Нови антивирусни лекарства за HCV и лекарствена резистентност

Вирусите са като зайците, това което правят най-добре, е да се размножават. Терминът за това, е вирусна репликация (viral replication). Все пак, вирусът не може да оцелее сам, той може да живее и да оцелее само когато се намира в друга жива клетка, която в този случай се нарича гостоприемна клетка (host cell). Вирусите използват различни части от генетичния материал на гостоприемната клетка, за да могат да се размножават, така че да могат да направят още свои копия. Вирусите оцеляват заради тяхната способност постоянно да се адаптират и да се променят, когато те се намират под атака на имунната система. В бързината си и желанието да избяга, вируса може да направи свое лошо копие, което леко може да промени неговия генетичен състав. Процесът на промяна всъщност води до появата на вариация на вируса, позната като мутация и квази-видове (quasi-species).

HCV се държи по този начин. Когато вие сте инфектирани съвсем отскоро, вашата имунна система разпознава, че нежелания нашественик (HCV) е във вашето тяло. Вашата имунна система алармира тялото ви, за да може то да унищожи HCV. Все пак, HCV бърза да избяга и прави грешно копие на себе си, което успява да заблуди вашата имунна система. Вашата имунна система патрулира и следи за оригиналния нашественик, без да осъзнава, че в момента вируса вече изглежда малко по-различно. Сега вече HCV може да се размножава с още по-голяма бързина. Евентуално имунната ви система успява да усети промяната и започва да следи и за лошото (мутиралото) копие. В бързината, HCV мутира отново. Този процес може да продължи циклично в продължение на много, много мутации.

Един поглед върху тази ситуация ни дава теорията на Дарвин за еволюцията и оцеляването на най-приспособимия. В природата, най-силния оцелява. Слабите умират и ако те умрат, преди да успеят да се размножат, техния слаб генетичен материал умира заедно с тях. По този начин, е много по-вероятно силния генетичен материал да се запази. Еволюцията важи за растенията, животните, и микроорганизмите.

Сегашния стандарт за лечение на хепатит C, е лечението с комбинация от пегилиран интерферон (с продължително действие – една седмица) плюс рибавирин. Все още не е напълно ясно как точно работи пегилирания интерферон. Това, което се знае, е:

1. Интерферонът рязко увеличава способността на имунната система на нашето тяло да се справи с вируса.
2. Той предпазва неинфектираните клетки от това да бъдат инфектирани. Интерферон се използва за лечение на различни заболявания, включително хепатит C.

Учените също не са наясно как точно действа рибавирина срещу HCV, но, когато се използва с интерферон, изглежда че той влияе и променя способността на HCV да се размножава. Рибавирина сам по себе си не е ефективен срещу хепатит C. Когато интерферона и рибавирина се комбинират, тогава се получава синергистичен ефект (synergistic effect), който успява да елиминира HCV при около половината от хората, които се лекуват по този начин. Синергия (synergy) означава, че комбинирания ефект е по-голям от сумата на двете отделни части.

Не се развива лекарствена резистентност при лечение с интерферон плюс рибавирин, тъй като тези лекарства не са специално насочени към ензимите на вируса, които той използва при репликационния процес. Това означава, че продължителността на лечението може да варира и да бъде променяна според нуждите на пациента. Пациентите може да преминат многократни курсове лечение с едни и същи лекарства. Това също е и причината хората да могат да прекъснат или спрат лечението, без да развият лекарствена резистентност.

Вирусът на хепатит C е едно-верижен РНК вирус (single-stranded RNA virus) от семейството на флавивирусите (flavivirus family) с много бърза промяна/реорганизация на скоростта на репликация. HCV влиза в тялото и се насочва към черния дроб – главното място за размножаване, използвано от HCV. Вирусът се прикачва към външната обвивка на чернодробната клетка (хепатоцита) и влиза в клетката. След като влезе в клетката, HCV освобождава своя генетичен материал и отвлича/открадва вътрешните процеси, които нормално протичат в клетката.

Тогава, след като HCV вземе контрола върху клетката, той се прикачва към различни рибозомни (ribosome) участъци в самата клетка. Рибозомът е като фабрика с огромен брой принтери. Ако главното копие на един документ има грешка в себе си, всички негови копия ще имат същата грешка. Това се нарича транслация (translation). Разработени са лекарства, които повлияят на този процес, но засега не е открито нито едно лекарство, което да е ефективно при спирането на транслационния процес.

В разработването на следващата стъпка участва ензим, наречен протеаза (protease). Генетичния материал на HCV използва протеазния ензим, за да надроби генетичния материал на малки парченца, преди да продължи с по-нататъшните си процеси. Ако този процес се наруши, тогава вируса не може да прави свои копия. Протеазните инхибитори (protease inhibitors) са вълнуваща перспектива по отношение на разработката на лекарства за лечение на HCV, тъй като има много потенциални протеазни ензими, които участват в репликационния процес на вируса на хепатит C. Лекарствата, които са в клинични изпитания, и които излгеждат най-обещаващи, са телапревир (telaprevir), и босепревир (boceprevir).

Други ензими, от които зависят вирусите, за да могат да се размножават, са полимеразните ензими. HCV не може да се размножава без тези ензими. Полимеразните инхибитори (polymeraseinhibitors) са лекарства, които целят да спрат този процес. HCV полимеразните инхибитори, които са в клинични изпитания, включват ABT-450 HCV, R7128, и VCH-759.

