или HBeAg-отрицателни случаи още на изходно ниво) е задоволителна крайна точка, защото е доказано, че е свързано с подобрена прогноза (A1).
 
(3)     Поддържаната вирусологична ремисия (неоткриваема НВV ДНК от чувствителен PCR тест) при дългосрочна антивирусна терапия на HBeAg-позитивни пациенти, които не са постигнали anti-НВе сероконверсия, както и при HBeAg-отрицателни пациенти, е следващата най-желана крайна точка (A1).
 
Дефиниции на отговор
 
Отговорите могат да бъдат разделени на биохимични, серологични, вирусологични и хистологични. Всички отговори могат да бъдат определени в няколко времеви точки по време на и след лечение. Дефинициите на отговорите варират според времето (по време на или след терапията) и вида на лечението. За лечение на СНВ могат да се използват два различни вида лекарства: конвенционален или пегилиран интерферон алфа (IFN или PEG-IFN) и нуклеозидни/нуклеотидни аналози, наричани събирателно НА (NAs) в този документ.
 
            Биохимичният отговор се дефинира като нормализиране на нивата на ALT. Той може да бъде оценяван в няколко времеви точки по време на лечението, в края и след края на лечението. Тъй като активността на ALT се променя и често се колебае с течение във времето, за да се потвърди крайния биохимичен отговор след лечението, е необходимо минимално проследяване от поне една година след края на терапия с определяне на ALT най-малко веднъж на всеки 3 месеца (В1). Трябва да се отбележи, че процентите на траен биохимичен отговор след терапия понякога е трудно да бъдат оценени, тъй като преди дълготрайната биохимична ремисия при някои пациенти с СНВ, в рамките на първата година след прекратяване на лечението, могат да се появят преходни (обикновено с продължителност ≤ 3 месеца) повишения на ALT. В такива случаи изглежда разумно допълнително проследяване отблизо на нивата на ALT най-малко две години след повишаването им, за да се потвърди трайна биохимична ремисия след края на лечението (С2).
 
            Серологичният отоговор за HBeAg се прилага само при пациенти с HBeAg-позитивен СНВ и се дефинира като загуба на HBeAg и сероконверсия в анти-НВе.
 
            Серологичният отоговор за HBsAg се прилага за всички пациенти с СНВ и се определя като загуба на HBsAg и развиване на анти-HBs.
 
            Вирусологичен отговор на терапия с IFN/PEG-IFN:
 
  • Първичната липса на отговор не е добре установена
  • Вирусологичният отговор се дефинира като концентрация на НВV ДНК под 2000 МЕ/мл. Обикновено се оценява на 6-я месец и в края на терапията, както и на 6-ия и 12-ия месец след края на лечението.
  • Трайният вирусологичен отговор след лечение се определя като нива на НВV ДНК под 2000 МЕ/мл в продължение на поне 12 месеца след края на лечението.
 
            Вирусологичен отговор при лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (НА):
 
  • Първичната липса на отговор се определя като намаление на нивото на НВV ДНК с по-малко от 1log10 МЕ/мл от входното ниво на третия месец от лечението.
  • Вирусологичният отговор се дефинира като неоткриваема НВV ДНК с чувствителен PCR тест. Обикновено се оценява на всеки 3-6 месеца по време на лечението в зависимост от тежестта на чернодробното заболяване и вида на НА.
  • Частичният вирусологичен отговор е дефиниран като намаляване на НВV ДНК с повече от 1log10 МЕ/мл, но все още откриваема НВV ДНК след поне 6-месечно лечение при спазващи режима пациенти.
  • Вирусологичният пробив се дефинира като потвърдено повишение на нивото на НВV ДНК с повече от 1log10 МЕ/мл в сравнение с нивото надир (най-ниската стойност) на НВV ДНК по време на лечението; той може да предшества биохимичен пробив, характеризиращ се с увеличаване на нивата на ALT. Основните причини за вирусологичен пробив при лечение с НА са неспазване на терапията и/или избор на лекарствено резистентни НВV варианти (резистентност) (А1).
  • Резистентността на НВV към НА се определя от избора на НВV варианти с аминокиселинни замествания, които дават понижена чувствителност към прилаганите НА. Резистентността може да доведе до първична липса на отговор или вирусологичен пробив по време на лечението (А1).
  • Прекратяването на НА не е обичайна практика към днешна дата. Въпреки това, при някои пациенти НА може и да бъде прекъснат. Трайният вирусологичен отговор след лечението може да бъде дефиниран подобно на дефиницията, използвана при лечение с INF, за което се изискват стойности на НВV ДНК под 2000 МЕ/мл в продължение най-малко на 12 месеца след лечението.
 
 Хистологичният отговор се дефинира като намаляване на некроинфламаторната активност (с ≥ 2 точки в системата ИХА /индекс на хистологичната активност/ или Ишак) без влошаване на фиброзата в сравнение с хистологичните резултати преди лечението.
 
Пълният отговор се дефинира като траен вирусологичен отговор след лечението заедно със загуба на HBsAg.
 
Таблица 2. Резултати от основни проучвания за лечение на HBeAg-позитивен хроничен хепатит В на 6 месец
след 12 месеца (48 или 52 седмици) на лечение с пегилиран интерферон алфа (PEG-IFN) и на 12-ия месец (48 или 52 седмици) на лечение с нуклеоз(т)иден аналог.
 
*PEG-IFNe прилаган като перкутанна инжекция веднъж седмично, а нуклеоз(т)идните аналози - под формата на перорални таблетки един път на ден.
# Дефиницията за нормализиране на ALT варира при различните проучвания (т.е. намаляване на ALT до ≤1.25 пъти горната граница на нормата (ULN) при ентекавир или ≤1.3-пъти ULN при проучването на телбивудин.
 
Индикации (показания) за лечение
 
Индикациите за лечение обикновено са едни и същи за HBeAg-положителен и HBeAg-отрицателен СНВ. Това се базира главно на комбинация от три критерия:
  • Серумни нива на НВV ДНК
  • Серумни нива на ALT
  • Тежест на чернодробното заболяване
 
            За лечение трябва да се мисли при пациенти, които имат НВV ДНК нива над 2000 МЕ/мл, серумни нива на DLT над горната граница на нормата (ULN), а тежестта на чернодробното заболяване, оценена чрез чернодробна биопсия (или неинвазивни маркери, одобрени за пациенти с НВV), показва умерено до тежко активно некровъзпаление и/или най-малко умерена фиброза чрез използване на стандартизирана точкова система (А1). При пациентите, които отговарят на посочените по-горе критерии за НВV ДНК и хистологична тежест на чернодробното заболяване, лечението може да започне дори и ако нивата на ALT са нормални (А1). Показанията за лечение може също да отчитат възраст, здравословно състояние, фамилна анамнеза на НСС или цироза, както и извънчернодробни прояви.
 
            Необходимостта от чернодробна биопсия и лечение следва да се разглежда отделно при следните подгрупи пациенти:
  • Имунотолерантни пациенти: HBeAg-положителни пациенти на възраст под 30 години с постоянно нормални нива на ALT и високо ниво на НВV ДНК, без никакви данни за заболяване на черния дроб и без фамилна анамнеза за НСС или цироза не изискват незабавна чернодробна биопсия или терапия. Задължително е проследяване най-малко веднъж на 3-6 месеца (В1). Обмисляйте чернодробна биопсия или дори лечение при такива пациенти над 30-годишна възраст и/или с фамилна анамнеза за НСС или цироза.
  • HBeAg-отрицателни пациенти с постоянно нормални нива на ALT (определяне на ALT на всеки 3 месеца в продължение най-малко на 1 година) и нива на НВV ДНК над 2000, но под 20,000 МЕ/мл, без данни за чернодробно заболяване, не изискват незабавна чернодробна биопсия или терапия (В1). Задължително е проследяване отблизо с определяне на ALT на всеки 3 месеца и на НВV ДНК - на всеки 6-12 месеца в продължение най-малко на 3 години (С1). След тези първи 3 години, те трябва да бъдат проследявани доживотно, така както това се прави при всички неактивни хронични носители на НВV. В такива случаи от полза може да бъде и оценка на тежестта на фиброзата чрез някой неинвазивен метод като Fibroscan (С2).
  • Пациенти с очевидно активен СНВ: HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни пациенти с нива на ALT над два пъти нормата и серумна НВV ДНК над 20,000 МЕ/мл могат да започнат лечение дори и без чернодробна биопсия (В1). При такива пациенти чернодробната биопсия може да даде допълнителна полезна информация, но обикновено не променя решението за лечение. Някой неинвазивен метод за оценка степента на фиброза и, най-важното, да се потвърди или отхвърли наличието на цироза е изключително полезен при пациенти , които започват лечение без чернодробна биопсия (В1).
  • Подлежат на лечение пациенти с компенсирана цироза и откриваема НВV ДНК дори и ако нивата на АЛАТ са нормални.
  • Пациенти с декомпенсирана цироза и откриваема НВV ДНК се нуждаят от спешно антивирусно лечение с НА. Значителното клинично подобрение може да се свърже с контрол на вирусната репликация [60–62]. Обаче, антивирусната терапия може да не е достатъчна за спасяване на някои пациенти с много напреднало чернодробно заболяване, при които в същото време трябва да се обмисли и чернодробна трансплантация (А1).
 
Резултати от съвременните терапии
 
Наличните лекарства за лечение на СНВ включват интерферон (IFN), пегилиран интерферон (PEG-IFN) и шест НА. НА могат да бъдат групирани като нуклеозиди (ламивудин, телбивудин, емтрицитабин, ентекавир) и нуклеотиди (адефовир и тенофовир). PEG-IFN-2b и емтрицитабин не са лицензирани за лечение на НВV в повечето европейски страни. Ламивудин, адефовир, ентекавир, телбивудин и тенофовир са одобрени в Европа за лечение на НВV, а комбинацията от тенофовир и емтрицитабин в една таблетка е лицензирана за лечение на ХИВ инфекция. Ефикасността на тези лекарства е оценена в рандомизирани контролирани проучвания с продължителност от 1 година (2 години при телбивудина). Сега има на разположение дългосрочни резултати от рандомизирани проучвания при подгрупи пациенти и от няколко кохортни проучвания. Таблици 2 и 3 показват процентите на отговор с тези лекарства при различни проучвания. Тези проучвания използват различни НВV ДНК тестове и не са паралелни сравнения за всичките лекарства.
 
            (1) HBeAg-положителни пациенти
            Процентите на отговор на 6-ия месец след 12-месечно лечение с пегилиран интерферон (PEG-IFN) и на 12-я месец на лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози, са дадени в Таблица 2 [63–70]. Процентите на anti-НВе сероконверсия са от порядъка на 30% при лечение с PEG-IFN, и приблизително 20% с НА. 6-месечен курс с PEG-IFN-2a и/или по-ниска доза не може да се сравнява с препоръчания 12-месечен курс [71]. Процентите на анти-НВе сероконверсия се повишават през първите 6 месеца след терапия с PEG-IFN [63,72]. Процентите на анти-НВе сероконверсия нарастват с продължителността на терапията с НА [73–78], но се влияят от появата на резистентност [79]. Анти-НВе сероконверсията е по-малко дълготрайна след прекратяване на лечението с НА в сравнение с терапията с PEG-IFN [79–82] (B1). Трайността на анти-НВе сероконверсията след лечение с по-мощни препарати, т.е. ентекавир и тенофовир, се нуждае от по-нататъшна оценка. При пациенти, спазващи лечението, процентите на вирусологична ремисия от > 90% могат да бъдат поддържани с продължаващ ентекавир или тенофовир след ≥ 3 години [78,83–85]. 
 
Таблица 3. Резултати от основни проучвания за лечение на HBeAg-негативен хроничен хепатит В на 6-ия месец след 12 месечно (48 седмично) лечение с пегилиран интерферон алфа (PEG-IFN) и на 12-ия месец (48 или 52 седмици) на лечение с нуклеоз(т)иден аналог.
 
 
*PEG-IFN-2а e прилаган като перкутанна инжекция веднъж седмично, а нуклеоз(т)идните аналози - под формата на перорални таблетки един път на ден.
# Дефиницията за нормализиране на ALT варира при различните проучвания (т.е. намаляване на ALT до ≤1.25 пъти горната граница на нормата (ULN) при ентекавир или ≤1.3-пъти ULN при проучването на телбивудин.
 
            Процентите на загуба на HBsAg след 12 месеца лечение са 3-7% с PEG-IFN, 1% с ламивудин, 0% с адефовир, 2% с ентекавир, 0.5% с телбивудин и 3% с тенофовир [63–70]. Процентите на загуба на HBsAg се увеличават след края на лечението с (PEG-)IFN при пациентите с траен вирусологичен отговор след терапията [72,86–88] и с удължаване на лечението с НА [77,78,84,85,89].
 
