Не-хепатитни вируси, причиняващи хепатит

Херпесвирусите са семейство от приблизително 150 големи ДНК-съдържащи вируси, покрити с липидна мембрана (enveloped viruses), които са заразни за много безгръбначни и гръбначни животни. Осемте познати човешки херпесвируси (human herpesviruses - HHV) са класифицирани в три подсемейства (Alpha-, Beta-, и Gammaherpesvirinae) според геномната хомология², гостоприемниците, и клетъчния тропизъм³. Херпесвирусите се различават много по техните способности да инфектират различни видове клетки, включително епителни и нервни клетки, фибробласти, и лимфоцити. След първичната инфекция, всички херпесвируси преминават в доживотна латентност в техния гостоприемник, или като екстра-хромозомна, или интегрирана ДНК, или като бавно размножаващи се форми.

Реактивацията, водеща до връщане на заболяването или до агресивна инфекция, може да бъде предизвикано от потискане на имунната система, или от неопределени стимули. Херпесвирусите могат да предизвикат заболяване чрез директно увреждане на тъканите, имуно-медиирана цитолиза, или неопластична трансформация.

И при първичните и при реактивираните инфекции, тъканния тропизъм в имунокомпетентен⁴ гостоприемник включва кожно-лигавични епителни и невронни клетки. Вътрешни инфекции, включително хепатит, пневмония, енцефалит, или ретинит може да възникнат при новородените или имунокомпрометираните⁵ гостоприемници.

Херпес Симплекс Вирус

Херпес симплекс вирус (HSV) типове 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2) са двойно-верижни ДНК вируси, принадлежащи на подсемейството Alphaherpesvirinae. HSV е разпространен в целия свят, като в Европа разпространението му е 13%, а в САЩ – 22%. При хората, клиенти на клиники за полово-предавани болести, процента на разпространение е между 25% и 64%. Инфекцията се разпространява посредством близък контакт с периферни ранички на кожата или лигавицата. Асимптоматичното отделяне на части от кожата е често срещано и при HSV-1, и при HSV-2, като секретите от устната кухина и гениталните секрети са важни източници на инфекция, когато липсват типичните ранички. Вирусът навлиза в тялото чрез повърхността на лигавиците (устната кухина, шийката на матката, очната лигавица) или през увредена кожа, като се размножава в ядрата на епителните клетки.

Инфекцията води до формирането на типични мехурчета, които след като се спукат могат да оставят повърхностни или преливащи една в друга язви. Първичната HSV инфекция може да бъде субклинична (без проява на симптоми), или да бъде придружена от значителни общи и локални симптоми, като треска, главоболие, миалгия (болки в мускулите), чувствителност и големи локални кожно-лигавични (mucocutaneous) усложнения с лимфаденопатия (болестен процес, който засяга един или повече лимфни възли), едновременно в устната кухина и гениталиите.

Вътрешната HSV инфекция обикновено следва виремията (размножаването на вируса), като е често срещано засягането на множество органи, включително езофагит (възпаление на хранопровода), пневмонит (възпаление на белите дробове), остър респираторен дистрес синдром, адреналит, и хепатит с разпространена интраваскуларна (вътресъдова, намираща се вътре в кръвоносните или лимфните съдове) коагулация.

HSV-1 и HSV-2 инфекциите при новородените, както и първичната инфекция при имунопотиснатите⁶ пациенти (особено децата), се асоциира с вътрешни инфекции. Навременната диагноза за наличието на чернодробно увреждане, свързано с HSV инфекцията, е от критично значение, тъй като това е един от малкото лечими причинители на остър хепатит. Заболяването има висок процент на смъртност при тези пациенти (41-79%) – уврежданията на черния дроб са много тежки и водят до бърза чернодробна недостатъчност (rapid hepatic failure).

HSV хепатита при новородените възниква като разпространяваща се инфекция, като той засяга 25% от новородените, заразени с HSV, което е един случай на всеки 2000 – 5000 раждания годишно. HSV хепатита при новородените, е най-честата инфекциозна причина за случаите на остра чернодробна недостатъчност при новородените. Освен черния дроб, други органи, които също се увреждат, са централната нервна система, белия дроб, надбъбречните жлези, кожата, очите и/или устата. Диагностицирането може да е трудно, защото 60-80% от жените, които раждат бебе, инфектирано с HSV, нямат признаци на генитална HSV инфекция по време на раждането, или предишна история на генитален херпес, или сексуални партньори с генитален HSV. Без подходяща антивирусна терапия и чернодробна трансплантация, прогнозата е лоша.

HSV хепатита при здрави възрастни е рядко, но потенциално фатално заболяване, възникващо главно по време на първична инфекция – няма докладван случай на остър хепатит по време на реактивация на инфекцията при имункомпетентни пациенти, въпреки че HSV може да засегне черния дроб при реактивацията. Процентът на смъртност при нелекуваните пациенти с тежък HSV хепатит може да достигне 80%.

Клиничната картина на острия HSV хепатит включва: треска, тежест в горната дясна част на коремната област, рязко скачане на нивата на билирубин и аминотрансферазите, както и левкопения (< 4000 бели кръвни клетки/μL).

По време на бременността, и първична или реактивирана инфекция с някой от двата HSV вируса, може да предизвикат HSV хепатит. Процента смъртност на майката и новороденото в тези случаи може да достигне 39%.

Поставянето на диагноза е трудно, тъй като при здрави, имунокомпетентни пациенти, рядко се заподозрява развитие на HSV инфекция. Първоначалните симптоми не са специфични: кожно-лигавични орално/генитално рани се наблюдават при 40-70% от случаите.

Нужна е висока степен на подозрителност, за да се пуснат по-специфични тестове (HSV-ДНК изследване на кръвна проба или проба от биопсия).

