Актуализация на лекарствената листовка на тенофовир за хепатит В добавя информация за подрастващи и дългосрочни данни за възрастни

 

Американската агенция за храни и лекарства (FDA) обяви тази седмица, че информацията на листовката на продукта тенофовир (Viread) е преработена, за да включва допълнителна информация за лечението на хепатит В при тийнейджъри, както и 240-седмични данни за възрастни пациенти.

 

Тенофовир (компонент също и на 4 антиретровирусни комбинирани хапчета) е с двойно действие - както срещу ХИВ, така и срещу вируса на хепатит В (HBV). Сега актуализираната листовка включва информация за дозирането и страничните ефекти, включително загуба на костна маса, при подрастващи пациенти с хепатит В на възраст 12-18 години. Дългосрочните данни за възрастни с хепатит В показват, че на 5-та година тенофовир продължава да е ефективен и да се понася добре като цяло.

 

 

Етикетирането на Viread беше актуализирано наскоро, за да включва информация относно дозировката за лечение на хронична хепатит В инфекция при пациенти на 12 години и по-големи, както и да се добавят 240-седмичните данни при възрастни в лекарствената листовка.

 

Направени са следните промени по отношение педиатричната информация:

Раздел 2 Дозировка и начин на приложение е преразгледан, като се посочва, че препоръчителната доза за лечение на хроничен хепатит В при педиатрични пациенти на 12 години или по-големи (35 кг или повече) е 300 мг един път дневно, перорално, независимо от приема на храна. В допълнение в раздела се посочва, че безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти с хроничен хепатит В и с тегло под 35 кг, както и при пациенти под 12-годишна възраст още не са установени.

 

Раздел 5.6 Намаляване на костната минерална плътност е актуализиран със следния текст:

В клинично проучване (Study 115), проведено при педиатрични пациенти на възраст 12 до под 18 години с хронична хепатит В инфекция и при двете терапевтични групи (на Виреад и на плацебо) е наблюдавано общо увеличение на средната костна минерална плътност (КМП) на лумбалната област на гръбначния стълб в продължение на 72 седмици, както се и очаква при юношите. Увеличението от началото до 72-та седмица на КМП в лумбалната област на гръбначния стълб и на общата КМП на организма при лекуваните с ВИРЕАД лица (+5% и +3%, съответно) е по-малко отколкото увеличението на КМП, наблюдавано при лекуваните с плацебо лица (+8% и +5%, съответно).

Трима пациенти в групата на ВИРЕАД и двама пациенти в плацебо групата са имали значителна (над 4%) загуба на КМП в лумбалната област на гръбначния стъл на 72-та седмица. В началото на проучването средните КМП z-скор (BMD Z-scores) при пациентите, рандомизирани на ВИРЕАД са -0.43 за лумбалните прешлени и -0.20 за цялото тяло, а средните КМП z-скор при пациентите, рандомизирани на плацебо, са били -0.28 за лумбалните прешлени и -0.26 за цялото тяло. При пациентите, приемащи ВИРЕАД в продължение на 72 седмици, средната промяна в КМП z-скор е  -0.05 за лумбалните прешлени и -0.15 за цялото тяло в сравнение с +0.07 и +0.06, съответно, при пациентите, приемащи плацебо. Както се наблюдава при педиатричните проучвания на заразени с ХИВ пациенти растежът на скелета (височината) остава незасегнат.

Раздел 6.1 Нежелани лекарствени реакции от опита с клинични проучвания е актуализиран, както следва:

Оценката на нежеланите реакции се основава на едно рандомизирано проучване (Study GS‑US‑174‑0115) на 106 педиатрични пациенти (на възраст 12 до по-малко от 18 години), заразени с хроничен хепатит В, лекувани с ВИРЕАД (N = 52) или плацебо (N = 54) в продължение на 72 седмици. Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатричните пациенти лекувани с ВИРЕАД, са сходни с тези, наблюдавани при клиничните изпитвания на ВИРЕАД при възрастните.

 

Средният процент на нарастване на костната минерална плътност е по-малък при лекуваните с ВИРЕАД пациенти в сравнение с тези, приемали плацебо.

Следният текст е добавен към Раздел 8.4 Педиатрична употреба:

 

 

В проучването (Study 115), 106 HBeAg-отрицателни (9%) и положителни (91%) пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години с хронична НВV инфекция са рандомизирани да получават сляпо лечение с ВИРЕАД 300 мг (N = 52) или плацебо (N = 54) в продължение на 72 седмици. В началото на проучването средната HBV ДНК е 8.1 _log¹⁰ копия/мл, а средната ALT - 101 U/L. От 52 пациенти, лекувани с ВИРЕАД, 20 пациенти са нуклеоз(т)идно-наивни /нелекувани/, а 32 пациенти са нуклеоз(т)идно -опитни /лекувани/. Тридесет и един от 32-та нуклеоз(т)идно -опитни пациенти са били лекувани преди това с ламивудин. На 72-та седмица, 88% (46/52) от пациентите в групата на ВИРЕАД и 0% (0/54) от пациентите в плацебо групата имат HBV ДНК <400 копия/мл. Сред пациентите с анормална ALT в началото на проучването 74% (26/35) от приемалите ВИРЕАД са нормализирали ALT на 72-та седмица в сравнение с 31% (13/42) в плацебо групата. Един пациент, лекуван с ВИРЕАД, е претърпял трайна загуба на HBsAg и сероконверсия към анти-HBs през първите 72 седмици от участието му в проучването. 