            (1) HBeAg-отрицателни пациенти
            Процентите на отговор на 6-ия месец след 12-месечно лечение с PEG-IFN и на 12-я месец от  лечение с НА са дадени в Таблица 3 [68,70,90–93]. Процентите на траен вирусологичен отговор извън лечението са от порядъка на 20% на 6-ия месец след 12 месечна терапия с PEG-IFN и <5% след прекратяване на 12-месечна НА терапия [90–92,94,95]. При пациенти, спазващи терапията, проценти на вирусологична ремисия в размер на > 95%, могат да бъдат поддържани с ентекавир или тенофовир през първите 3-5 години [84,96].
 
            Процентите на загуба на HBsAg след 12 месеца лечение са 3% при PEG-IFN-2а (на 6-ия месец след края на лечението) и 0% при ламивудин, адефовир, ентекавир, телбивудин или тенофовир [68,70,90–93]. Процентите на загуба на HBsAg нарастват до 9% на 3-тата година и на 12% на 5-тата година след лечение с PEG-IFN-2а [97,98]. За разлика от това, загуба на HBsAg се наблюдава през първите 4-5 години на терапия с НА изключително при HBeAg-отрицателни пациенти с СНВ [77,84,99,100].
 
Предиктори на отговор
 
На изходно ниво и по време на лечение са идентифицирани някои общи предиктори на последващ отговор. При съществуващите антивирусни терапии предикторите на отговор варират в различните времеви точки за различните препарати. Предикторите могат да бъдат полезни за направляване инициирането и продължаването на една антивирусна терапия.
 
            (1)  За терапия, базирана на IFN/PEG-IFN
 
  • Фактори преди започване на лечението
При HBeAg-положителен хроничен хепатит В предиктори на анти-НВе сероконверсия са нисък вирусен товар (НВV ДНК под 2 х 108 МЕ/мл), високи серумни нива на ALT (над 2-5 пъти горна граница на нормата ULN), генотип на НВV и високи резултати на активност при чернодробна биопсия (най-малко А2) [63,64,101,102] (B2). Доказано е, че генотипове А и В на НВV са свързани с по-високи проценти на анти-НВе сероконверсия и загуба на HBsAg отколкото генотипове D и C, съответно, след лечение с PEG-IFN [63,64,103,104]. При HBeAg- положителен хроничен хепатит В няма неоспорими предтерапевтични предиктори на вирусологичен отговор.
  • По време на лечение
При HBeAg-положителен хроничен хепатит В намаляването на НВV ДНК до <20,000 МЕ/мл на 12-та седмица се свързва с 50% шанс за анти-НВе сероконверсия [105], а имунологично индуцираните скокове на ALT, последвани от спад на НВV, се свързват с по-честа анти-НВе сероконверсия [106] (B2). Най-новите данни показват, че спад на нивата на HBsAg под 1500 МЕ/мл на 12-та седмица е ясен предиктор на анти-НВе сероконверсия [107,108] (C2), докато нива на HBsAg >20,000 IU/ml или липсата на спад на нивата на HBsAg на 12-та седмица, се свързват с много малка вероятност от последваща анти-НВе сероконверсия [107–109] (C2). Нивата на HBeAg на 24-та седмица могат също да прогнозират анти-НВе сероконверсия [105] (B2).
 
При HBeAg-негативен хроничен хепатит В намаляването на НВV ДНК до <20,000 МЕ/мл на 12 седмица се свързва с 50% шанс за траен отговор след края на терапията [110]. Комбинацията от липса на спад на HBsAg и спад на НВV ДНК <2 log10 МЕ/мл изглежда е предиктор за липса на отговор при европейските HBeAg-отрицателни пациенти с генотип D [111,112] (B2). Няколко скорошни доклада показват, че спадът на HBsAg е предиктор на траен вирусологичен отговор след терапия и загуба на HBsAg [113–115]. Необходими са, обаче, допълнителни изследвания, за да се изясни как да се оптимизира използването на нивата на HBsAg в клиничната практика за управление на пациентите.
 
      (2) За лечение с НА
  • Фактори преди започване на лечението
При HBeAg-позитивен хроничен хепатит В предтерапевтичните фактори, прогнозиращи анти-НВе сероконверсия, са нисък вирусен товар (НВV ДНК под 2 х 108 МЕ/мл), високи серумни нива на ALT, високи резултати на активност при чернодробна биопсия [69,70,77,116] (A1).
Генотипът на НВV не влияе на вирусологичния отговор на който и да е НА [117] (A1).
  • По време на лечението
Вирусологичен отговор (неоткриваема НВV ДНК) на 24-та седмица при лечение с ламивудин или телбивудин и на 48-та седмица при лечение с адефовир се свързва с по-ниска честота на резистентност, т.е. по-добър шанс за поддържане на вирусологичен отговор както при HBeAg-позитивни, така и при HBeAg-негативни пациенти, както и с по-голям шанс за анти-НВе сероконверсия при HBeAg-позитивни пациенти [77,100,118,119] (B1).
При HBeAg-позитивни пациенти спадът на HBsAg по време на лечение с НА може да идентифицира случаите с последваща загуба на HBeAg или HBsAg [120–122] (C2).
 
Стратегии на лечение: как да лекуваме
 
В момента има две различни стратегии за лечение както на HBeAg-позитивни, така и при HBeAg-негативни пациенти с СНВ: лечение с ограничена (определена) продължителност с (PEG-)IFN или с НА, както и дългосрочно (продължигелно) лечение с НА. 
 
Таблица 4. Основни относителни предимства и недостатъци на (пегилиран) интерферон алфа [(PEG-)IFN] и нуклеоз(т)идни аналози (НА) при лечение на хроничен хепатит В
           
 
Основните теоретични предимства на (PEG-)IFN са липсата на резистентност и потенциален имуномедииран контрол на НВV инфекцията с възможност за постигане на траен вирусологичен отговор след лечение, както и шанс за загуба на HBsAg при пациенти, които са постигнали и поддържат неоткриваема НВV ДНК. Честите странични ефекти и подкожното инжектиране са основните недостатъци на лечението с (PEG-)IFN. (PEG-)IFN е противопоказан при декомпенсирана, свързана с НВV, цироза или автоимунно заболяване, при пациенти с неконтролирана тежка депресия или психоза, а при жените - по време на бременност (А1).
 
            Ентекавир и тенофовир са мощни инхибитори на НВV с висок праг (бариера) на резистентност [67,70,78,85,92,123] (Фиг. 1). Така че могат уверено да се използват като монотерапии от първа линия [1] (A1).
 
            Другите три НА може да се използват при лечение на СНВ ако по-мощните лекарства с висок праг на резистентност липсват или не са подходящи (А1). Ламивудин е евтин медикамент, но поражда много високи нива на резистентност при дългосрочна монотерапия [124–127]. Адефовир е по-малко ефикасен отколкото тенофовир, поражда по-високи нива на резистентност [70,85,100]. Телбивудин е мощен инхибитор на репликацията на НВV, но поради ниският му праг на резистентност, при пациентите с високо изходно ниво на НВV ДНК, както и при тези с откриваема НВV ДНК след 6 месеца лечение, се наблюдава висок процент на резистентност [68,77]; процентите на резистентност към телбивудин са сравнително ниски при пациенти с ниска изходна виремия (2 х 108 МЕ/мл за HBeAg-позитивни и 2 х 106 МЕ/мл за HBeAg-отрицателни пациенти), които постигат неоткриваема НВV ДНК на 6-ия месец от лечението [77,128].
 
 
Фиг.1. Кумулативна честота на резистентност на НВV към ламивудин (LAM), адефовир (ADV), ентекавир (ETV), телбивудин (LdT) и тенофовир (TDF) в пилотни проучвания на нуклеоз(т)идно-наивни пациенти с хроничен хепатит В. За метода на изчисление виж Ref. [41]. Тези проучвания включват различни групи от населението, използват различни критерии за включване и изключване и различни крайни точки на проследяване.
 
            (1) Лечение с ограничена продължителност с (PEG-)IFN или НА. Тази стратегия има за цел постигане на траен вирусологичен отговор след лечение (при изключено лечение) (А1).
  • Лечение с ограничена продължителност с (PEG-)IFN. Когато има на разположение (PEG-)IFN, то той замества стандартния IFN при лечение на СНВ най-вече поради това, че се прилага лесно (веднъж седмично). 48-седмичен курс 
Таблица 5. Данни за кръстосана резистентност на най-често срещаните варианти на НВV. Профилите на амино-киселинно заместване са показани в лявата колона, а нивото на податливост /чувствителност/ е дадено за всяко лекарство: S (чувствително), І (средна/намалена чувствителност), R (резистентно) [139].
 
 
с PEG-IFN се препоръчва главно за HBeAg-позитивни пациенти с най-добър шанс за анти-НВе сероконверсия. Може да се използва и за HBeAg-отрицателни пациенти, тъй като на практика е единственият вариант, който предлага шанс за траен отговор извън терапия след лечение с ограничена продължителност. Трябва да се дава пълна информация за предимствата, нежеланите реакции и неудобствата на (PEG-)IFN в сравнение с НА (Таблица 4), така че пациентът да може да участва в решението (A1).
 
Комбинацията на PEG-IFN с ламивудин показва висок вирусологичен отговор по време на лечението, но не показва по-висок процент на траен вирусологичен или серологичен отговор след приключване на лечението [63,64,91]. Комбинацията на PEG-IFN с телбивудин показва мощен антивирусен ефект, но е забранена поради високия риск от тежка полиневропатия [129]. Така че засега комбинациите на PEG-IFN с ламивудин или телбивудин не са препоръчителни (А1). Информацията за ефикасността и безопасността на комбинация от PEG-IFN с други НА е ограничена и понастоящем такъв вид комбинация не се препоръчва.
  • Лечение с ограничена продължителност с НА е осъществимо при HBeAg-положителни пациенти със сероконверсия до анти-НВе по време на лечение. Въпреки това, продължителността на лечението не може да бъде предсказана преди началото на терапията, тъй като зависи от времето на настъпване на анти-НВе конверсията и продължаване на лечението след анти-НВе сероконверсия. При една голяма част от тези пациенти анти-НВе сероконверсията може да не е трайна след спиране на НА, поне при по-малко мощните медикаменти, което налага щателен вирусологичен мониторинг след прекратяване на лечението. При опит за ограничено по време лечение с НА, трябва да се използват най-мощните препарати с най-висок праг на резистентност за бързо намаляване нивата на виремия до неоткриваеми нива, и за да се избегнат пробиви, дължащи се на НВV резистентност (А1). След поява на НВе-сероконверсия при прилагане на НА, лечението трябва да бъде удължено с още 12 месеца [130]; след края на лечението траен отговор (трайна анти-НВе сероконверсия) може да се очаква при 40-80% от тези пациенти  [79,80,130–134] (B1).
 
            (2) Дългосрочно лечение с НА. Тази стратегия е необходима при пациенти, които не се очаква или не успяват да постигнат траен вирусологичен отговор след лечение и се нуждаят от продължително лечение, т.е. HBeAg-положителни пациенти, които не развиват анти-НВе сероконверсия, както и HBeAg-отрицателни пациенти. Тази стратегия се препоръчва и при пациенти с цироза, независимо от техния HBeAg статус или настъпила анти-НВе сероконверсия по време на лечение (С1).
 
            Като първа линия на монотерапия трябва да се използват най-мощните лекарства с оптимален профил на резистентност, т.е. тенофовир или ентекавир (А1). Оптималното е постигане и поддържане на неоткриваемо ниво на НВV ДНК, тествано с PCR в реално време, независимо кое лекарство е използвано (В1). Дългосрочните ефекти, безопасността и поносимостта на ентекавир и тенофовир все още не са известни. Лечението с монотерапия с тенофовир или ентекавир в продължение на ≥3 години постига поддържана вирусологична ремисия в по-голямата част от пациентите [78,84,85] (A1).
 
            Все още няма данни, които да показват някакво предимство на ново комбинирано лечение с НА при нелекувани с НА пациенти, получаващи тенофовир или ентекавир [135] (C1).
 
Неуспех на лечението
 
Важно е да се прави разлика между първична (първоначална) липса на отговор, частичен вирусологичен отговор, и вирусологичен пробив [41,136].
 
            (1) Първична липса на отговор. Първичната липса на отговор се наблюдава рядко с ентекавир или тенофовир, телбивудин или ламивудин. При пациенти с първична липса на отговор към някой НА, проверката за спазване на терапевтичния режим е важна. При пациенти с първична липса на отговор, които спазват режима, генотипизирането на НВV щамовете с цел идентифициране на възможни мутации на резистентност, може да помогне за формулиране на спасителна стратегия, която е логично да се основава на ранно преминаване към по-мощно лекарство, което е активно срещу резистентният вариант на НВV (В1).
 
            Първичната липса на отговор изглежда е по-честа с адефовир (приблизително 10-20%) в сравнение с други НА поради субоптималната му антивирусна ефикасност. При нелекувани преди това пациенти с НА и с първична липса на отговор към адефовир, се препоръчва бързо преминаване към тенофовир или ентекавир (В1).
 