Имунокомпрометираните пациенти, като пациенти с присаден костен мозък, или присаден орган, пациенти на химиотерапия, хората със силни изгаряния, както и тези които са гладували много дълго, са с най-висок риск от развитие на тежка HSV инфекция. При тези пациенти, HSV може да причини кожно-лигавични инфекции и може да се разпространи широко.

Развитие на HSV-свързано заболяване при имунопотиснати пациенти обикновено е вследствие на реактивация на латентна инфекция.

Хистологичните изследвания на черния дроб при фулминантен HSV хепатит разкриват големи области с некроза, с множество HSV-ДНК-позитивни хепатоцити, открити с помощта на insitu хибридизация. В допълнение на некрозата, апоптозата може да играе значителна роля при чернодробното увреждане.

Диагноза

Антитела на пречистени HSV-1 и HSV-2 протеини се откриват в серума на пациентите, заразени с HSV, но те не се използват за диагностициране на остра инфекция. Наличието на имуноглобулин (Ig)M антитела, както и 4-кратното увеличение на титъра на IgG антителата, не са гарант за това, че става въпрос за първична инфекция, тъй като те могат да скочат и при реактивация.

Все пак, серологичната диагностика е прецизен инструмент за диагностициране на продължителна HSV инфекция. В серума могат да бъдат открити IgG антитела за гликопротеините gG1 (HSV-1) и gG2 (HSV-2), които са антигенетично различни.

При диференциална диагностика може да се обмисли вариант за остър HSV хепатит, ако преди това са изключени други вирусни или токсични причинители. Пациентите могат да бъдат попитани дали имат болки в гърлото, одинофагия (болки при преглъщане), дизурия (затруднено и болезнено уриниране), или отделяне на гной или секрет в гениталиите, за да се установи местоположението на мехурчетата.

HSV инфекцията може да бъде потвърдена чрез вирусна култура (отглеждане на вируса в изкуствени условия [клетъчни култури], за да се потвърди, че той има възможност да се размножава), или чрез PCR изследване, търсещо HSV ДНК в кръвта или в тъканни проби.

Лечение

Лечението на HSV инфекцията е лечение на първоначалната инфекция и рецидивите. До момента няма лекарство, което да може да отстрани вируса от местата, където той се заселва и остава в привидно латентно състояние, това са нервните ганглии.

Най-ефективни при лечението на първоначална херпес вирусна инфекция и повторни прояви на херпес са група противовирусни лекарства, които потискат ензими, участващи в размножаването на вирусните частици. Тези медикаменти допринасят за по-бързото оздравяване на кожните увреждания и разреждане на повторната им поява или пълното и предотвратяване.

Ацикловир (aciclovir) е синтетичен ацикличен пурин-нуклеозиден аналог, който е стандарта за лечение за първа линия на терапия при HSV инфекция. Валацикловир (valaciclovir) и фамцикловир (famciclovir) са по-нови медикаменти, близки до ацикловир. Те имат по-добра биодостъпност, отколкото техните активирани форми, ацикловир (за валацикловир) и пенцикловир (за фамцикловир).

Тъй като ацикловира преминава през плацентата и е концентриран в околоплодната течност, някои учени изказват предположение, че той би могъл да бъде невротоксичен за плода. До момента обаче, такова явление не е наблюдавано.

Варицела-Зостер Вирус

Хората са единствените гостоприемници на варицела-зостер вируса (VZV). Първичната инфекция се разпространява по въздушно-капков път, вирусът се размножава в носовата и устната кухина и се придвижва до мигриращите Т-клетки, с разпространение към лимфо-ретикуларните органи и кожата, водещ до кожни обриви с мехури (варицела). След първичната инфекция, VZV става латентен в корените на гръбначните ганглии⁷, като в случай на реактивация, вируса се транспортира от невронните аксони⁸ до кожата, което води до варицела.

VZV е ендемичен в популацията, но се превръща в епидемичен (сред податлививите на реактивация пациенти) по време на някои сезонни периоди от годината (късната зима и ранната пролет).

Клиничен хепатит не е наблюдаван при здрави деца с първична варицела без усложнения, въпреки че 28% от тях имат повишени нива на аминотрансферази (АЛАТ и АСАТ). При видимо имунокомпетентни деца на възраст под 12 месеца, първичната варицела може да има висока смъртност, поради усложненията като пневмонит, енцефалит, и хеморагични (свързан с кръвоизлив) прояви (но не и тежък хепатит).

Варицела предадена по перинатален (случваща се в периода около раждането) път се асоциира с висок процент на смъртност, който може да достигне до 30%, когато болестта на майката се развие в периода от 5 дена преди раждането до 48 часа след раждането.

Първичната варицела може да бъде и много тежка при видимо имунокомпетентни възрастни и може да се усложни от развитието на пневмония (приблизително 1 на всеки 400 случаи), вирусен енцефалит, хеморагични състояния и вторични инфекции. Все пак, дори и в тези случаи, развитието на хепатит с чернодробна недостатъчност е изключение, въпреки че повишаването на чернодробните ензими до нива 3 пъти над нормата (и по-високи) са често срещани (особено при мъжете).

При имунокомпрометираните деца и възрастни, първичната варицела може да е животозастрашаваща. Повечето случаи на хепатит, причинен от VZV, и остра чернодробна недостатъчност, са докладвани за пациенти, които са имунокомпрометирани (поради остра левкемия, трансплантация на костен мозък, трансплантация на органи, или СПИН).

Използването на кортикостероиди силно увеличава риска от фатален първичен варицела хепатит, дори и без наличието на други патологични състояния.