Вирусната репликация зависи от ензима хеликаза (helicase), за да може да завърши процеса. Няма HCV хеликазни инхибитори, които да са в процес на разработка, или клинични изпитания. Повечето експерти смятат, че е много трудно, да не кажем невъзможно, да бъдат разработени такива хеликазни инхибитори.

Новите директни антивирусни медикаменти действат, като потискат вмъкването на вируса в клетката, или като потискат специфични ензими по време на някой от репликационните процеси. Лекарствата, които изглеждат най-обещаващи, са протеазните и полимеразните инхибитори. По време на нормалния жизнен цикъл на вируса, имунната система на тялото оказва осъществява натиск върху размножаващия се вирус. Този натиск води до появата на мутации, които успяват да избегнат отговора на имунната система.

По подобен начин, лекарствата за лечение на хепатит C ще упражнят натиск върху вируса, и той ще се промени и мутира, за да оцелее. Поради тази причина, се вярва, че повечето от директните антивирусни лекарства евентуално ще предизвикат лекарствено резистентни мутации, особено ако тези лекарства се приемат за дълго време. Това в крайна сметка ще доведе до ситуацията, когато тези лекарства ще станат неефективни при лечението и справянето с тези нови мутации на вируса.

Лекарствената резистентност е очаквана. Въпреки това, учените търсят начини да спрат или повлияят на тази лекарствена резистентност. Например, лекарствено резистентните мутации може да бъдат откривани рано, в началото на процеса.

Намаляването или предотвратяването на лекарствената резистентност зависи от множество фактори. Някои от тях са:

• Унищожаване на HCV: За разлика от HIV и HBV, вируса на хепатит C не става част от гостоприемната клетка. Учените успяват да постигнат пълно изчистване на вируса с помощта на сегашните налични медикаменти – пегилиран интерферон и рибавирин. В допълнение, HCV е РНК вирус. Тъй като той не се интегрира в ДНК-то на гостоприемната клетка, както беше споменато по-горе, е много по-лесно да се изчисти HCV без риск от мутация на вируса.
• Комбинация от директни и индиректни антивирусни лекарства: Директните антивирусни медикаменти могат да бъдат приемани за кратко време – това намалява шансовете вируса да стане реизстентен на лекарството. Когато това лекарство се използва в комбинация с индиректни антивирусни медикаменти – пегилиран интерферон и/или рибавирин, шансовете вируса да развие резистентност, са по-малки. Един пример за това, е удължаването на продължителността на лечението с пегилиран интерферон и/или рибавирин, след спирането на приема на директния HCV антивирусен медикамент. Това може да предотврати възникването на лекарствена резистентност, като в същото време може да позволи да се направи пълно потискане на вируса. Например, в момента тече ново клинично изпитание с телапревир, което тества теорията през първите 12 седмици от лечението да се приема телапревир в комбинация с пегилиран интерферон и рибавирин, след което да бъде последвано от период, през който пациента да приема само пегилиран интерферон и рибавирин. Това проучване също проверява дали продължителността на лечението може да бъде скъсена до 24 седмици, вместо сегашните 48 седмици. Надяваме се, че това проучване ще тества тези теории, и по-важното, че ще намери най-подходящия вариант, при който приема на това ново антивирусно лекарство ще позволи пълно изчистване на вируса.
• Мощни директни антивирусни лекарства: Разработката на силни директни антивирусни медикаменти, които се разпространяват бързо в тялото и достигат високи концентрации в кръвта за кратък период от време, ще позволи да се упражни толкова силен натиск вурху вируса, че той да няма време да мутира. Ако обаче тези лекарства не са достатъчно мощни, вирусните мутации, които ще възникнат при бягството на вируса вследствие на натиска, могат да станат преобладаващия вирус, което в крайна сметка ще направи неефективно антивирусното лекарство.
• Комбинация от директни антивирусни лекарства: Използването на директни антивирусни медикаменти, които потискат няколко различни протеазни и/или полимеразни ензими по едно и също време, ще намали способността на вируса да мутира.
• Спазване на изискванията (adherence): Сегашните лекарства за HCV изискват много точно придържане към предписанията и изискванията по отношение на дозите и продължителността на лечението, за да могат да бъдат ефективни при лечението на HCV. Новите директни антивирусни медикаменти ще изискват много строго съблюдаване и спазване на правилата. Ако пациента забрави да приеме някоя от дозите или прескочи някоя от тях, това може да доведе до възникване на вирусни мутации и лекарствена резистентност.

Проучванията в областта на HCV използваха информацията, която учените вече знаеха по отношение на ХИВ и HBV лекарствената резистентност, и се надяваме и че ще могат да имат и собствен принос към тази база от знания. Ерата на директните антивирусни медикаменти едва сега започва и сега е най-точния момент да се разработят стратегии, които да направят лечението на хепатит C по-ефективно. Сега е времето да се намалят шансовете да се появят лекарствени резистентности, които след това да намалят ефекта от новите терапии. Най-добрата стратегия, за да се движим напред, е да използваме знанията от миналото, за да открием бъдещето.

За повече информация относно лекарствата за лечение на хепатит C, които са в процес на разработка, можете да посетите следния адрес: HCV Drug pipeline: www.hcvadvocate.org/hepatitis/hepC/HCVDrugs.html

За информация относно течащите клинични изпитания в момента, можете да посетите този адрес: www.clinicaltrials.gov

Източник: New HCV Antivirals and Drug Resistance

Може да коментирате темата тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=2036.0.