            (2) Частичен вирусологичен отговор. Частичният вирусологичен отговор може да се срещне при всички налични НА.  Много е важно винаги да се проверява спазването на терапевтичния режим.
 
            При пациенти, лекувани с телбивудин или ламивудин (лекарства с ниска генетична бариера към резистентност) с частичен вирусологичен отговор на 24-та седмица или при пациенти, приемащи адефовир (умерено мощно лекарство, което предизвиква сравнително късна проява на резистентност) с частичен отговор на 48-та седмица, се препоръчва преминаване към по-мощно лекарство (ентекавир или тенофовир) за предпочитане без кръстосана резистентност (А1).
 
            Оптималното управление на пациенти с частичен вирусологичен отговор, използващи ентекавир или тенофовир (изключително мощни лекарства с висока генетична бариера към резистентност) е дискусионно за момента. При такива пациенти с частичен вирусологичен отговор на 48-та седмица, трябва да се вземат предвид нивата на НВV ДНК на 48-та седмица и тяхната кинетика. Пациентите с намаляващи серумни нива на НВV ДНК могат да продължат лечението със същия медикамент (ентекавир или тенофовир) предвид нарастване процентите на вирусологичен отговор с течение на времето и много ниския риск от резистентност при дългосрочната монотерапия и с двата препарата  [137] (B1). Някои експерти предлагат добавяне на друго лекарство, за да се предотврати резистентността в дългосрочен план, особено при редките случаи на пациенти без по-нататъшен спад на НВV ДНК, въпреки спазването на лекарствения режим (С2).
 
            (3) Вирусологичен пробив. При пациенти, които спазват лекарствения режим, вирусологичният пробив е свързан с развитието на лекарствена резистентност на НВV. При пациенти с потвърден вирусологичен пробив, съблюдаващи лекарствения режим, може да се направят тестове за генотипна резистентност, макар това да не е абсолютно необходимо при пациенти, нелекувани преди това с НА, с потвърден вирусологичен пробив при монотерапия с ламивудин или телбивудин (В1). Процентите на резистентност след 5 години прилагане на различни НА са показани на Фиг.1. Процентите на резистентност на 5-тата година при пациенти, нелекувани преди това с НА, са <1.5% и 0% за ентекавир и тенофовир, съответно [78,123]; така че вирусологичният пробив при пациенти, нелекувани преди това с НА, приемащи ентекавир или тенофовир обикновено се дължи на неспазване на лекарствения режим.
 
            Рискът от резистентност е свързан с високи изходни нива на НВV ДНК, бавен спад на НВV ДНК и и неоптимално предходно лечение с НА. Резистентността трябва да се идентифицира чрез мониторинг на НВV ДНК възможно най-рано преди биохимичен пробив (увеличена ALT) и в идеалния случай идентификацията на модела на мутациите на резистентност трябва да бъде използван за адаптиране на терапевтичните стратегии. Действително клинични и вирусологични проучвания са доказали ползата от ранна адаптация на лечението веднага след нарастване на вирусния товар [99,138] (B1).
 
            В случай на резистентност, трябва да се започне подходяща спасителна терапия с най-ефективния антивирусен препарат, с който няма кръстосана резистентност, за да се сведе до минимум риска от предизвикване на многобройни лекарствено-резистентни щамове (А1). Трябва да се отбележи, че последователни монотерапии с препарати с ниски бариери и следователно с висок или среден риск на резистентност (ламивудин, адефовир, телбивудин) трябва строго да бъдат избягвани поради висок риск от възникване на мулти-лекарствено резистентни щамове (С1). Таблица 5 показва данни за кръстосана резистентност на най-често срещаните резистентни НВV варианти [139].
 
            В случай на резистентност към ламивудин повечето експерти смятат, на база съществуващите понастоящем доказателства, че една възможност е преминаването към ентекавир или тенофовир, или пък тенофовир плюс емтрицитабин (в една таблетка) [141,142]. Съобщава се, че ефикасността на монотерапията с тенофовир е субоптимална при пациенти с високи серумни нива на НВV ДНК поради вирусологични пробиви, свързани с резистентност към адефовир [140]. В случай на резистентност към телбивудин, предпочитани варианти са преминаване към или добавяне на тенофовир [136]. Има много малко данни за лечението на рядко срещаните случаи на пациенти с резистентност към ентекавир и затова в тези случаи може да е препоръчително преминаването към или добавянето на тенофовир [136]. Към днешна дата няма описана резистентност към тенофовир. В такива случаи се препоръчва определянето на генотипа и фенотипа да се направи от експертна лаборатория, за да се определи профила на кръстосана резистентност. В случай на потвърдена резистентност към тенофовир, трябва да се предпочете добавяне на комбинация с нуклеозиден аналог, докато преминаването към ентекавир може да е достатъчно, ако пациентът не е имал преди това резистентност към ламивудин. При пациенти с множествена лекарствена резистентност, тестването на генотипната резистентност е много полезно и трябва да се използва комбинация от нуклеозид и нуклеотид (за предпочитане тенофовир).
 
  • Резистентност към ламивудин: преминете към тенофовир ако няма на разположение тенофовир, то добавете адефовир) (В1).
  • Резистентност към адефовир: ако преди лечението с адефовир пациентът не е бил лекуван с НА, преминете към ентекавир или тенофовир (В1), ентекавир е за предпочитане при пациенти с висока виремия (С2). Ако преди това пациентът е имал резистентност към ламивудин, преминете към тенофовир и добавете нуклеозиден аналог (С)1.
  • Резистентност към телбивудин: преминете към или добавете тенофовир (при липса на тенофовир добавете адефовир) (С1).
  • Резистентност към ентекавир: преминете към или добавете тенофовир (при липса на тенофовир добавете адефовир) (С1).
  • Резистентност към тенофовир: до този момент не е открита резистентност към тенофовир и затова няма натрупан опит, но би било логично да се добави ентекавир, телбивудин, ламивудин или емтрицитабин, ако се потвърди резистентност към тенофовир (С2). Преминаване към ентекавир може да бъде достатъчно, ако пациентът не е бил лекуван с ламивудин в миналото, докато добавянето на ентекавир може да е предпочитан вариант при пациенти с предходна резистентност към ламивудин (С2).
 
Как да се наблюдава лечението и моментите (точките) на прекратяване
 
Лечение с ограничена продължителност с PEG-IFN
 
При пациенти, лекувани с PEG-IFN, пълната кръвна картина и серумните ALT нива трябва да се наблюдават ежемесечно, а TSH трябва да се наблюдава на всеки 3 месеца. Всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани за безопасност в продължение на 12-те месеца лечение.
 
  • При HBeAg-позитивни пациенти, HBeAg и анти-НВе антителата, както и серумните нива на НВV ДНК трябва да се проверят на 6-ия и 12-ия месец от лечението и на 6-ия и 12-ия месец след края на лечението. Желаният резултат е трайна анти-НВе сероконверсия след лечение на 6-ия и 12-ия месец, заедно с нормализиране на ALT и серумни НВV ДНК под 2000 МЕ/мл (А1). Неоткриваема серумна НВV ДНК с PCR тест в реално време по време на проследяването е оптималният резултат, тъй като е свързан със значителен шанс за загуба на HBsAg (В1). HBeAg-позитивни пациенти, развили анти-НВе сероконверсия с PEG-IFN, се нуждаят от дългосрочно проследяване поради възможност от HBeAg сероконверсия или прогресиране до HBeAg-отрицателен СНВ [81,82] (A1). HBsAg трябва да се проверяват на интервали от 12 месеца след анти-НВе сероконверсия, ако НВV ДНК е неоткриваема, тъй като процентът на загуба на HBsAg нараства с течение на времето [87]. Пациентите, които станат HBsAg-отрицателни, трябва да бъдат изследвани за анти-HBs. Пациентите, лекувани с PEG-IFN, които постигнат бърз спад на нивата на НВV ДНК и/или HBsAg до 3 или 6 месец от лечението, са с повишен шанс за отговор. За разлика от тях, HBeAg-позитивни пациенти, лекувани с PEG-IFN, които не успеят да постигнат серумни нива на HBsAg под 20,000 МЕ/мл или въобще някакъв спад на HBsAg до 3-ия месец, са с малка вероятност да постигнат анти-НВе сероконверсия [107–109]; ето защо може да се обмисли спиране на лечението с PEG-IFN (С2).
  • При HBeAg-негативни пациенти серумните нива на НВV ДНК трябва да се измерят на 6-ти и 12-ти месец от лечението, както и на 6-ия и 12-ия месец след приключване на лечението. Траен вирусологичен отговор след лечението с НВV ДНК <2000 IU/ml обикновено е свързан с ремисия на заболяването на черния дроб. Неоткриваема НВV ДНК с PCR в реално време е идеалният желан траен отговор след лечение с по-голяма вероятност за загуба на HBsAg в по-дългосрочен план. Ако НВV ДНК остава неоткриваема, HBsAg трябва да се проверява на 12-месечни интервали (В1). Пациентите, които станат HBsAg-отрицателни, трябва да бъдат изследвани за анти-HBs. HBeAg-отрицателни пациенти, които постигнат траен отговор на 12-ия месец след лечението с PEG-IFN, изискват дългосрочно проследяване, тъй като все още съществува риск от бъдещо реактивиране на заболяването, който изглежда намалява с течение на времето [143] (A1). Лекуваните с PEG-IFN HBeAg-негативни пациенти, особено тези с генотип D, които не успеят да постигнат спад в серумните нива на HBsAg, както и спад ≥ 2 log10 МЕ/мл в серумните нива на НВV ДНК до 3-ия месец, са с много малка вероятност за отговор; ето защо трябва да се обмисли спиране на лечението с PEG-IFN [111,112] (B2).
 
Лечение с ограничена продължителност с НА при HBeAg-позитивни пациенти
 
Целта на лечението с ограничена продължителност с НА е трайна анти-НВе сероконверсия след лечение с НВV ДНК <2000 МЕ/мл и нормална ALT, или дори изчистване на HBsAg (клирънс) (A1). HBeAg и анти-НВе трябва да бъдат проверявани на всеки 6 месеца. НВV ДНК трябва да се измерва с чувствителен PCR анализ на всеки 3-6 месеца по време на лечението. Супресия на НВV ДНК до неоткриваеми нива измерени PCR в реално време (real-time PCR) и последваща анти-НВе сероконверсия е свързано с биохимични и хистологични отговори. Изследванията показват, че лечението с НА може да бъде спряно 12 месеца след анти-НВе сероконверсия (В1). Една част от пациентите, преустановили лечението с НА след анти-НВе сероконверсия, може да се нуждаят от повторно лечение, тъй като не успяват да поддържат серологичния и/или вирусологичния отговор [79,80,131–134]. Ето защо НА терапията може да бъде продължена до HBsAg клирънс с или без антитела срещу HBsAg, особено при пациенти с тежка фиброза или цироза (С1). HBsAg трябва да се проверява на интервал от 12 месеца след анти-НВе сероконверсия. Загуба на HBsAg, обаче, не се наблюдава достатъчно често по време на или след НА терапия (Таблица 2).
 
Дългосрочна терапия с НА
 
За да се избегне резистентност, в идеалния случай трябва да се постигне намаляване на НВV ДНК до неоткриваеми нива измерени с PCR анализ в реално време (т.е. под 10-15 МЕ/мл). Така че мониторингът на НВV ДНК е от решаващо значение, за да се открие неуспех на лечението (А1). Нивата на НВV ДНК трябва да се наблюдават на 3-ия месец, за да се констатира вирусологичен отговор, а след това на всеки 3-6 месеца. По време на лечение с ентекавир или тенофовир (препарати с висок праг на резистентност) честотата на измерванията за проследяване на НВV ДНК може да бъде намалена, ако се потвърди ефикасността на лечението и че пациентът спазва режима (С1).
 
            НА се отделят през бъбреците и за пациенти с креатининов клирънс <50 мл/мин се препоръчва подходящо адаптиране на дозата (А1). Ето защо всички пациенти, които започват терапия с НА, трябва да бъдат тествани за нивата на серумен креатинин и оценка на креатининовия клирънс преди началото на лечението (А1). Освен това трябва да се оцени бъбречния риск на всички пациенти в началото на лечението. Високият бъбречен риск включва един или повече от следните фактори: декомпенсирана цироза, креатининов клирънс <60 мл/мин, лошо контролирана хипертония, протеинурия, неконтролиран диабет, активен гломерулонефрит, съпътстващи (едновременно прилагане на) нефротоксични лекарства, трансплантация на солиден орган. При всички НА се съобщава за минимални проценти на намаляване на бъбречната функция, с изключение може би на телбивудин, който изглежда подобрява креатининовия клирънс [144] (C1). Нефротоксичният потенциал изглежда е по-висок за нуклеотидните аналози, особено адефовир [145] (B1). Ето защо изглежда целесъобразно засега да се следи за нежелани бъбречни ефекти чрез нивата на серумния креатинин (изчислен креатининов клирънс) и серумния фосфат по време на лечение с адефовир или тенофовир при всички пациенти с СНВ и чрез нивата на серумния креатинин (изчислен креатининов клирънс) по време на лечение с нуклеозиден аналог при СНВ пациенти с висок бъбречен риск (С1). Честотата на мониториране на бъбречната функция може да бъде на всеки 3 месеца през първата година и, ако няма влошаване, на всеки 6 месеца след това при пациенти с нисък бъбречен риск, както и всеки месец през първите 3 месеца, на всеки 3 месеца до края на първата година и на всеки 6 месеца след това, ако няма влошаване, при пациенти с висок бъбречен риск (С2). По-стриктно мониториране на бъбречната функция се изисква при пациенти, които са развили креатининов клирънс <60 мл/мин или с нива на серумни фосфати <2 мг/дл) (C1).
 