Инфекцията може да е ограничена до кожата, но все пак появата на вътрешни прояви, като хепатит, пневмонит, и менингоенцефалит (възпаление едновременно на мозъчните обвивки и на самия мозък) също са възможни. Вътрешните прояви възникват при приблизително 1% от възрастните и около 7% от децата, претърпели трансплантация на костен мозък и с VZV реактивация, като пневмонита и чернодробната недостатъчност са най-важните причини за смъртните случаи.

Необяснимо повишените нива на аминотрансферазите може да послужат като потенциален маркер за предклинична херпес зостер инфекция.

Вътрешната VZV инфекция често се проявява като неясно локализирана болка в коремната област, придружена с панкреатит (възпаление на панкреаса), хепатит, и паралитичен илеус (чревна непроходимост). Появата на треска и сърбежи по кожата може да се развият до 5 дни или по-късно след появата на болката в коремната област.

Диагностицирането на VZV хепатит става чрез PCR и имунохистохимичен анализ на чернодробна тъкан, взета чрез биопсия. PCR анализите на кръвта може да имат диагностична стойност преди да се появят знаците на инфекцията по кожата, което може да позволи поставяне на ранна диагноза и лечение.

Лечение

Лечението на херпес зостер е комплексно. То включва предприемане на карантинни мерки, облекчаване на симптомите на заболяването и атакуване на самия вирус (антивирусно лечение), причиняващ заболяването. В болшинството от случаите лечението се провежда в домашни условия. Хоспитализират се (приемат се за лечение в болница) само тежко протичащите случаи или тези с развитие на усложнения.

Подсемейството Betaherpesvirinae включва човешките цитомегаловирус (CMV; HHV-5), HHV-6, и HHV-7.

Цитомегаловирус

Диагноза

Серологията е от полза само за определяне на серологичния статус на пациент, както и при подготовката на пациент за трансплантация. Серологията има малка стойност при диагностицирането на остра CMV инфекция, изключение прави инфекцията на имунокомпетентни възрастни. Наличието на IgM антитела за CMV непосредствено-ранни протеини (immediate-early proteins) и протеини на обвивката (tegument proteins), както и на мембранни гликопротеини, обикновено се асоциира с остра инфекция при имунокомпетентни пациенти. От друга страна, специфичните IgM антитела може да липсват при пациенти със СПИН с обща CMV инфекция.

Първичната остра инфекция при имунокомпетентни възрастни може да бъде диагностицирана чрез IgG антитяло сероконверсия (т.е. IgG серологията се променя от негативна към позитивна) за не-структурните и структурните CMV антигени. Малкото количество на IgG антитела значително се асоциира със скорошна първична инфекция. При всички други ситуации, само директното откриване на вируса или неговите компоненти има диагностична стойност.

За да се измери вирусния товар при имунокомпрометирани пациенти, много лаборатории използват молекулярни техники, базирани на откриване на CMV ДНК чрез сигнал или ДНК амплификация, или чрез откриване на late-CMV mRNA. Някои от тези техники позволяват истинско количествено измерване на CMV вирусния товар, като могат да се използват проби от плазма или кръв.

Хистопатологичното изследване на тъканна проба е важно при диагностицирането на агресивно заболяване, тъй като култивирането на вируса от тъканта и телесните течности може да е вследствие на виремията, а не следствие на навлизането и размножаването на вируса в тъканите.

Патогенеза

Първичната инфекция може да бъде прихваната на всяка възраст посредством слюнка, сексуален контакт, чрез плацентата, при кърмене, кръвопреливане, при трансплантация на органи, или при хематопоетична трансплантация на стволови клетки (hematopoietic stem cell transplantation - HSCT). Заразяване на плода по време на бременността (трансплацентарно) може да стане при 40-45% от бременните жени, които са се заразили с CMV по време на първия триместър на бременността, и при 8% от жените, които са имали първична инфекция преди забременяването.

Процента на разпространение на CMV инфекцията нараства с увеличаването на възрастта, което води до разпространение от 30-70% при младите възрастни в развитите страни, и приблизително до 100% в някои африкански региони. Първичните инфекции са често срещани в периода след пубертета, като нивата на инфекциите на новородени са най-високи сред децата, родени от майки, по-млади от 20 години.

След първичната инфекция, вирусът остава в тялото и се задържа главно в левкоцитите, клетките на миелоидната линия (myeloid lineage) и ендотелните клетки, откъдето инфекцията може да се реактивира.

“Реактивирана инфекция” се дефинира като ново засичане на CMV инфекция при пациент с предишна документирана инфекция, при който вирусът не е открит за интервал от поне 4 седмици по време на активно наблюдение. Реактивираната инфекция може да е резултат от реактивация на латентен вирус (ендогенна), или от реинфекция (екзогенна). “Реинфекцията” се дефинира като откриване на CMV вид (CMV strain), който е различен от вида, който е причинил първоначалната инфекция на пациента. При имунокомпетентните пациенти, първичните инфекции, както и реактивациите и реинфекциите, обикновено са асимптоматични. При имунопотиснатите пациенти, и особено при пациентите с трансплантация на органи, има значителен процент на заболеваемост и смъртност, като резултат от първична MCV инфекция от дарения орган или кръвен продукт, както и като резултат от реактивация или реинфекция.

CMV хепатит

“CMV хепатита” се дефинира като наличие на повишени чернодробни ензими и/или нива на билирубин, липсата на други причини за хепатит, и откриване на CMV в проба от чернодробна биопсия. Откриването на CMV чрез PCR анализ не е достатъчно, то само указва наличието на виремия, изисква се откриването на CMV в чернодробна тъкан.

При неонаталния хепатит (хепатит при новородено), новороденото може да има хепатоспленомегалия (увеличен черен дроб и жлъчен мехур), холестатична жълтеница, тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите в кръвта), и повишени чернодробни ензими. Неонаталният хепатит е самоограничаващ се (self-limiting), въпреки че смъртността може да достигне до 10%, като след това остават неврологичните последствия.