 

Безопасността и ефикасността на ВИРЕАД при педиатрични пациенти под 12-годишна възраст или с тегло под 35 кг с хроничен хепатит В не са доказани.

 

Раздел 12.3 Фармакокинетика е актуализиран и включва следната информация за педиатрични пациенти:

Експозициите на тенофовир при 52 HBV-заразени пациенти (на възраст от 12 до под  18 години), приемащи перорално веднъж дневно дози от ВИРЕАД 300 мг таблетка, са сравними с експозициите, постигнати при заразени с ХИВ-1 възрастни и юноши, приемащи еднократни дневни дози от 300 мг.

Добавена е следната информация относно 240-седмичните данни при възрастни:

Раздел 12.4, Микробиология Таблица 17 “Аминокиселинни замествания при виремични пациенти при НВV проучвания на ВИРЕАД” беше актуализирана.

 

Раздел 14.2, Клинична ефикасност при възрастни с хроничен хепатит B, направени са следните промени:

 

 

В проучвания 0102 (HBeAg-отрицателни) и 0103 (HBeAg-положителни) пациентите, които са завършили двойно-сляпото лечение (389 и 196 души, първоначално рандомизирани на VIREAD и HEPSERA [адефовир], съответно) са имали право да продължат в отворено (открито) лечение с ВИРЕАД без прекъсване на терапията.

 

В проучване 0102, 304 от 375 пациенти (81%) продължават в проучването до седмица 240. При пациентите, рандомизирани на ВИРЕАД, последвано от отворено лечение с ВИРЕАД, 82% имат HBV ДНК < 400 копия/мл, а 69% - нормализиране на ALT на 240-та седмица. При пациентите, рандомизирани на ХЕПСЕРА (адефовир), последвано от отворено лечение с ВИРЕАД, 88% имат HBV ДНК < 400 копия/мл и 76% - нормализиране на ALT до 240-та седмица. При нито един пациент и в двете групи няма HBsAg загуба/сероконверсия до края на 240-та седмица.

 

В проучване 0103, 185 от 266 пациенти (69%) продължават в проучването до седмица 240. При пациентите, рандомизирани на ВИРЕАД, 63% имат HBV DNA < 400 копия/мл, 44% имат нормализиране на ALT, а 34% - загуба на HBeAg (26% сероконверсия в анти-HBe антитяло) на 240-та седмица. При пациентите рандомизирани на ХЕПСЕРА, последвана от до 192 седмици отворено лечение с ВИРЕАД, 64% имат HBV ДНК < 400 копия/мл, 54% имат нормализиране на ALT и 34% имат загуба на HBeAg (29% сероконверсия в анти-HBe антитяло) до 240-та седмица. На 240-та седмица, загубата на HBsAg е 9% в двете терапевтични групи, а сероконверсията в  анти-HBe антитяло е 7% при пациентите, първоначално рандомизирани на ВИРЕАД и 9% при пациентите, рандомизирани първоначално на ХЕПСЕРА.

 

От първоначално рандомизираните и лекувани 641 пациенти в двете проучвания, на разположение за анализ са данните от чернодробната биопсия на 328 пациенти, продължили с отворена монотерапия с ВИРЕАД, в началото, на 48-та и на 240-та седмици. Няма забележими разлики в подгрупата от пациенти, които имат данни от чернодробна биопсия на 240-та седмица и пациентите, останали на отворен ВИРЕАД без данни от биопсия, които биха повлияли евентуално на хистологичните резултати на 240-та седмица. Сред 328-те оценявани пациенти, наблюдаваните проценти на хистологичен отговор са били 80% и 88% на 48-та и 240-та седмица съответно. При пациентите без цироза в началото на проучването (оценка за фиброза на Ishak 0-4), 92% (216/235) и 95% (223/235) или имат подобрение, или нямат промяна във фиброзата по скалата на Ishak на 48-та и 240-та седмици съответно.

При пациентите с цироза на входа (оценка за фиброза на Ishak 5-6), 97% (90/93) и 99% (92/93) или имат подобрение, или нямат промяна във фиброзата по скалата на Ishak на 48-та и 240-та седмици съответно. Двадесет и девет процента (27/93) и 72% (67/93) от пациентите с цироза на изходно ниво претърпяват регресия на цирозата до 48-та и 240-та седмици съответно, с намаление в оценката за фиброза на Ishak от поне 2 пункта. Не могат да се направят окончателни заключения за останалата популация на проучването, които не са част от този подгрупов анализ.

 

При проучванията на комбинирано лечение на НВV, броят на пациентите с резистентност към ламивудин или адефовир, свързана със замествания на изходно ниво, е твърде малък, за да се установи ефикасността в тази подгрупа.

Пълната актуализирана листовка може да бъде разгледана на Drugs@FDA. 

 

R Klein and K Struble, Food and Drug Administration. Viread Labeling Updates Expand Pediatric Indication and Add 240 Week Data. FDA Hepatitis Update. August 27, 2012.

 

 

Източник: Tenofovir Hepatitis B Label Update Adds Info on Adolescents, Long-term Data for Adults