            Лекарствените концентрации са сравними при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане, но това не е напълно проучено. Рядко се съобщава за намаляване на костната минерална плътност при ХИВ-позитивни пациенти, лекувани с тенофовир. В ход са проучвания за оценка на костната дензитометрия при СНВ пациенти на тенофовир. Продължава и дългосрочният мониторинг за канцерогенеза при СНВ пациенти на ентекавир. При СНВ пациенти, лекувани с телбивудин, рядко се съобщава за миопатия.
 
Дългосрочната безопасност на няколко комбинации с НА, включително тенофовир и ентекавир, не е известна засега.
 
Лечение на пациенти с тежко чернодробно заболяване
 
Лечение на пациенти с цироза
 
Пегилираният интерферон (PEG-IFN) може да увеличи риска от бактериемична инфекция и чернодробна декомпенсация при пациенти с напреднала цироза [146]. Обаче PEG-IFN в схеми, подобни на тези използвани при СНВ, може да се използва за лечение на добре компенсирана цироза [147] (А1). От НА предпочитани са монотерапиите с тенофовир или ентекавир поради тяхната ефикасност и минимален риск от резистентност [148,149] (A1). При такива пациенти не трябва да се използва ламивудин. Стриктното следене на нивата на НВV ДНК на всеки 3 месеца поне през първата година от лечението и до постигане на неоткриваема НВV ДНК е важно, тъй като при пациентите с цироза могат да възникнат екзацербации (изостряне) на хепатит В, изискващи спешно управление. Така че пациентите с цироза изискват дългосрочно лечение с адекватен и точен мониторинг за резистентност и пристъпи.
 
            Клиничните проучвания показват, че продължителната и адекватна супресия на НВV ДНК може да стабилизира пациентите и да предотврати прогресиране до декомпенсирано чернодробно заболяване [54,99] (A1). Съобщава се за регресия на фиброза и дори обратимост на цироза при пациенти с продължително потисната вирусна репликация [150]. Въпреки това, в дългосрочен план мониторинг за хепатоцелуларен карцином (Hepatocellular Carcinoma – НСС) е задължителен независимо от вирусологичната ремисия с НА, тъй като все още съществува риск от развитие на хепатоцелуларен карцином [151,152] (B1).
 
            При пациентите с цироза лечението с НА обикновено трябва да продължи за неопределено време. След най-малко 12 месеца на консолидирана терапия, лечението може да бъде спряно при HBeAg-позитивни пациенти, ако са постигнали потвърдена анти-НВе сероконверсия или, в идеалния случай, загуба на HBsAg и анти-HBs сероконверсия, а при HBeAg-отрицателните пациенти - ако постигнат потвърдена загуба на HBsAg и анти-HBs сероконверсия (В1).
 
Лечение на пациенти с декомпенсирана цироза
 
Пациентите с декомпенсирана цироза трябва да бъдат лекувани в специализирани чернодробни заведения, тъй като прилагането на антивирусна терапия е сложно и тези пациенти могат да бъдат кандидати за чернодробна трансплантация. Антивирусно лечение се назначава, независимо от нивото на НВV ДНК, за да се предотврати повторно активиране.
 
            (PEG-)IFN е противопоказан при тези обстоятелства. Трябва да се използват ентекавир или тенофовир (A1). Разрешената доза ентекавир за пациенти с декомпенсирана цироза е 1 мг (вместо 0.5 мг за пациенти с компенсирано чернодробно заболяване) веднъж дневно. Последните проучвания показват, че двете лекарства са не само ефективни, но и безопасни като цяло при тези пациенти, поне в първите години на лечение [60–62]. Съобщава се за развиване на лактатна ацидоза при някои пациенти лекувани с НА (и по-специално ентекавир) и с напреднала декомпенсирана цироза (MELD резултат >20) [153]. Ето защо при това положение трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни параметри (А1). Дозите на всички НА трябва да се коригират при пациенти с нисък креатининов клирънс  (<50 мл/мин) (A1).
 
            Пациентите на НА и с декомпенсирана цироза може да покажат бавно клинично подобрение в един период от 3-6 месеца и тогава трансплантацията може да бъде избeгната. В тези случаи се препоръчва доживотно лечение. При тези пациенти рискът от НСС е голям дори и при ефективно лечение с НА, ето защо дългосрочното наблюдение за НСС е задължително  [152] (A1). Някои пациенти с напреднало чернодробно заболяване и с висок резултат по Child–Pugh или MELD може да прогресират отвъд точката, при която няма връщане назад, и да нямат полза, поради което се налага трансплантация на черен дроб [154]. При това положение, едно лечение с НА, което предизвиква неоткриваема НВV ДНК при трансплантация ще намали риска от повторна поява на НВV в присадката (графта) [155].
 
Превенция на рецидивиращ (рекурентен) хепатит В след трансплантация на черен дроб
 
Преди, рекурентната НВV инфекция в трансплантирания черен дроб бе огромен проблем. Преди трансплантация се препоръчва терапия с мощен НА с висок праг на резистентност при всички HBsAg-позитивни пациенти, подложени на чернодробна трансплантация, поради свързано с НВV чернодробно заболяване в краен стадий или НСС, за да се постигне възможно най-ниско ниво на НВV ДНК преди трансплантацията  [155–158] (A1). Ламивудин и/или адефовир, в комбинация с хепатит В имуноглобулин (HBIg), намаляват риска от заразяване на присадката до по-малко от 10% [155,157,158]. Проучват се по-кратки курсове и по-ниски дози на лечение с HBIg, както и други форми на профилактика, включително тенофовир с емтрицитабин или монотерапия с ентекавир. Наскоро бе доказано, че профилактика с ентекавир без HBIG е безопасна и ефективна за предотвратяване повторната поява на НВV [159]. Има и предварителни данни за безопасността и ефикасността с тенофовир и емтрицитабин с или без HBIG [160]. В условията на чернодробна трансплантация трябва винаги да се вземе предвид възможна нефротоксичност, а бъбречната функция да се наблюдава внимателно поради едновременната употреба на калциневринови инхибитори (С1).
 
Лечение при специални групи пациенти
 
Пациенти, коинфектирани с ХИВ
 
ХИВ-позитивните пациенти с хроничен хепатит В са изложени на повишен риск от цироза преди HAART (високо активна антиретровирусна терапия), а се предполага и по-висок риск от НСС [161–167]. Лечението на ХИВ може да доведе до флеър (изостряне, обостряне, пристъп) на хепатит В поради имунна реконституция, но рискът от развитие на цироза е незначителен при пациенти с ХИВ/НВV коинфекция на продължително лечение с тенофовир, комбиниран с емтрицитабин, или на ламивудин [168]. Индикациите за лечение са същите, както и при ХИВ-негативните пациенти, базиращи се на нивата на НВV ДНК, серумните ALT нива и хистологични лезии [169]. Съгласно последните насоки за ХИВ, препоръчително е повечето ко-инфектирани пациенти да бъдат лекувани едновременно за ХИВ и НВV отново (de novo) [170]. Показани за лечение са тенофовир в комбинация с емтрицитабин или ламивудин плюс трети препарат, активен срещу ХИВ [170,171] (A1). Силната обосновка за ранна двойна анти-ХИВ и анти-НВV терапия опростява препоръките за разширяване употребата на тенофовир и емтрицитабин или ламивудин при ХИВ-НВV коинфектирани пациенти, независимо от имунологични, вирусологични или хистологични съображения [172] (B1).
 
            При малък брой пациенти с брой на CD4 >500/мл, НВV може да бъде лекуван преди започване на анти-ХИВ терапия; PEG-IFN, адефовир и телбивудин, за които не е доказано, че действат срещу ХИВ, трябва да бъдат предпочитани [170]. Обаче, ако някой от тези два НА с нисък праг на резистентност не постигне целта от неоткриваема НВV ДНК след 12-месечно лечение, трябва да бъде предвидено лечение на ХИВ инфекцията. Ламивудин, ентекавир и тенофовир са активни както срещу ХИВ, така и срещу НВV и са противопоказани като отделни агенти за хепатит В при ко-инфектирани пациенти поради риск от ХИВ резистентност (А1). Ето защо всички HBsAg-позитивни пациенти трябва да бъдат изследвани за ХИВ преди да се използват тези лекарства за лечение на НВV инфекция (А1).
 
Пациенти, коинфектирани с HDV
 
Тежък или фулминантен хепатит се наблюдава по-често при пациенти с HBV-HDV коинфекция, отколкото с НВV моноинфекция [173]. Хроничната инфекция след остър HBV-HDV хепатит се среща по-рядко, докато хроничен делта хепатит развиват от 70 до 90% от пациентите с HDV супер инфекция [173, 174]. Активната инфекция с HDV се потвърждава от откриваема HDV РНК, имуно-хистохимично оцветяване за HDV антиген или IgM анти-HDV [174]. Обаче, диагностицирането на активна HDV инфекция може да бъде трудно, тъй като HDV РНК тестовете не са стандартизирани, а тестовете за HDV антиген и IgM анти-HDV не са широко достъпни [174,175]. Устойчивата HDV репликация води до цироза и НСС с годишен темп от 4% и 2.8% и е най-важният предиктор за смъртност, доказващ необходимостта от антивирусна терапия [173,176,177].
 
            (Пегилираният) интерферон [(PEG-)IFN] е единственото лекарство, ефективно срещу HDV [178–183] (А1).  Ефикасността на терапията с [(PEG-)IFN може да бъде оценена по време на лечението (след 3-6 месеца) чрез измерване нивата на HDV РНК (С2). Може да се наложи повече от 1 година лечение, тъй като може да има известна полза от удължаване на лечението  [183,184](C2). Оптималната продължителност на лечението, обаче, не е добре дефинирана [173,174]. Около 25–40% от лекуваните пациенти имат траен вирусологичен отговор след лечение, с неоткриваема HDV РНК, съпътствано от подобрение в хистологията, а някои губят и HBsAg [173,174,182]. Обаче не е определено колко дълго пациентите трябва да бъдат  HDV РНК отрицателни след края на терапията преди да се постигне траен вирусологичен отговор. НА не оказват влияние върху репликацията на HDV и свързани заболявания [173,174]. Въпреки това може да се обмисли лечение с НА при някои пациенти, които имат активна HВV репликация с трайни или променливи серумни нива на НВV ДНК над 2000 МЕ/мл [174,185,186].
 
Пациенти, коинфектирани с НСV
 
При пациенти, заразени с НВV, НСV-коинфекцията ускорява прогресията на заболяване на черния дроб и увеличава риска от HCC [187–189]. НВV и НСV се възпроизвеждат (репликират) в едни и същи хепатоцити без смущения [190]. Част от тези пациенти може да имат колебания в серумните нива на НВV ДНК, което показва необходимост от надлъжна оценка на вирусния товар преди започване на каквато и да е антивирусна терапия, за да се изясни съответната патогенна роля на всеки един от вирусите [185]. Въпреки това нивото на НВV ДНК често е ниско или неоткриваемо и за активността на хроничния хепатит при повечето пациенти е виновен НСV, въпреки че това варира, вероятно поради косвени механизми поради намесата на вродени и/или адаптивни имунни отговори на (госто)приемника [190]. Ето защо пациентите трябва обикновено да получат лечение за НСV [191] (B1). Процентите на траен вирусологичен отговор за НСV най-общо са сравними с тези на пациентите с НСV моноинфекция [187,192–194]. Съществува потенциален риск от реактивиране на НВV по време на лечението или след изчистването на НСV [191]. Ето защо е необходимо да се наблюдава НВV ДНК. Всяко реактивиране на НВV трябва да бъде лекувано с МА (В1).
 
Остър хепатит
 
Над 95-99% от възрастните с остра НВV инфекция се възстановяват или сероконвертират в анти-HBs без антивирусна терапия [195] (A1). Пациентите с фулминантен или тежък хепатит трябва да бъдат оценявани за трансплантация на черен дроб (A1). Такива пациенти могат да имат полза от лечение с НА. Подкрепа за такава стратегия, предимно с ламивудин, може да се намери в малък брой доклади [196]. Що се отнася до СНВ трябва да се използва ентекавир или тенофовир (С1). Продължителността на лечение не е установена. Препоръчва се, обаче, продължаване на антивирусната терапия в продължение на най-малко 3 месеца след сероконверсия в анти-HBs или най-малко 12 месеца след анти-HBe сероконверсия без загуба на HBsAg (C2). Но и в двата случая лечението с НА е въпрос на избор [196–198] (B1).
 