Първичната CMV инфекция при младите възрастни може да предизвика инфекциозен мононуклеозно-подобен синдром с треска, слабост, лимфаденопатия, фарингит (възпалени на гълтача, фаринкса), и лимфоцитоза (увеличаване на броя на лимфоцитите в кръвта). Изчислено е, че 79% от инфекциозната мононуклеоза⁹ се причинява от Епщайн-Бар вируса (EBV), а другите 21% се причиняват от остра CMV инфекция.

Въпреки, че симптоматичния хепатит е рядкост при имунокомпететни пациенти с CMV мононуклеоза, в 69% от случаите на остра CMV инфекция се срещат чернодробни аномалии.

Диагнозата за CMV хепатит може да се потвърди от високите нива на IgM (> 300 U/mL) и IgG сероконверсия.

Хепатитът е най-често срещаното усложнение от CMV инфекция след трансплантация на черен дроб. В проучване, проведено върху 253 пациенти с чернодробни трансплантации, CMV хепатита е бил диагностициран в 11% от случаите, като процента е бил по-висок сред серонегативните (26%), отколкото сред серопозитивните трансплантирани пациенти (9%), и в повечето случаи (70%) е възникнал поради реактивация, а не поради първична инфекция. При пациентите, претърпели чернодробна трансплантация, CMV инфекцията се асоциира с цироза и чернодробна недостатъчност на присадения черен дроб, както и с по-агресивен релапс на хепатит C с бързо прогресиране на фиброзата.

Лечение

Ганцикловир (ganciclovir), фоскарнет (foscarnet), и цидофовир (cidofovir) са антивирусни лекарства, които в момента се използват за лечение на CMV заболяването. Ганцикловирът остава предпочитания медикамент за лечение на първа линия, другите два медикамента могат да бъдат невротоксични, когато се комбинират с циклоспорин (ciclosporin).Правилното дозиране е важно, защото неподходящите дози могат да доведат до резистентност при висок вирусен товар. Все пак, повечето от документираните случаи на реактивация на CMV заболяване, са били причинени от недобро потискане на вирусната репликация, а не поради лекарствена резистентност.

Симптоматичното CMV заболяване главно се лекува с 2-4 седмичен курс на ганцикловир, приеман венозно. Рискът от релапс се оценява на около 25-30%.

Фоскарнет и цидофовир се използват за алтернативно лечение, когато се появат лекарствено-резистентни копия на вируса по време на терапията с ганцикловир.

Човешки херпесвирус, тип 6 и 7

HHV-6 и HHV-7 са лимфотропни (размножаващи се основно в лимфоцитите) вируси с висок тропизъм за човешките CD4+ T-лимфоцити. Те могат да инфектират моноцити/макрофаги, ембрионални глиоцити (нервни клетки), както и EBV-трансформирани B лимфоцити. Приблизително 64-83% от всички хора вече са били инфектирани с HHV-6 до 13-месечната си възраст, а повече от 96% са били инфектирани до 2-годишната си възраст. Заразяването с HHV-7 обикновено става по-късно, около 5-6 годишна възраст. След първичната инфекция, и двата вируса остават в тялото доживот и се отделят в слюнката, което е главния път за предаване на вируса.

Не е наблюдавано засягане на черния дроб при проучванията, правени върху деца с треска и остра инфекция и положителна проба за HHV-6 инфекция (направена с вирусна култура), въпреки че има няколко документирани случая на фулминантен хепатит при първична HHV-6 инфекция. Все пак, въпреки че тези няколко случаи са добре описани, ролята на HHV-6 вируса като причина за фулминантния хепатит, остава под въпрос. Тъй като HHV-6 е много разпространен, неговото продължително носителство, или реактивация може да е само съпътстващо обстоятелство при възникването на острия хепатит, но това не значи, че вирусът го е причинил.

По-убедителни доказателства за връзката между първичната инфекция с HHV-6 и възникването на тежък остър хепатит, се появиха при скорошни научни изследвания, при които се е използвал PCR количествен анализ в реално време (real-time quantitative PCR analysis). Тази техника позволява прецизна оценка на вирусната HHV-6 ДНК в тъканни проби, изчислена за брой хепатоцити, като дава възможност за откриване на вирусни нива, по-големи от 270 000 копия/105 хепатоцити. Възможностите на PCR количествения анализ в реално време, дават възможност да се отхвърли възможността от попадането на “инцидентни” лимфоцити или други мононуклеарни клетки в черния дроб.

Лечение

Чувствителността и на HHV-6, и на HHV-7 към анти-херпетични лекарства съответства на чувствителността на CMV към тези лекарства: цидофовир и фоскарнет имат потискащ ефект при подходящи концентрации, активността на ганцикловира варира, докато ацикловира не е активен.

И ганцикловир, и фоскарнет са ефективни при профилактика или лечение на HHV-6 инфекции при трансплантирани пациенти.

Подсемейството Gammaherpesvirinae се характеризира с определен тип гостоприемници според  различните вируси, членове на семейството. Гама-1 херпесвирусите (лимфокриптовирусите) включват EBV и EBV-подобните вируси, които заразяват съответно хора и човекоподобни примати. Гама-2 херпесвирусите (радиновирусите, на английски rhadinoviruses) може да инфектират хора (Капози саркома-асоцииран херпесвирус [Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus], KSHV, или HHV-8), както и гризачи и маймуни. Типични за това подсемейство са специфичния клетъчен тропизъм, включително B и T лимфоцити и лимфобластни¹⁰ клетки, латентност в B или T клетки, и възможностите за клетъчна трансформация с явен онкогенен¹¹ потенциал.