Деца
 
При повечето деца хроничният хепатит В протича като асимптоматичен, при който показанията за лечение трябва да бъдат оценени много внимателно [199]. Консервативният подход като цяло е оправдан (A1). Само конвенционален IFN, ламивудин и адефовир са оценени за безопасност и ефикасност, които са сравними с тези при възрастните [199–202]. Има текущи проучвания с други НА при деца за по-добро определяне на терапевтичните стратегии при тях.
 
Здравни работници
 
Здравните работници изискват специално внимание, тъй като те може да се нуждаят от антивирусна терапия дори и ако не отговарят на типичните индикации за лечение, за да се намали директно предаване по време на експозиция на застрашени от процедурите пациенти. Политиките за HBsAg-позитивните здравни работници варират в различните страни. В много страни работещите в здравеопазването, включително хирурзи, гинеколози и зъболекари, които са HBsAg-позитивни с HBV ДНК ≥2000 IU/ml, трябва да бъдат лекувани с мощно антивирусно средство с висок праг на резистентност (т.е. ентекавир или тенофовир) за да се намалят нивата на НВV ДНК до неоткриваеми, в идеалния случай, или поне до <2000 МЕ/мл преди възобновяване на застрашени от експозиция процедури (В1). При практикуващи хирурзи е необходим мониторинг за спазване на правилата за безопасност и ефикасност. В дългосрочен план безопасността, ефикасността, усложненията и икономическите последици от такава политика са неизвестни [203].
 
Бременност
 
С жените в детеродна възраст винаги трябва да се обсъди въпроса със семейното планиране преди започване на НВV лечение. Жената трябва да бъде информирана за данните за безопасност на лекарствата при евентуална бременност (А1). (PEG-)IFN е противопоказан по време на бременност (А1). Ламивудин, адефовир и ентекавир са определени от FDA, като лекарства от категория С при бременност, а телбивудин и тенофовир - като лекарства категория В [204]. Тези класификации се базират на риска от тератогенност при предклинична оценка. Безопасността на ентекавир при бременност не е известна. Има значително количество данни за безопасността от Антиретровирусния регистър на бременностите при ХИВ-позитивни бременни, които са приемали тенофовир и/или ламивудин, или емтрицитабин [205,206]. Сред тях тенофовир трябва да бъде предпочитан, защото има по-добър профил на резистентност и повече данни за безопасност при ХИВ-позитивни бременни жени [205,206] (B1).
 
            При една жена в детеродна възраст без напреднала фиброза, която планира бременност в близко бъдеще, може да е по-разумно да се отложи лечението докато се роди детето (С1). При жена в детеродна възраст с напреднала фиброза или цироза, която е съгласна на “планирана бременност” в бъдеще, може да се пробва лечение с (PEG-)IFN, тъй като то е с ограничено времетраене (С1). Следва да се отбележи, че по време на лечение с (PEG-)IFN се изисква ефективна контрацепция. Ако лечението с (PEG-)IFN не е възможно ли е неуспешно, трябва да се започне лечение с НА, което да се поддържа дори и при една бъдеща бременност (С1). Тенофовир представлява най-разумният избор за такива пациентки (В1).
 
            Ако някоя пациентка забременее неочаквано по време на НВV терапия, индикациите за лечение трябва да бъдат преразгледани (С1). Същите показания (индикации) за лечение се прилагат за жени, които са диагностицирани, че имат хроничен хепатит С за първи път по време на бременността (С1). Пациентите с напреднала фиброза или цироза определено трябва да продължат да бъдат лекувани, но лекарството за лечение трябва да се преразгледа (С1). (PEG-)IFN трябва да бъде спрян и пациентката да продължи с НА, а НА от категория с на FDA, особено адефовир и ентекавир, трябва да бъдат заменени с НА категория В (С1). От НА категория В по FDA, тенофовир е за предпочитане поради голямата си мощност, висока генетична бариера и наличните данни за безопасност по време на бременност (С1).
 
            Предотвратяването на перинатална трансмисия на НВV, за която се смята, че става обикновено при раждане, традиционно се основава на съчетаване на пасивна и активна имунизация с хепатит В имуноглобулин (HBIg) и ваксинация срещу НВV. Тази стратегия, обаче, може да не е ефективна при част от новородените от силно виремични (серумна HBV ДНК >106–7 МЕ/мл), предимно HBeAg-позитивни майки, които носят >10% риск от вертикална НВV трансмисия, въпреки HBIg и ваксинацията [207–210]. Майки с такива високи концентрации на НВV ДНК трябва да бъдат информирани, че използването на НА за намаляване на вирусния им товар може да допринесе за ефективността на HBIg и ваксинацията (В1). Лечението с ламивудин, а отскоро и с телбивудин, по време на последния триместър на бременността при HBsAg-позитивни бременни жени с високи нива на виремия, се е доказало като безопасно и намалява риска от интраутеринно (вътрематочно) и перинатално предаване на НВV, ако се приложи в допълнение към пасивната и активна имунизация с HBIg и НВV ваксинация [208,209,211–213] (B1). Ето защо телбивудин, ламивудин или тенофовир (като мощен препарат от категория В на FDA) може да се използва за предотвратяване на вътрематочно и перинатално предаване на НВV през последното тримесечие от бременността на HBsAg-позитивни жени с високи нива на виремия (серумна HBV ДНК >106–7 IU/ml) (B1). Няма проведено контролирано клинично изпитване на тенофовир за предотвратяване на перинаталната трансмисия. Ако се прилага терапия с НА само за предотвратяване на перинатална трансмисия, тя може да се прекрати в рамките на първите три месеца след раждането (С1).
 
            Ако по някаква причина бременната остане нелекувана или анти-НВV терапията се преустанови по време на бременността или почти веднага след раждането, е необходимо внимателно наблюдение на пациентката, тъй като съществува риск от чернодробен флеър (пристъп), особено след раждането [214,215] (B1).
 
            Безопасността на терапията с НА по време на кърмене не е сигурна. В майчиното мляко може да бъде открит HBsAg, но кърменето не може да бъде смятано за противопоказание при HBsAg-позитивни майки. Съобщава се за концентрации на тенофовир в майчиното мляко, но оралната му бионаличност е ограничена и затова децата са изложени само на малки концентрации [216].
 
Превантивна терапия преди имуносупресивна терапия или химиотерапия
 
При HBsAg-позитивни пациенти, подложени на химиотерапия или имуносупресивна терапия, включващи утвърдени и нови гами от биологични модификатори на отговор, рискът от реактивиране е висок, особено ако ритуксимаб се прилага самостоятелно или в комбинация със стероиди [217–220]. Ето защо всички кандидати за химиотерапия или имуносупресивна терапия трябва да се изследват за HBsAg и анти-HBc преди започване на лечението (А1).
 
            Ваксинирането на сероотрицателните НВV пациенти е силно препоръчително (1). За постигане на анти-HBs отговор при имунокомпроментирани пациенти може да са необходими по-високи дози от ваксината.
 
            HBsAg-позитивните кандидати за химиотерапия или имуносупресивна терапия трябва да бъдат изследвани за нивата на НВV ДНК и да приемат с превантивна цел НА по време на терапията (независимо от нивата на НВV ДНК) и в продължение на 12 месеца след прекратяване на лечението (А1). Данните за оптималните варианти са ограничени. Най-голям е опитът за превантивна терапия с ламивудин, която може да е достатъчна за пациенти с ниски нива на НВV ДНК (<2000 IU/ml), когато е планирана ограничена и с кратка продължителност имуносупресия [221,222]. В тази ситуация профилактичният ламивудин намалява риска от реактивиране на НВV и свързаната заболеваемост и смъртност (В1). Препоръчително е, обаче, пациенти, които имат високи нива на НВV ДНК и/или може да са подложени на продължителни и повтарящи се терапевтични цикли на имуносупресия, да бъдат защитени с НА с висока антивирусна ефикасност и висок праг на резистентност, т.е. ентекавир или тенофовир (С1).
 
            HBsAg-негативни пациенти с положителни анти-HBc антитела трябва да бъдат изследвани за НВV ДНК. HBsAg-отрицателни, анти-HBc положителни пациенти с откриваема серумна НВV ДНК трябва да бъдат третирани така, както и HBsAg-положителните пациенти (С1). HBsAg-негативни, анти-HBc позитивни пациенти с неоткриваема серумна НВV ДНК и независимо от техния анти-HBs статус, които са подложени на химиотерапия и/или имуносупресия, трябва да бъдат проследявани внимателно с помощта на ALT и НВV ДНК тестове и лекувани с НА терапия след потвърждение за реактивиране на НВV преди повишаване на ALT (С1). Честотата на мониторинг може да варира от 1-3 месеца в зависимост от вида на имуносупресивната терапия и съпътстващите заболявания. Някои експерти препоръчват профилактика с ламивудин при всички HBsAg-отрицателни, анти-HBc положителни пациенти, които приемат ритуксимаб и/или комбинирани схеми за хематологични злокачествени заболявания, ако са анти-HBs отрицателни и/или ако не е гарантиран щателен мониторинг на НВV ДНК [220,223–225] (C2). Профилактика с НА се препоръчва също и за анти-HBc положителни пациенти, лекувани с трансплантация на костен мозък или стволови клетки [225,226] (C2). Оптималната продължителност на профилактиката за тези индикации не е известна.
 
            HBsAg-отрицателни реципиенти на чернодробни присадки от анти-HBc положителни донори трябва да получат профилактика с ламивудин, която трябва да продължи неопределено дълго [227] (B1).
 
Пациенти на диализа и с бъбречна трансплантация
 
НВV се среща често при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, включително при пациенти с бъбречна трансплантация. Пациентите с бъбречно заболяване трябва да бъдат скринирани за НВV инфекция. Въпреки че реакцията на ваксината е нарушена, НВV серонегативните пациенти трябва да бъдат ваксинирани. (PEG-)IFN или НА могат да бъдат използвани при пациенти с хроничен хепатит В и с бъбречна дисфункция. Дозите на всички лекарства и по-специално НА трябва да бъдат адаптирани (А1) и да се използват с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане (В1). Според одобрените SPC на лекарството, няма препоръчителна доза тенофовир за пациенти, които не са на диализа, с креатининов клирънс <10 мл/мин. По време на антивирусното лечение трябва да се наблюдава бъбречната функция. Неочаквано влошаване на бъбречната функция по време на антивирусно лечение може да наложи промяна на лечението или допълнително адаптиране на дозата. Хипертония и съпътстващ захарен диабет трябва да бъдат контролирани оптимално.
 
            При пациенти с бъбречна трансплантация (PEG-)IFN трябва да се избягва поради риска от отхвърляне. Всеки HBsAg позитивен пациент, който е подложен на бъбречна трансплантация и приема имуносупресивни препарати, трябва да получава анти-НВV профилактика с НА. Необходимостта от антивирусна профилактика или лечение трябва често и непрекъснато да бъде оценявана при всички НВV позитивни пациенти с бъбречна трансплантация.
 
Извънчернодробни прояви
 
Честотата на извънчернодробните (екстрахепаталните) прояви като кожни прояви, нодозен полиартериит, и гломерулонефрит, намалява. HBsAg-позитивни пациенти с извънчернодробни прояви и активна НВV репликация може да отговорят на антивирусна терапия. (PEG)-IFN може да влоши някои имунно-медиирани извънчернодробни прояви. Контролираните проучвания на проведена антивирусна терапия са ограничени, но доклади за отделни случаи предполагат, че тя може да бъде от полза. До момента най-широко използван е ламивудин. Очаква се ентекавир и тенофовир да са с по-голяма ефикасност в тази група. В специални случаи плазмафереза и кортикостероиди може да са от полза в допълнение към терапията с НА по време на началната фаза (С2).
 
Нерешени въпроси и неудовлетворени нужди
 
(1) Подобряване на знанията и прогнозата на естествената история и индикации за лечение, особено при HBeAg-позитивни, имунотолерантни пациенти, и HBeAg-негативни пациенти със серумни нива на НВV ДНК под 20,000 МЕ/мл.
(2) Определяне на ролята на неинвазивни маркери (серумни и биофизични) за оценка на тежестта на чернодробното заболяване и за проследяване на лекувани и нелекувани пациенти.
(3) По-нататъшно изясняване на ролята на серумните нива на HBsAg в оценката на естествената история, прогнозиране на терапевтичните отговори и индивидуализиране на лечението.
(4) Оценка на генетичните и вирусни маркери на приемника за определяне на прогнозата и оптимизиране управлението на пациентите.
(5) Оценка на въздействието на ранното диагностициране и ранната терапевтична намеса.
(6) Оценка на дългосрочната безопасност и резистентност на сегашните НА от първа линия (ентекавир и тенофовир).
(7) Идентифициране на маркери, които прогнозират успешно преустановяване на НА.
(8) Оценка на безопасността и ефикасността на комбинацията от PEG-IFN с мощен НА (ентекавир или тенофовир) за увеличаване процентите на анти-HBe и анти-HBs сероконверсия.
(9) Разработване и оценка на нови лекарства и терапевтични подходи, особено на имуномодулиращи терапии, за увеличаване загубата на HBeAg и HBsAg и последваща сероконверсия.
(10) Оценка на дългосрочното въздействие на терапията върху предотвратяване на цирозата и нейните усложнения и НСС.
(11) Разработване на стратегии и определяне на подгрупи за ефективна безплатна HBIg профилактика след чернодробна трансплантация за свързани с НВV чернодробни заболявания.
(12) Разработване на ефективно и оптимално лечение на коинфекция с HDV.
 