Епщайн-Бар вирус

EBV (HHV-4) е много често срещан човешки херпесвирус (HHV), той е причинител на хетерофилно-позитивна¹² инфекциозна мононуклеоза (докато хетерофилно-негативната форма е причинена от CMV). Този вирус се асоциира с развитие на злокачествени образувания, като лимфом на Бъркит (Burkitt’s lymphoma), Ходжкинов лимфом (Hodgkin’s lymphoma), назофаринксов¹³ карцином, лимфоми, появяващи се и асоциирани с имунопотискане.

Серология

Първичната инфекция е резултат от излагане на податливи гостоприемници на орофаринксови¹⁴ секрети от серопозитивни пациенти чрез целуване, интимен контакт, или при споделяне на храна.

EBV (Epstein-Barr Virus) е отговорен за 1% от всички случаи на рак в световен мащаб, и за 5.6% от всички злокачествени образувания вследствие на инфекция. Повечето злокачествени образувания, свързани с EBV, се асоциират с латентна инфекция и латентна генна експресия.

Литична инфекция, с активно размножаване на вируси и клетъчна смърт, може да последствията от първична инфекция или от реактивация на инфекцията. Реактивацията на латентна инфекция се предизвиква от различни стимули, особено от антитела на повърхностни имуноглобулини (B-клетки рецептори), след антигенна стимулация. Имунния отговор на EBV се характеризира с производството на специфични антитела на антигени, свързани с литичната инфекция (VCA и EA) и свързани с латентността нуклеарни антигени [EBNA-1, -2, и -3, и водещия нуклеарен протеин на EBV (EBNALP)], както и някои антигени, които могат да бъдат открити в червените клетки на овцете, конете, и говедата (хетерофилни антигени¹²). Хетерофилните срастнати антитела (главно IgM) на червените клетки на овцете и конете, се откриват при 90% от пациентите в някакъв момент по време на инфекциозната мононуклеоза, и се задържат за 1 година при 70-75% от случаите.

Нивата на Anti-VCA IgG антителата са близо до пика си по времето на диагностицирането, така че 4-кратното скачане на титъра, което се изисква, за да се потвърди остра инфекция, е откриваемо само при 10-20% от пациентите с мононуклеоза или свързаните с нея усложнения. Тъй като IgG антителата на VCA остават доживот, тяхното откриване има смисъл само при оценяване на серостатуса. Обратно, IgM антителата на VCA при нива 1/32 или по-високи, са откриваеми при 90% от случаите на ранна остра инфекция, но се откриват при не повече от 10% от пациентите 4 месеца след острата инфекция, като тяхното наличие позволява да бъде диагностицирана остра EBV инфекция. IgM антителата на VCA може да липсват при 10-20% от острите инфекции.

Антителата на EA се откриват при 70% от пациентите с остра инфекциозна мононуклеоза, имат пик 3-4 седмици след началото на заболяването, и изчезват след 3-6 месеца. За разлика от тях, антителата на EBNA не се откриват преди да минат 3-4 седмици от началото на заболяването, но остават доживот при около 100% от инфектираните пациенти. По тази логика, появата на антитела на EBNA при пациенти, които са имали негативен резултат в началото на заболяването, позволява поставянето на диагноза остра първична EBV инфекция.

Като се имат предвид високо чувствителните и точни серологични тестове, търсенето на вируса чрез вирусни култури или други подобни методи, има малка стойност при имунокомпетентни пациенти. Търсенето на вируса с помощта на PCR амплификация на вирусна ДНК, или чрез EBV-кодирана РНК insitu хибридизация¹⁵ (EBER-RISH) също има малка клинична стойност, поради масовото срещане на B лимфоцити, инфектирани с вируса, прихванати (trapped) в периферните органи, които намаляват точността на метода. Когато серологичните данни се използват в комбинаци с хистопатологичните данни, както и данните от PCR изследване за вирусна ДНК в тъканна проба, и всички данни се припокриват и са консистентни, тогава всички тези изследвания може да бъдат много полезни.

Епидемиология

Антитела на EBV се откриват при повече от 90% от световната популация, без оглед на пол, етническа принадлежност, и социално-икономически статус. В западните страни, само 50% от първичните инфекции възникват преди 5-годишна възраст, като следващата вълна на инфекцията възниква през втората половина на живота.

EBV е неустойчив, когато е изложен на външна среда, и може да се разпространява само чрез близък контакт с остатъци от вируса (целуване при младите възрастни, или чрез заразена слюнка при споделяне на храна или на предмети при семеен контакт).

Патогенеза

Повечето знаци и симптоми на остра първична EBV инфекция (инфекциозна мононуклеоза) при имунокомпетентни пациенти, са вследствие на имунната активация.

EBV хепатит

Типичната инфекциозна мононуклеоза клинично се характеризира с треска, болки в гърлото, лимфаденопатия, и спленомегалия (уголемяване на далака), чрез появата на хетерофилни антитела и мононуклеарна левкоцитоза с атипични лимфоцити. Наблюдават се краткотрайни самоограничаващи се скокове в чернодробните ензими при повечето от пациентите (80-90%). Жълтеница с явна холестатична картина може да се прояви при 5-7% от случаите.

Тежкия хепатит е рядък при имунокомпетентните пациенти с инфекциозна мононуклеоза, като досега са описани само няколко смъртни случая вследствие на такъв хепатит.

“Хроничен” хепатит по-трудно се свързва (и не много уверено) с първична или хронична EBV инфекция.

Докладван е и автоимунен хроничен хепатит, предизвикан от EBV, чрез асиалогликопротеин (asialoglycoprotein) рецептор-специфични B лимфоцити.

При пациентите с EBV хепатит, серологията като цяло съвпада с латентната EBV инфекция, с липса на налични ниски нива на антитела, типични за литична инфекция (IgG антитела на EA и IgM антитела на VCA), но значителни нива на IgG антитела на EA и на EBNA. Молекулярните техники разкриват наличието на EBV в чернодробната тъкан, въпреки че точността на тези техники може да бъде доста намалена поради това, че в черния дроб може да има циркулиращи B лимфоцити, които съдържат EBV, и които лимфоцити са се намирали в черния дроб в момента на биопсията.

Тъй като механизмите на действие на EBV-свързания хепатит са много малко разбрани, няма сигурен диагностичен метод за EBV хепатит. Според предложението дадено от скорошни научни изследвания, диагнозата на остър и хроничен EBV хепатит би могла да се основава на комбинация от 4 параметъра: повишени чернодробни ензими, серология индикираща активна EBV инфекция, типични хистопатологични промени, и наличие на вирусния геном в чернодробна тъкан при направено PCR или EBER-RISH изследване. Никой от тези параметри сам по себе си не е достатъчен за поставяне на сигурна диагноза на EBV хепатит.

Лечение

Аденин арабинозид (adenine arabinoside), ацикловир, и ганцикловир потискат EBV репликацията invitro (в епруветка), като тези лекарства са активни само по време на литична и нелатентна инфекция, тъй като те са насочени към EBV ДНК полимеразата. При инфекциозната мононуклеоза може да бъде постигнато намаляване или потискане на изхвърляне на вирусни частици чрез секрети от гърлото, без да се промени курса на заболяването. В действителност, според едно научно изследване, анализирало резултатите от пет рандомизирани клинични изпитвания, не са открити значими ползи при използването на ацикловир за лечение на умерена, средна, или тежка инфекциозна мононуклеоза.

Човешки херпесвирус, тип 8

HHV-8 (KSHV) е единствения познат гама-2 херпесвирус (радиновирус). Предаването на вируса става по полов, но и по неполов път. При възрастните от развитите страни, 15-20% от ХИВ-негативните и 40% от заразените с ХИВ мъже хомосексуалисти, са HHV-8 серопозитивни. Слюнката е основния начин за предаване на вируса. При пациенти с HHV-8 свързани заболявания, HHV-8 ДНК е откриваема в тъканите и периферните мононуклеарни кръвни клетки.

Вирусът предизвиква и латентна, и литична инфекция¹⁶, като латентната инфекция е основата на доживотното носителство на вируса при хората. Антигените, асоциирани с латентността предизвикват туморогенеза като повишат растежа на клетките и потискат апоптозата (програмирана клетъчна смърт).

HHV-8 е причината за Капози саркома (Kaposi’s sarcoma - KS). Капози саркомата представлява васкуларен кожен тумор, който се характеризира с появата на лилави петна и пъпчици, които образуват възелчета, първоначално по стъпалата и глезените, а по-късно такива се появяват по краката, китките и ръцете. Класическата форма на Капози саркома основно засяга възрастните мъже със средиземноморски произход, а също и хората със слаба имунна система (например болните от СПИН).

Първичната HHV-8 инфекция при имунокомпетентни пациенти обикновено е асимптоматична, като при възрастните може да бъде наблюдавана треска, диария, локални обриви, и шийна лимфоденопатия.

Първичната инфекция при имунокомпрометирани пациент има различна клинична картина и може да има значителни последствия. При ХИВ-позитивните пациенти, HHV-8 сероконверсията може да бъде последвана след няколко седмици от силна треска, артралгия (болки в ставите), лимфаденопатия, спленомегалия, рани по кожата, и ангиолимфоидна хиперплазия, като раните не се възстановяват след стартирането на антиретровирусна терапия.

Няма случаи на значително засягане на черния дроб при имунокомпетентни пациенти с първична HHV-8 инфекция. За разлика от това, може да има увреждане на черния дроб при Капози саркома и други злокачествени образувания, предизвикани от HHV-8 при имунокомпрометирани пациенти.

Лечение

Ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, и адефовир (но не ацикловир) са показали значителна активност invitro срещу HHV-8 литична репликация, но подобно на други анти-херпетични лекарства, не са показали активност срещу латентните вирусни форми, които преобладават при всички HHV-8 свързани заболявания. Поради това, при тези условия, тяхното използване изглежда безмислено.

Дребна шарка

Дребната шарка (measles) е остро, силно заразно, фибрилно (предизвикващо треска) заболяване, причинено от вирус, и по-точно от парамиксовирус (paramyxovirus) от рода Morbillivirus, принадлежащ към семейство Paramyxoviridae.

Диагнозата се базира на показания серологичен отговор, изолация на вируса (особено при имунопотиснати пациенти, при които е нарушено производството на антитела), и идентификация на вирусни антигени или РНК в тъканни проби. Сегашният стандарт за серологична диагноза се базира на ELISA изследване за специфични IgM антитела около обрива, или при 4-кратно (или по-голямо) нарастване на IgG антителата в серум.

Клинично значим хепатит при дребна шарка се наблюдава много рядко, като има само няколко регистрирани случая на изявена жълтеница. Все пак, увеличението на чернодробните ензими се наблюдава в до 80% от пациентите, особено младите възрастни. При малък процент от пациентите с дребна шарка без усложнения и асимптоматична нарушена чернодробна функция, максималните нива на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) са варирали от 46 до 2910 IU/L.

Патогенезата¹⁷ на чернодробното увреждане при дребната шарка е недобре установена.

При възникване на вторична бактериална суперинфекция, тя трябва да бъде лекувана незабавно, тъй като тя е взаимосвързана с тежестта на чернодробното увреждане.

Ентеровируси

Не-полиовирус (non-poliovirus) ентеровирусите [коксакивирусите (coxsackieviruses) и echo-вирусите (echoviruses)] са отговорни за фебрилните синдроми и екзантеми (кожни обриви) при имункомпетентни деца и възрастни. Тези вируси главно инфектират новородени, с последствия, които варират от асимптоматична инфекция и леко протичащо заболяване, до животозастрашаващо общо заболяване и смърт. Все пак, ентеровирусите рядко се асоциират с хепатит при възрастните.