Конфликт на интереси
 
Maria Buti е получила подкрепа за научните изследвания от Merck/Schering-Plough, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences и Novartis, а е работила като консултант и лектор за Bristol-Myers Squibb, Merck/Schering-Plough, Novartis, Gilead Sciences, Glaxo и Roche
            Markus Cornberg е получил подкрепа за научните изследвания от Merck/Schering-Plough, Roche, а е работил като консултант и/или преподавател за GlaxoSmithKline, Gilead, Novartis, Bristol-Myers Squibb,Roche и Merck/Schering-Plough.
            Harry Janssen е получил подкрепа за научните изследвания от и е работил като консултант и/или преподавател за Bristol-Myers Squibb, Gilead, Innogenetics, Merck, Novartis, Roche.
            David Mutimer е получавал лекторски и консултантски хонорари от Gilead и Bristol-Myers Squibb.
            George Papatheodoridis е получил подкрепа за научните изследвания от Bristol-Myers Squibb, Gilead и Roche и е работил като консултант и/или преподавател за Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck/Schering-Plough, Novartis и Roche.
            Stanislas Pol е получил подкрепа за научните изследвания от Bristol-Myers, Squibb, Gilead Sciences, Merck/Schering-Plough и Roche, а е работил като консултант и преподавател за Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead Sciences, Merck/Schering-Plough, Novartis, Roche.
            Giovanni Raimondo е получил подкрепа за научните изследвания от Schering-Plough и GlaxoSmithKline и е работил като консултант и/или преподавател за Bristol-Myers Squibb, Gilead, Glaxo-SmithKline, Novartis и Roche.
 
Референции
 
[1] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practiceguidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–242.
[2] Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis2003;23:47–58.
[3] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection.Semin Liver Dis 2004;24:17–21.
[4] Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis Be antigen negative chronichepatitis B – natural history and treatment. Semin Liver Dis2006;26:130–141.
[5] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection – natural history andclinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118–1129.
[6] Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitisB: summary of a clinical research workshop. Hepatology2007;45:1056–1075.
[7] Liaw YF. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellularcarcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:40–47.
[8] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.
[9] Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, Trepo C, Samuel D, Ganne-Carrie N, et al.Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominantfrequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol 2006;45:343–346.
[10] Funk ML, Rosenberg DM, Lok ASF. World-wide epidemiology of HBeAgnegativechronic hepatitis B and associated precore and core promotervariants. J Viral Hepat 2002;9:52–61.
[11] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B:special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol2008;48:335–352.
[12] Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D’Onofrio M, Martone E, Donato F. Longtermoutcome of chronichepatitis B in Caucasian patients: mortality after25 years. Gut 2008;57:84–90.
[13] Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma incirrhosis: incidence and riskfactors. Gastroenterology 2004;127:S35–S50.
[14] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Liaw Y-F, Lok A. Follow-up andindications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virusinfection with persistently normal ALT: a systematic review. J Hepatol2012, in press.
[15] Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, Akremi R, Pham B-N, OllivierS, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactiveHBsAg carriers. J Hepatol 2002;36:543–548.
[16] Manesis E, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, Cholongitas E, PapaioannouC, Hadziyannis SJ.Significance of hepatitis B viremia levels determined by aquantitative polymerase chain reaction assay in patients with HBeAgnegativechronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol2003;98:2261–2267.
[17] Papatheodoridis GV, Manesis EK, Manolakopoulos S, Elefsiniotis IS, Goulis J,Giannousis J, et al. Is there a meaningful serum HBV DNA cut-off level fortherapeutic decisions in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection?Hepatology 2008;48:1451–1459.
[18] de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, Tatarella M, Colombo M, Del Ninno E,et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigencarriers. Ann Intern Med 1993;118:191–194.
[19] Tai DI, Lin SM, Sheen IS, Chu CM, Lin DY, Liaw YF. Long-term outcome ofhepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers inrelation to changes of alanine aminotransferase levels over time. Hepatology2009;49:1859–1867.
[20] Chen Y-C, Huang S-F, Chu C-M, Liaw Y-F. Serial HBV DNA levels in patientswith persistently normal transaminase over 10 years following spontaneousHBeAg seroconversion. J Viral Hepat 2012;19:138–146.
[21] Papatheodoridis GV, Chrysanthos N, Hadziyannis E, Cholongitas E, ManesisEK. Longitudinal changes in serum HBV DNA levels and predictors ofprogression during the natural course of HBeAg-negative chronic hepatitisB virus infection. J Viral Hepat 2008;15:434–441.
[22] Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P, Coco B, et al.Hepatitis B surface antigen serumlevels help to distinguish active frominactivehepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;139:483–490.
[23] Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronichepatitis B. Hepatology2001;34:617–624.
[24] Brunetto MR, Giarin M, Oliveri F, Saracco G, Barbera C, Parella T, et al. ‘e’Antigen defective hepatitis B virus and course of chronic infection. JHepatol 1991;13:S82–S86.
[25] Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, Leandro G, Colombatto P, Gorin JM, et al.Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferontreated and untreated patients: a long-term cohort study. J Hepatol
2002;36:263–270.
[26] Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M,et al. Statements from theTaormina expert meeting on occult hepatitis Bvirus infection. J Hepatol 2008;49:652–657.
[27] Knoll A, Pietrzyk M, Loss M, Goetz WA, Jilg W. Solid-organ transplantationin HBsAg-negative patients with antibodies to HBV core antigen: low risk ofHBV reactivation. Transplantation 2005;79:1631–1633.
[28] Marcellin P, Giostra E, Martinotpeignoux M, Loriot MA, Jaegle ML, Wolf P,et al. Redevelopment of hepatitis-B surface-antigen after renal-transplantation.Gastroenterology 1991;100:1432–1434.
[29] Huo TI, Wu JC, Lee PC, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, et al. Sero-clearance ofhepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply agood prognosis. Hepatology 1998;28:231–236.
[30] Chen YC, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneousHBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or withoutconcurrent infection. Gastroenterology 2002;123:1084–1089.
[31] Simonetti J, Bulkow L, McMahon BJ, Homan C, Snowball M, Negus S, et al.Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of hepatocellularcarcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus.Hepatology2010;51:1531–1537.
[32] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Goingfrom evidence to recommendations. BMJ 2008;336:1049–1051.
[33] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ.What is ‘‘quality of evidence’’ and why is it important to clinicians? BMJ2008;336:995–998.
[34] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al.GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strengthof recommendations. BMJ 2008;336:924–926.
[35] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, et al.Incorporating considerations of resources use into grading recommendations.BMJ 2008;336:1170–1173.
[36] Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, Schunemann H, LevyMM, Kunz R, et al. Useof GRADE grid to reach decisions on clinical practice guidelines whenconsensus is elusive. BMJ 2008;337:a744. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.a744.
[37] Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, et al.Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostictests and strategies. BMJ 2008;336:1106–1110.
[38] Stelzl E, Muller Z, Marth E, Kessler HH. Rapid quantification of hepatitis Bvirus DNA by automated sample preparation and real-time PCR. J ClinMicrobiol 2004;42:2445–2449.
[39] Thibault V, Pichoud C, Mullen C, Rhoads J, Smith JB, Bitbol A, et al.Characterization of a new sensitive PCR assay for quantification of viralDNA isolated from patients with hepatitis B virus infections. J Clin
Microbiol 2007;45:3948–3953.
[40] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Laperche S, Pawlotsky JM. Performance of theCobas AmpliPrep/Cobas TaqMan real-time PCR assay for hepatitis B virusDNA quantification. J Clin Microbiol 2008;46:1716–1723.
[41] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, Lau D, Lau G, Liang TJ, et al. Virologicmonitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice:recommendations for a standardized approach. Gastroenterology
2008;134:405–415.
[42] Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, Dawson P, Heermann K, Heath A. Aninternational collaborative study to establish a World Health Organizationinternational standard for hepatitis B virus DNA nucleic acid amplificationtechniques. Vox Sanguinis 2001;80:63–71.
[43] Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis inchronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:1449–1457.
[44] Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, Piton A, Thibault V, Imbert-Bismut F,et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers inpatients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;39:222–230.
[45] Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert-Bismut F, et al.Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMCGastroenterol 2007;7:40.
[46] Marcellin P, Ziol M, Bedossa P, Douvin C, Poupon R, De LV, et al. Noninvasiveassessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patientswith chronic hepatitis B. Liver Int 2009;29:242–247.
[47] Castera L. Transient elastography and other non-invasive tests to assesshepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepat2009;16:300–314.
[48] Castera L, Bernard PH, Le BB, Foucher J, Trimoulet P, Merrouche W, et al.Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment andfollow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther
2011;33:455–465.
[49] Fraquelli M, Branchi F. The role of transient elastography in patients withhepatitis B viral disease. Dig Liver Dis 2011;43:S25–S31.
[50] Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Marcellin P. Transient elastography inchronic viral hepatitis: a critical appraisal. Gut 2011;60:759–764.
[51] Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C, Dipumpo A, Giuily N, Ripault MP,et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastographyin patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int2012;32:612–621.
[52] Arena U, Vizzutti F, Corti G, Ambu S, Stasi C, Bresci S, et al. Acute viralhepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography.Hepatology 2008;47:380–384.
[53] Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR,Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis inchronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol
2011;54:650–659.
[54] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine forpatients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med2004;351:1521–1531.
[55] Brechot C, Hadchouel M, Scotto J, Fonck M, Potet F, Vyas GN, et al. State ofhepatitis B virus DNA in hepatocytes of patients with hepatitis B surfaceantigen-positive and -negative liver diseases. Proc Natl Acad Sci USA1981;78:3906–3910.
[56] Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P.Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surfaceantigen: clinically significant or purely ‘‘occult’’? Hepatology 2001;34:194–203.
[57] Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:old and new paradigms. Gastroenterology 2004;127:S56–S61.
[58] Bonilla GR, Roberts LR. The role of hepatitis B virus integrations in thepathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42:760–777.
[59] Pollicino T, Saitta C, Raimondo G. Hepatocellular carcinoma: the point ofview of the hepatitis B virus. Carcinogenesis 2011;32:1122–1132.
[60] Shim JH, Lee HC, Kim KM, Lim YS, Chung YH, Lee YS, et al. Efficacy ofentecavir in treatment-naive patients with hepatitis B virus-relateddecompensated cirrhosis. J Hepatol 2010;52:176–182.
[61] Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, Akarca US, Papatheodoridis GV, Suet-Hing WF,et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDF, and entecavirin patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatology2011;53:62–72.
[62] Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, Sarin SK, Tanwandee T, LeungN, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitisB patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study.Hepatology 2011;54:91–100.
[63] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positivechronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682–2695.
[64] Janssen HL, van ZM, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine forHBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet
2005;365:123–129.
[65] Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trialof lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine StudyGroup. N Engl J Med 1998;339:61–68.
[66] Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Engl J Med 1999;341:1256–1263.
[67] Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, et al. Acomparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronichepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001–1010.
[68] Lai CL, Gane E, Liaw YF, Hsu CW, Thongsawat S, Wang Y, et al. Telbivudineversus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med2007;357:2576–2588.
[69] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML, et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B antigen-positive chronichepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808–816.
[70] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitisB. N Engl J Med 2008;359:2442–2455.
[71] Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, et al. Shorterdurations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated withinferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus
genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591–1599.
[72] Van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen BE, Niesters HG, Murad SD, de ManRA, et al. Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patientswith chronic hepatitis B. Hepatology 2004;39:804–810.
[73] Liaw Y-F, Leung NWY, Chang T-T, Guan R, Tai D-I, Ng K-Y, et al. Effects ofextended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2000;119:172–180.
[74] Lok AS, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, et al. Long-term safety oflamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology2003;125:1714–1722.
[75] Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ni YH, et al. Extendedlamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhanceshepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy.
Hepatology 2001;33:1527–1532.
[76] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Sievert W, Tong M, Arterburn S, et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment ofhepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology2008;48:750–758.
[77] Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL, et al. 2-Year GLOBEtrial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronichepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486–495.
[78] Chang TT, Lai CL, Kew YS, Lee SS, Coelho HS, Carrilho FJ, et al. Entecavirtreatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positivechronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:422–430.
[79] Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, Hansen BE, Janssen HL. Nucleos(t)ideanalogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion inmostpatients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139:491–498.
[80] van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, Lohr HF, Chemello L, Fontaine H, et al.Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy forchronic hepatitis B: relation to type of therapy and pre-treatment serumhepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut2003;52:420–424.
[81] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, Simon K, Trojan J, Tabak F, et al. SustainedHBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positivepatients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology
2008;135:459–467.
[82] Wong VW, Wong GL, Yan KK, Chim AM, Chan HY, Tse CH, et al. Durability ofpeginterferon alfa-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B eantigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology2010;51:1945–1953.
[83] Yuen MF, Seto WK, Fung J, Wong DK, Yuen JC, Lai CL. Three years ofcontinuous entecavir therapy in treatment-naive chronic hepatitis Bpatients: viral suppression, viral resistance, and clinical safety. Am J
Gastroenterol 2011;106:1264–1271.
[84] Marcellin P, Buti M, Gane EJ, Krastev Z, Flisiak R, Germanidis G, et al.Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic hepatitis B(CHB) infection is associated with sustained viral suppression and
significant regression of histological fibrosis and cirrhosis. Hepatology2011;54:1011A.
[85] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Threeyearefficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment forchronic hepatitis B. Gastroenterology 2011;140:132–143.
[86] Buster EH, Flink HJ, Simsek H, Heathcote EJ, Sharmila S, Kitis GE, et al. EarlyHBeAg loss during peginterferon alpha-2b therapy predicts HBsAg loss:results of a long-term follow-up study in chronic hepatitis B patients. Am JGastroenterol 2009;104:2449–2457.
[87] Moucari R, Korevaar A, Lada O, Martinot-Peignoux M, Boyer N, MackiewiczV, et al. High rates of HBsAg seroconversion in HBeAg-positive chronichepatitis B patients responding to interferon: a long-term follow-up study.J Hepatol 2009;50:1084–1092.
[88] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, Jin R, Chutaputti A, Zhang QB, et al. Sustainedresponse to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine inAsian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitisB. Hepatol Int 2008;2:102–110.
[89] Gish RG, Chang TT, Lai CL, de MR, Gadano A, Poordad F, et al. Loss of HBsAgantigen during treatment with entecavir or lamivudine in nucleoside-naiveHBeAg-positive patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat2010;17:16–22.
[90] Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, Heathcote J, Buti M, Goldin RD, et al.Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-p ositive (precore mutant) chronic hepatitis B.
Hepatology 1999;29:889–896.
[91] Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al.Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combinationin patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med2004;351:1206–1217.
[92] Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, et al.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronichepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011–1020.
[93] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M,et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B antigen-negativechronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800–807.
[94] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronichepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673–2681.
[95] Shouval D, Lai CL, Chang TT, Cheinquer H, Martin P, Carosi G, et al. Relapseof hepatitis B in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients whodiscontinued successful entecavir treatment: the case for continuous
antiviral therapy. J Hepatol 2009;50:289–295.
[96] Shouval D, Lai C-L, Chang T-T, Gadano A, Wu S-S, Halota W, et al. Threeyears of entecavir (ETV) re-treatment of HBeAg(_) ETV patients whopreviously discontinued ETV treatment: results from study ETV-901.
Hepatology 2008;48:722A.
[97] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, Piratvisuth T, et al.Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years aftertreatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology2009;136:2169–2179.
[98] Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto M, Bonino F, Lau GKK, Farci P, et al.Increasing rates of HBsAg clearance and seroconversion in patients withHBeAg-negative disease treated with peginterferon alfa-2a ± lamivudine:results of 5-year post-treatment follow up. J Hepatol 2009;50:S336.
[99] Papatheodoridis GV, Dimou E, Dimakopoulos K, Manolakopoulos S, Rapti I,Kitis G, et al. Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis Bon long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine.Hepatology 2005;42:121–129.
[100] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronichepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743–1751.
[101] Perrillo RP, Schiff ER, Davis GL, Bodenheimer HC, Lindsay K, Payne J, et al. Arandomized, controlled trial of interferon alfa-2B alone and after prednisonewithdrawal for the treatment of chronic hepatitis-B. N Engl J Med1990;323:295–301.
[102] Wong DKH, Cheung AM, O’Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J.Effect of alpha-interferon in patients with hepatitis B e antigen-positivechronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312–323.
[103] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatmentwith peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B:HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol2006;101:297–303.
[104] Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T, Zeuzem S, Steyerberg EW,et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigenpositivechronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology
2009;137:2002–2009.
[105] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, Marcellin P, Chow WC, Cooksley G, et al.HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapywith peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology2008;47:428–434.
[106] Flink HJ, Sprengers D, Hansen BE, van ZM, de Man RA, Schalm SW, et al.Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus?Relation to treatment response during peg-interferon alpha-2b therapy.Gut 2005;54:1604–1609.
[107] Piratvisuth T, Marcellin P, Popescu M, Kapprell HP, Rothe V, Lu ZM.Hepatitis B surface antigen: association with sustained response topeginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatol
Int 2011. PMID: 21701902 [Epub ahead of print].
[108] Gane E, Jia J, Han K, Tanwandee T, Chuang WL, Chuang WL, et al. Neptunestudy: on-treatment HBsAg level analysis confirms prediction of responseobserved in phase 3 study of peginterferon alfa-2a in HBeAg-positivepatients. J Hepatol 2011;54:S31.
[109] Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, Hansen BE, Janssen HL. Predictionof sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigenpositivechronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigendecline. Hepatology 2010;52:1251–1257.
[110] Bonino F, Marcellin P, Lau GK, Hadziyannis S, Jin R, Piratvisuth T, et al.Predicting response topeginterferon alpha-2a, lamivudine and the twocombined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56:699–705.
[111] Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al.Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a forHBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels.Hepatology 2010;52:454–461.
[112] Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR, Tabak F, Cakaloglu Y, et al.Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA forHBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol2012;56:1006–1011.
[113] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al.Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response topeginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology2009;49:1141–1150.
[114] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, Ripault MP, Castelnau C, Martinot-Peignoux M, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustainedvirological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negativepatients. Hepatology 2009;49:1151–1157.
[115] Moucari R, Martinot-Peignoux M, Mackiewicz V, Boyer N, Ripault MP,Castelnau C, et al. Influence of genotype on hepatitis B surface antigenkinetics in hepatitis B e antigen-negative patients treated with pegylated
interferon-alpha2a. Antivir Ther 2009;14:1183–1188.