Клиничните прояви при ентеровирусни инфекции на новородени включват менингоенцефалит, пневмония, миокардит, коагулопатия, и хепатит. При разпространение на коксакивирус B инфекция при новородени и млади възрастни може да се развие фулминантен хепатит, доминиращ клиничната картина.

Echo-вирус 33, един общо взето непознат ентеровирус, е довел до 75 вирусни инфекции, регистрирани през зимата на 2000-та година в Нова Зеландия, като две деца са починали от заболяването, включително новородено с фулминантен хепатит.

В поредица от 61 неонатални echo-вирус инфекции, процента на смъртност при децата с тежък хепатит, е бил 83%.

Диагноза

Основния начин за диагностициране става чрез изолиране на вируса от клетъчна култура, като все пак, PCR анализа е по-чувствителен, по-точен, и по-бърз от метода на вирусната култура.

Лечение

За лечение на новородените с ентеровирусно заболяване се използва имуноглобулин (immunoglobulin), но неговата ефикасност не е доказана. В момента е в процес на разработка специфична антивирусна терапия за ентеровируси, лекарството което се разработва се казва плеконарил (pleconaril). Плеконарилът е лекарство, което потиска (инхибира) прикачването на вируса към рецепторите на гостоприемната клетка и разкрива вирусната нуклеинова киселина. Три новородени на 4-5 дневна възраст с неонатална echo-вирусна инфекция, с фулминантна чернодробна недостатъчност, и тежка коагулопатия, са били лекувани с 5mg/kg плеконарил, като две от тях са успели да се възстановят напълно. Предимството на плеконарила също е било показано при деца и възрастни с ентеровирусен менингит, и при възрастни с инфекция на горните дихателни пътища, причинени от пикорнавируси (риновируси или ентеровируси).

Аденовируси

Аденовирусите (ADV) включват двойно-верижни ДНК вируси без покриваща липидна мембрана (non-enveloped), които могат да инфектират хора по респираторен, фекално-орален, и конюнктивален¹⁸ път. Инфекцията при имунокомпетентните пациенти обикновено е асимптоматична (при около 50% от случаите), или се характеризира от умерено или средно-тежко заболяване на горните дихателни пътища. Проявите са често срещани при децата, при които инфекцията е ендемична, причиняваща 10% от респираторните инфекции.

Засягането на черния дроб при имунокомпетентни възрастни и деца с първична ADV инфекция, е рядкост и се характеризира от умерени промени в чернодробните ензими. Тежко чернодробно увреждане е докладвано при няколко педиатрични случаи, единия от които е бил с фулминантна чернодробна недостатъчност, панкреатит, и енцефалопатия – пациента е бил лекуван с цидофовир и се е възстановил без трансплантация.

Агресивно заболяване, засягащо много органи, включително развитие на хепатит, е често срещано и често фатално усложнение на ADV инфекция при имунокомпрометирани пациенти.

ADV инфекцията при деца с имунни недостатъци по рождение води до тежък хепатит с висок процент на смъртност.

Диагноза

Изолацията на ADV от клетъчни култури е много чувствителен метод, но изисква няколко дни. Откриването на ADV-ДНК чрез PCR анализ на венозна кръв може да предскаже разрастване на заболяването, което позволява ранно диагностициране и лечение. Разработена е количествена PCR техника, която измерва ADV вирусния товар.

Лечение

Видарабин (vidarabine), рибавирин (ribavirin), и цидофовир се използват за лечение на тежките форми на ADV заболяване. Цидофовирът потиска вирусната ДНК полимераза и ADV репликацията (при тестове с животни), но неговата употреба трябва да е ограничена поради бъбречна токсичност.

Скорошни данни предполагат, че оптималния терапевтичен отговор се постига чрез комбиниране на антивирусна терапия с имунотерапевтични подходи.

Човешки парвовирус B19

Човешкият парвовирус B19 (HPV-B19) е малък ДНК вирус, който индуцира еритемно¹⁹ “пета шарка”²⁰ при децата, артрит при налична остра инфекция, и множество кръвни дискразии²¹ при предразположени пациенти (като тези с хронична хемолитична анемия и СПИН).

Диагнозата се базира на тест за IgM антитела на HPV-B19, или откриване на вирусна ДНК чрез PCR изследване. Повечето инфекции са субклинични (асимптоматични), леки, и самоограничаващи се, и водят до доживотен имунитет. Чернодробните ензими може да се увеличат за кратко, без знак за чернодробна дисфункция.

Разпространението на болестта нараства с възрастта, във Великобритания, до 80% от хората, по-стари от 70 години, имат IgG антитела на HPV-B19. Разпространението на инфекцията е по-голямо при HCV-позитивните, отколкото при HCV-негативните пациенти.

HPV-B19 е бил замесен при случаи на фулминантен хепатит, които не са могли да бъдат свързани с вирусите на хепатит A, B, и C, като много от тези пациенти са имали апластична анемия²², като възстановяването от тежкото чернодробно заболяване, свързано с HBV-B19, при малки деца, е било значително по-често и бързо, отколкото при пациенти с фулминантен хепатит или друг причинител.

Речник на Използваните Медицински Термини

¹ – хепатотропен (hepatotropic) вирус - вирус, който се размножава и засяга главно черния дроб.

² – хемология - в еволюционната биология, с термина хомология се изразява сходството в белезите, дължащо се на техния общ произход

³ – тропизъм – тропизма (от гръцката дума tropos – да се обърна) е биологически феномен, обозначаващ растеж и промяна в посоката на движение на биологически организъм, в отговор на стимул от обкръжаващата го среда.