[116] Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, et al.Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B.Hepatology 2002;36:186–194.
[117] Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. Should treatment of hepatitis Bdepend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated froman explorative analysis of published evidence. Antivir Ther 2008;13:
211–220.
[118] Yuen MF, Sablon E, Hui CK, Yuan HJ, Decraemer H, Lai CL. Factors associatedwith hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolongedlamivudine therapy. Hepatology 2001;34:785–791.
[119] Zeuzem S, Gane E, Liaw YF, Lim SG, DiBisceglie A, Buti M, et al. Baselinecharacteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol
2009;51:11–20.
[120] Wursthorn K, Jung M, Riva A, Goodman ZD, Lopez P, Bao W, et al. Kineticsof hepatitis B surface antigen decline during 3 years of telbivudinetreatment in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology 2010;52:1611–1620.
[121] Lee JM, Ahn SH, Kim HS, Park H, Chang HY, Kim DY, et al. Quantitativehepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers in prediction oftreatment response to entecavir. Hepatology 2011;53:1486–1493.
[122] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Krastev Z, Jacobson I, de Man RA, et al.HBsAg kinetics in patients with chronic hepatitis B (CHB) treated withtenofovir disoproxil fumarate (TDF) for up to 4 years. J Hepatol
2011;54:S297.
[123] Marcellin P, Heathcote EJ, Corsa A, Liu Y, Miller MD, Kitrinos KM. Nodetectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) following upto 240 weeks of treatment in patients with HBeAg+ and HBeAg_ chronichepatitis B virus infection. Hepatology 2011;54:480A.
[124] Lok AS, Hussain M, Cursano C, Margotti M, Gramenzi A, Grazi GL, et al.Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B eantigen-negative patients receiving lamivudine therapy. Hepatology
2000;32:1145–1153.
[125] Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papaioannou C.Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2000;32:847–851.
[126] Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papadimitropoulos V, HadziyannisSJ. Course of virologic breakthroughs under long-term lamivudine inHBeAg-negative precore mutant HBV liver disease. Hepatology 2002;36:219–226.
[127] Di Marco V, Marzano A, Lampertico P, Andreone P, Santantonio T, AlmasioPL, et al. Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relationto virological response to lamivudine. Hepatology 2004;40:883–891.
[128] Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, Hou J, Thongsawat S, Wan M, et al. Efficacy andsafety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronichepatitis B. Liver Int 2011;31:676–684.
[129] Marcellin P, Avila C, Wursthorn K, Chuang WL, Lau GK, Peng CY, et al.Telbivudine (LDT) plus peg-interferon (PEGIFN) in HBeAg-positive chronichepatitis B – very potent antiviral efficacy but risk of peripheral neuropathy(PN). J Hepatol 2010;52:S6–S7.
[130] Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, Sohn JH, Jang JY, Han KJ, et al. Lamivudinemaintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factorfor sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B.Hepatology 2010;51:415–421.
[131] Song B-C, Suh DJ, Lee HC, Chung Y-H, Lee YS. Hepatitis B e antigenseroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients withchronic hepatitis B in Korea. Hepatology 2000;32:803–806.
[132] Dienstag JL, Cianciara J, Karayalcin S, Kowdley KV, Willems B, Plisek S, et al.Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronichepatitis B. Hepatology 2003;37:748–755.
[133] Yoon SK, Jang JW, Kim CW, Bae SH, Choi JY, Choi SW, et al. Long-termresults of lamivudine monotherapy in Korean patients with HBeAg-positivechronic hepatitis B: response and relapse rates, and factors related todurability of HBeAg seroconversion. Intervirology 2005;48:341–349.
[134] Wu IC, Shiffman ML, Tong MJ, Marcellin P, Mondou E, Lok D, Trihn HN,Carosi G, Akarca US, Gadano A, Habersetzer F, et al. Entecavir (ETV)monotherapy for 96 weeks is comparable to combination therapy with ETVplus tenofovir (TDF) in nucleos(t)ide naive patients with chronic hepatitisB: the BELOW study.Hepatology 2011;54:471A.
[135] Lok AS, Trihn HN, Carosi G, Akarca US, Gadano A, Habersetzer F, et al.Entecavir (ETV) monotherapy for 96 weeks is comparable to combinationtherapy with ETV plus tenofovir (TDF) in nucleos(t)ide naive patients withchronic hepatitis B: the BELOW study. Hepatology 2011;54:471A.
[136] Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, Bartholomeusz A, Ghany MG, Pawlotsky JM,et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature andassays and recommendations for management. Hepatology 2007;46:254–265.
[137] Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding K,et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not neededfor the majority of naive patients with a partial virological response.
Hepatology 2011;54:443–451.
[138] Lampertico P, Vigano P, Manenti E, Iavarone M, Lunghi G, Colombo M.Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developinggenotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005;42:
1414–1419.
[139] Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ideanalogues. Gastroenterology 2009;137:1593–1608.
[140] Van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, Deterding K, Petersen J, BuggischP, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virusmonoinfectedpatients after failure ofnucleoside/nucleotide analogues.Hepatology 2010;51:73–80.
[141] Reijnders JG, Deterding K, Petersen J, Zoulim F, Santantonio T, Buti M, et al.Antiviral effect of entecavir in chronic hepatitis B: influence of priorexposure to nucleos(t)ide analogues. J Hepatol 2010;52:493–500.
[142] Berg T, Marcellin P, Zoulim F, Moller B, Trinh H, Chan S, et al. Tenofoviris effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2010;139:
1207–1217.
[143] Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon-alpha treatment and retreatment ofhepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;121:101–109.
[144] Gane EJ, Deary G, Piratvisuth T, Chan HL, Zeuzem S, Jia J, et al. Renalfunction is improved for chronic hepatitis B (CHB) patients treated withtelbivudine. Hepatology 2011;54:1044A.
[145] Ha NB, Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, Vu AA, Nguyen HA, et al. Renaldysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil.Hepatology 2009;50:727–734.
[146] Perrillo R, Tamburro C, Regenstein F, Balart L, Bodenheimer H, Silva M, et al.Low-dose, titratable interferon alfa in decompensated liver disease causedby chronic infection with hepatitis B virus.Gastroenterology 1995;109:908–916.
[147] Buster EH, Hansen BE, Buti M, Delwaide J, Niederau C, Michielsen PP, et al.Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronichepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology2007;46:388–394.
[148] Schiff E, Simsek H, Lee WM, Chao YC, Sette Jr H, Janssen HL, et al. Efficacyand safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advancedhepatic fibrosis or cirrhosis. Am J Gastroenterol 2008;103:2776–2783.
[149] Buti M, Hadziyannis S, Mathurin P, Urbanek P, Sherman M, Strasser S, et al.Tenofovir disoproxil fumarate is highly active for treatment of chronichepatitis B in subjects with cirrhosis. J Hepatol 2008;48:S33.
[150] Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, et al. Long-termentecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continuedhistological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology2010;52:886–893.
[151] Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos S, Lok A. Incidence ofhepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review. J Hepatol 2010;53:348–356.
[152] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Touloumi G, Vourli G, Raptopoulou-Gigi M, Vafiadis-Zoumbouli I, et al. Virological suppression does notprevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negativechronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s)starting with lamivudine monotherapy: results of the nationwide HEPNET.Greece cohort study. Gut 2011;60:1109–1116.
[153] Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, Wunder K, Mihm U, Zeuzem S, et al.Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B withentecavir in patients with impaired liver function. Hepatology
2009;50:2001–2006.
[154] Fontana RJ, Hann HW, Perrillo RP, Vierling JM, Wright T, Rakela J, et al.Determinants of early mortality in patients with decompensated chronichepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology 2002;123:
719–727.
[155] Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Archimandritis AJ, Burroughs AK.Current management of hepatitis B virus infection before and after livertransplantation. Liver Int 2009;29:1294–1305.
[156] Grellier L, Mutimer D, Ahmed M, Brown D, Burroughs AK, Rolles K, et al.Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation forhepatitis B cirrhosis. Lancet 1996;348:1212–1215.
[157] Samuel D. Management of hepatitis B in liver transplantation patients.Semin Liver Dis 2004;24:55–62.
[158] Schiff E, Lai CL, Hadziyannis S, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, et al.Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patientswith lamivudine-resistant hepatitis B: final long-term results. Liver Transpl2007;13:349–360.
[159] Fung J, Cheung C, Chan SC, Yuen MF, Chok KS, Sharr W, et al. Entecavirmonotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after livertransplantation. Gastroenterology 2011;141:1212–1219.
[160] Teperman L, Spivey J, Poordad F, Schiano T, Bzowej N, Pungpapong S, et al.Emtricitabine/tenofovir DF combination +/_ HBIG post-orthotopic livertransplantation to prevent hepatitis B recurrence in patients with normalto moderate renal impairment: interim results. J Hepatol 2010;52:S12–S13.
[161] Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, Boyer N, Martinot M, Degos F, et al.Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and thelong-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123:
1812–1822.
[162] Hoffmann CJ, Thio CL. Clinical implications of HIV and hepatitis B coinfectionin Asia and Africa. Lancet Infect Dis 2007;7:402–409.
[163] Puoti M, Torti C, Bruno R, Filice G, Carosi G. Natural history of chronichepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 2006;44:S65–S70.
[164] Rockstroh JK. Influence of viral hepatitis on HIV infection. J Hepatol2006;44:S25–S27.
[165] Soriano V, Puoti M, Bonacini M, Brook G, Cargnel A, Rockstroh J, et al. Careof patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendationsfrom an HIV–HBV International Panel. Aids 2005;19:221–240.
[166] Sulkowski MS. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol 2008;48:353–367.
[167] Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA, Martinot-Peignoux M, Pham BN,Auperin A, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection onchronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999;29:1306–1310.
[168] Tuma P, Medrano J, Resino S, Vispo E, Madejon A, Sanchez-Piedra C, et al.Incidence of liver cirrhosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis Bor C in the era of highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther 2010;15:881–886.
[169] Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. Shortstatement of the first European Consensus Conference on the treatment ofchronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615–624.
[170] Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, Bruno R, Mauss S, Peters L, et al.European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical managementand treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIVinfectedadults. HIV Med 2008;9:82–88.
[171] de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Hansen BE, Zaaijer HL, Prins JM, Pas SD,et al. Long-term therapy with tenofovir is effective for patients co-infectedwith human immunodeficiency virus and hepatitis B virus. Gastroenterology2010;139:1934–1941.
[172] Piroth L, Pol S, Lacombe K, Miailhes P, Rami A, Rey D, et al. Managementand treatment of chronic hepatitis B virus infection in HIV positive andnegative patients: the EPIB 2008 study. J Hepatol 2010;53:1006–1012.
[173] Yurdaydin C, Idilman R, Bozkaya H, Bozdayi AM. Natural history andtreatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat 2010;17:749–756.
[174] Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet2011;378:73–85.
[175] Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock T, et al.Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assayusing the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics. J ClinMicrobiol 2010;48:2022–2029.
[176] Romeo R, Del NE, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, De FR, et al. A 28-yearstudy of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosisand hepatocellular carcinoma. Gastroenterology2009;136:1629–1638.
[177] Niro GA, Smedile A, Ippolito AM, Ciancio A, Fontana R, Olivero A, et al.Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: a long-term cohort study. JHepatol 2010;53:834–840.
[178] Farci P. Treatment of chronic hepatitis D: new advances, old challenges.Hepatology 2006;44:536–539.
[179] Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van EP, et al. Treatment ofchronic hepatitis D with interferon alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88–94.
[180] Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, Smedile A, Marrone A, Olivero A, et al.Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination withribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology 2006;44:713–720.
[181] Yurdaydin C, Bozkaya H, Karaaslan H, Onder FO, Erkan OE, Yalcin K, et al. Apilot study of 2 years of interferon treatment in patients with chronic deltahepatitis. J Viral Hepat 2007;14:812–816.
[182] Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y, DegertekinH, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone forhepatitis delta. N Engl J Med 2011;364:322–331.
[183] Castelnau C, Le GF, Ripault MP, Gordien E, Martinot-Peignoux M, Boyer N,et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta:relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology 2006;44:728–735.
[184] Farci P, Roskams T, Chessa L, Peddis G, Mazzoleni AP, Scioscia R, et al. Longtermbenefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regressionof advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology 2004;126:1740–1749.
[185] Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, Smedile A, Maina AM, Saitta C, et al.Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profilesin hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepatology2006;43:100–107.
[186] Schaper M, Rodriguez-Frias F, Jardi R, Tabernero D, Homs M, Ruiz G, et al.Quantitative longitudinal evaluations of hepatitis delta virus RNA andhepatitis B virus DNA shows a dynamic, complex replicative profile inchronic hepatitis B and D. J Hepatol 2010;52:658–664.
[187] Chu CJ, Lee SD. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology,clinical features, viral interactions and treatment. J GastroenterolHepatol 2008;23:512–520.
[188] Jamma S, Hussain G, Lau DT. Current concepts of HBV/HCV coinfection:coexistence, but not necessarily in harmony. Curr Hepat Rep 2010;9:260–269.
[189] Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies onthe combined effect of hepatitis B and C virus infections in causinghepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998;75:347–354.
[190] Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, Brass V, Koutsoudakis G, Blum HE, et al.Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals theabsence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46–55.
[191] Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, et al.The HEP-NET B/C co-infection trial: a prospective multicenter study toinvestigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin inpatients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol 2008;49:688–694.
[192] Liu CJ, Chen PJ, Lai MY, Kao JH, Jeng YM, Chen DS. Ribavirin and interferon iseffective for hepatitis C virus clearance in hepatitis B and C dually infectedpatients. Hepatology 2003;37:568–576.
[193] Zhou J, Dore GJ, Zhang F, Lim PL, Chen YMA. Hepatitis B and C viruscoinfection in the TREAT Asia HIV observational database. J GastroenterolHepatol 2007;22:1510–1518.
[194] Saitta C, Pontisso P, Brunetto MR, Fargion S, Gaeta GB, Niro GA, et al.Virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfected patientsunder interferon plus ribavirin therapy. Antivir Ther 2006;11:931–934.
[195] Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, Roumeliotou-KarayannisA, Gerin JL, Purcell RH. Natural history of acute hepatitis B surface antigenpositivehepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92:1844–1850.
[196] Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C, et al.Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute orfulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat 2006;13:256–263.
[197] Lee WM, Squires RH, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure:summary of a workshop. Hepatology 2008;47:1401–1415.
[198] Garg H, Sarin SK, Kumar M, Garg V, Sharma BC, Kumar A. Tenofovirimproves the outcome in patients with spontaneous reactivation ofhepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology
2011;53:774–780.
[199] Jonas MM, Block JM, Haber BA, Karpen SJ, London WT, Murray KF, et al.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the UnitedStates: patient selection and therapeutic options. Hepatology 2010;52:2192–2205.
[200] Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, Sorbel J, Frederick D, et al. Safety,efficacy, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children andadolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitis B. Hepatology2008;47:1863–1871.
[201] Jonas MM, Little NR, Gardner SD. Long-term lamivudine treatment ofchildren with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses andsafety. J Viral Hepat 2008;15:20–27.
[202] Sokal EM, Kelly D, Wirth S, Mizerski J, Dhawan A, Frederick D. Thepharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescentswith chronic hepatitis B virus infection. J Clin Pharmacol 2008;48:512–517.
[203] Gunson RN, Shouval D, Roggendorf M, Zaaijer H, Nicholas H, Holzmann H,et al. Hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections inhealth care workers (HCWs): guidelines for prevention of transmission ofHBV and HCV from HCW to patients. J Clin Virol 2003;27:213–230.
[204] Anonymous. FDA pregnancy class definitions. <http://en.wikipedia.org/wiki/Pregnancy_category/>; 2010 [accessed 08.10].
[205] Anonymous. Antiretroviral Pregnancy Registry. <http://www.apregistry.com/>; 2010 [accessed 08.10].
[206] Bzowej NH, Hepatitis B. Therapy in pregnancy. Curr Hepat Rep 2010;9:197–204.
[207] del CR, Grosheide PM, Mazel JA, Heijtink RA, Hop WC, Gerards LJ, et al. Tenyear
neonatal hepatitis B vaccination program, The Netherlands, 1982–1992: protective efficacy and long-term immunogenicity. Vaccine 1997;15:1624–1630.
[208] Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in latepregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection:a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J ViralHepat 2009;16:94–103.
[209] Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF, et al. A prospectiveand open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancyfor the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. JHepatol 2011;55:1215–1221.
[210] Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A meta-analysis oflamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis Bvirus. World J Gastroenterol 2011;17:4321–4333.
[211] van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm SW,Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinataltransmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2003;10:294–297.
[212] Su GG, Pan KH, Zhao NF, Fang SH, Yang DH, Zhou Y. Efficacy and safety oflamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World JGastroenterol 2004;10:910–912.
[213] Shi Z, Yang Y, Ma L, Li X, Schreiber A. Lamivudine in late pregnancy tointerrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic reviewand meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:147–159.
[214] Rawal BK, Parida S, Watkins RP, Ghosh P, Smith H. Symptomatic reactivationof hepatitis B in pregnancy. Lancet 1991;337:364.
[215] ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronichepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat 2008;15:37–41.
[216] Benaboud S, Pruvost A, Coffie PA, Ekouevi DK, Urien S, Arrive E, et al.Concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk of HIV-1-infected women in Abidjan, Cote d’Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study,Step 2. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:1315–1317.
[217] Lok AS, Liang RH, Chiu EK, Wong KL, Chan TK, Todd D. Reactivation ofhepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Reportof a prospective study. Gastroenterology 1991;100:182–188.
[218] Mindikoglu AL, Regev A, Schiff ER. Hepatitis B virus reactivation aftercytotoxic chemotherapy: the disease and its prevention. Clin GastroenterolHepatol 2006;4:1076–1081.
[219] Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F, Suarez F, Forne M, Viver JM. Chronichepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn’s diseasepatients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363–1365.
[220] Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, Raisch DW, Ganger D, Belknap SM, et al.Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferativediseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports.Ann Oncol 2011;22:1170–1180.
[221] Hsu C, Hsiung CA, Su LJ, Hwang WS, Wang MC, Lin SF, et al. A revisit ofprophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivationin non-Hodgkin’s lymphoma: a randomized trial. Hepatology 2008;47:844–853.
[222] Loomba R, Rowley A, Wesley R, Liang TJ, Hoofnagle JH, Pucino F, et al.Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis Breactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148:519–528.
[223] Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viralhepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br JHaematol 2007;136:699–712.
[224] Marzano A, Angelucci E, Andreone P, Brunetto M, Bruno R, Burra P, et al.Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients.Dig Liver Dis 2007;39:397–408.
[225] Cornberg M, Protzer U, Petersen J, Wedemeyer H, Berg T, Jilg W, et al.Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection – theGerman guideline. Z Gastroenterol 2011;49:871–930.
[226] Vigano M, Vener C, Lampertico P, Annaloro C, Pichoud C, Zoulim F, et al.Risk of hepatitis B surface antigen seroreversion after allogeneic hematopoieticSCT. Bone Marrow Transplant 2011;46:125–131.
[227] Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Burroughs AK. Liver grafts from antihepatitisB core positive donors: a systematic review. J Hepatol2010;52:272–279.
 
 
Информация за превода

 

Може да коментирате статията във Форума на ХепАктив.

Статии и новини, свързани с хепатит хепатит B хепатит C