⁴ – имунокомпетентен (immunocompetent) – способен да произведе имунен отговор вследствие на заразяване на антиген, да произведе антитела.

⁵ - имунокомпрометиран (immunocompromised) – неспособен да произведе нормален имунен отговор, поради отслабена имунна система, или имунопотискаща терапия (например, на такава терапия се подлагат всички пациенти, подложени на трансплантация).

⁶ – имунопотиснат (immunosuppressed) – с потисната имунна система, потискането на имунната система става с имуноподтискащи лекарства. Обикновено такава терапия се прилага при пациенти, претърпели трансплантация с цел да се предотврати отхвърлянето на присадения орган.

⁷ – ганглии - коренчета на периферните нерви, които инервират кожата и пренасят информация за кожната чувствителност (за топло, студено, допир, натиск, болка и т.н.)

⁸ – аксон - аксон или нервно влакно се нарича дълъг и тънък израстък на нервната клетка (неврона), който провежда електрически импулси от тялото на неврона.

⁹ – инфекциозна мононуклеоза - инфекциозната мононуклеоза (жлезна треска) е често срещано вирусно заболяване, което се характеризира с висока температура, главоболие, отпадналост, загуба на апетит, възпаление на гърлото и увеличени лимфни възли по цялото тяло. Болестта често е наричана "жлезна треска" поради подуването на лимфните възли в цялото тяло, придружено от висока темпаратура.

¹⁰ – лимфобласт – лимфобластите са недоразвити клетки, които се видоизменят, за да формират нормално развити лимфоцити. Лимфобластите обикновено се откриват в костния мозък.

¹¹ – онкоген - ген, който е способен при определени условия да предизвика превръщане на нормални клетки в туморни.

¹² – хетерофилен антиген – антигени, възникващи на повърхността на тъканни клетки на много различни биологи          чни видове и показващи широка междувидова връзка.

¹³ – назофаринкс (nasopharynx) - тази област от горната част на гърлото, която се намира непосредствено зад носа. Противоположен на назофаринкса е орофаринкса - тази част от гърлото, която се намира зад устата. Терминът назофаринкс е хибрид. Състои се от латинската дума "Naso" - нос и гръцката дума "Pharynx" - гърло.

¹⁴  – орофаринкс - тази част от гърлото, която се намира зад устата.

¹⁵ – insitu хибридизация – вид хибридизация, която използва етикетирани допълващи се ДНК или РНК вериги, за да се локализира специфична ДНК или РНК последователност в част или секция на тъкан (in situ – означава “на място, в първоначалното си местоположение”).

¹⁶ – литична инфекция – инфекция, причинена от вирус чрез литичен цикъл. Литичният цикъл е един от двата цикъла за вирусна репродукция – другия се казва лизогенен цикъл. Тези два цикъла не трябва да бъдат разглеждани като отделни, а по-скоро като взаимозаменими. Литичния цикъл се приема като главния метод за вирусна репликация, като при него клетката-гостоприемник загива, разкъсана от новоформиралите се вирусни частици. При лизогенния цикъл клетката-гостоприемник не загива, а вирусната нуклеинова киселина остава внедрена в клетката-гостоприемник и произвежда вирусни частици неопределено дълго време. При лизогенния цикъл вирусните частици излизат от клетката с помощта на клетъчния транспорт, в посока навън от клетката (екзоцитоза), като по този начин клетката-гостоприемник продължава да живее и да бъде използвана за производство на вируси.

¹⁷ – патогенеза - представлява механизъм на възникване и развитие на болестта и отделни нейни прояви на различни нива в организма, от молекулярни нарушения до изменения в органите и системите.

¹⁸ – конюнктивален – отнася се за прозрачната мембрана,която покрива бялата част на окото и обгръща вътрешната повърхност на клепача.

¹⁹ – еритем - ограничено или дифузно зачервяване на кожата.

²⁰ – “пета шарка” – проява при инфекция с човешкия парвовирус B19 (HPV-B19). Другото наименование, което се използва е “пета болест”. На английски наименованието е “fifth disease”, а също и “slapped cheek syndrome”. Яркочервените бузи са един от основните симптоми на инфекцията при децата. Понякога обрива се разширява около носа или около устата.

²¹ – дискразия – неспецифична болест в резултат на наличието на необичаен материал в кръвта.

²² – апластична анемия - анемия, дължаща се на увреждане на кръвотворната функция на костния мозък. Протича с намаляване на всички кръвни клетки, с повишена температура, язвено-некротични промени по венците, устната лигавица и др.

Източници:

1. Textbook of Hepatology, 3rd Edition (2007), Edited by Juan Rodes MD, Jean Pierre Benhamou MD, Andres T. Blei MD, Jurg Reichen MD, Mario Rizzetto MD
2. Schiff's - Diseases of the Liver, 10th edition (2007), Edited by professor Eugene R. Schiff MD, FACP, FRCP, MACG; professor Michael F. Sorrell MD, FACP; professor Willis C. Maddrey MD, MACP, FRCP
3. Viral Hepatitis, 3rd edition, edited by professor Howard Thomas, professor Stanley Lemon, and professor Arie Zuckerman (2005)
4. Херпес (Херпес симплекс, Обикновен херпес, Лабиален и Генитален херпес) - http://www.puls.bg/illnes/issue_259/part_1.html
5. Херпес зостер - http://www.puls.bg/illnes/issue_260/part_1.html
6. Капози саркома - http://medical.bg/dictionary/kaposi-sarcoma.html
7. Ентеровируси, Доц. д-р Т. Червенякова, д-р Страшимиров, Мединфо, брой 10, 2007 г. - http://www.medinfo-bg.com/?page=statiq&id=349