Експериментални терапии за неалкохолен стеатохепатит представени на AASLD Liver Meeting
Photo by Diana Polekhina on Unsplash
Неалкохолният стеатохепатит (NASH) се отнася до чернодробното възпаление и фиброза, причинени от неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). Ако не се лекува, NASH може да доведе до развиването на цироза и хепатоцелуларен карцином. NASH често се съпровожда със затлъстяване и други метаболитни разстройства, като диабет от тип 2 и дислипидемия.
Мета-анализ на проучвания, извършени в Европа, показва, че около 1 на всеки 20 души имат напреднала фиброза вследствие на НАМЧБ или NASH, и че NASH е най-бързо нарастващата причина за чернодробна трансплантация в САЩ.
Няма одобрено лечение на NASH. Много фармацевтични компании работят върху терапии, които се фокусират върху различни метаболитни пътища.
На срещата AASLD Liver Meeting през ноември 2020 г., няколко компании съобщават за резултати от Фаза 2 на изпитванията за ефективност на експериментални лекарства за NASH.
Efruxifermin
Efruxifermin е довел до намаляване на чернодробното омазняване и е подобрил състоянието на чернодробно възпаление и фиброза в мнозинството от хора с NASH, които са го приемали в изпитване от Фаза 2а, но гадене и повръщане са довели до това 10% от хората, които приемат лекарството, да отпаднат от проучването. Това докладва професор Stephen Harrison от Университета в Оксфорд на конференцията.
Efruxifermin е разработен да лекува NASH чрез регулиране на нивата на FGF-21. FGF-21 участва в регулирането на множество метаболитни пътища, които управляват нивата на глюкоза и липиди. Нивата на FGF-21 се повишават при хора с НАМЧБ, диабет тип 2 и затлъстяване. Efruxifermin е аналог на FGF-21, който е разработен да нормализира нивата на FGF-21.
Изпитването от Фаза 2 разделя на произволен принцип 80 души в една от четири групи - три различни дози на медикамента и група, която получава плацебо, в продължение на 16 седмици.
Чернодробните мазнини значително спадат при всички дози в сравнение с плацебо групата. Чернодробните мазнини спадат осезаемо при повече пациенти в групите с дози от 50мг и 70мг в сравнение с групата с доза от 28мг. Участниците в групата с доза от 70мг е по-вероятно да постигнат нормализиране на съдържанието на чернодробни мазнини (<5%).
Четиридесет и осем процента от отговорилите на терапията в групите, където се приема efruxifermin, постигат излекуване на NASH и между различните дози няма разлика.
Както и при другите лекарства срещу NASH, които се тестват, гастроинтестиналните странични ефекти са обичайни при хората, които приемат efruxifermin и 10% от хората преустановяват терапията заради гадене и повръщане.
Фаза 2б/3 от клиничното изпитване на efruxifermin при пациенти с NASH ще започне в началото на 2021 г, обявява в прес-съобщение компанията-разработчик на медикамента Akero Therapeutics.
Semaglutide
Semaglutide е глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист, който имитира действието на естествения GLP-1, който увеличава инсулиновата секреция и играе роля в регулирането на апетита и метаболизма на глюкозата и липидите. На Срещата бяха представени няколко изследвания на semaglutide като средство за лечение на NASH.
Изпитване от Фаза 2 на semaglutide в самостоятелен прием като средство за лечение на NASH разделя на произволен принцип 230 души, които получават една от три различни дози или плацебо.
Хората, които приемат semaglutide, е много по-вероятно да се излекуват от NASH. Малко по-голям брой също имат подобрение на чернодробната фиброза. Също така се наблюдава подобрение в метаболитните маркери в сравнение с групата, която приема плацебо.
В друго изпитване от Фаза 2, д-р Naim Alkhouri и колектив от Arizona Liver Health сравняват терапии само със semaglutide или в комбинация с медикаментите на компанията Gilead Science forbrocostat, colofexor, или с двата.
Всички групи са намалили теглото си като процентът на намаляване варира от -7% до -10%. Чернодробните мазнини са намалели повече във всички групи с комбинирана терапия, като най-голямо е то в групата с тройна терапия.
Чернодробната плътност намалява във всички групи, като най-голямо подобрение се наблюдава в групата с тройна терапия. Стадият на фиброза по скалата ELF – съставен индекс от биомаркери на фиброзата – показва подобно подобрение във всички терапевтични групи.
Lanifibranor
Lanifibranor е PPAR агонист. Той активира и трите типа PPAR и се приема орално веднъж на ден.
Типовете PPAR регулират експресията на гените и участват в регулирането на множество метаболитни и възпалителни пътища. Те очевидно играят роля в развитието на НАМЧБ и NASH и при хора с NASH нивата на PPAR са занижени.
В клиничните изпитвания се тестват различни PPAR агонисти. Lanifibranor е единственият, който активира всички форми на PPAR.
Изпитването от Фаза 2 на NATIVE разделя на случаен принцип 247 души с потвърден чрез биопсия NASH в една от три групи: които приемат lanifibranor в доза от 800мг или 1200 мг или в група, която приема плацебо, в продължение на 24 седмици.
Изпитването използва ново измерване на резултата – промяна в оценката на стеатоза-активност-фиброза (САФ). Оценката САФ се изчислява различно от оценката на активността на НАМЧБ като използва само възпалението на чернодробната тъкан и подуването на хепатоцитите, за да оцени сериозността на заболяването. След 24 седмици на лечение участниците в групата, която приема 1200мг lanifibranor, е значително по-вероятно да достигнат до намаляване с 2 пункта на оценката САФ в сравнение с плацебо групата.
Групата, която приема 1200мг lanifibranor, също достига до подобрение на фиброзата с един пункт и не се наблюдава влошаване на NASH при 42% в сравнение с 24% от плацебо групата, а при 31% се наблюдава излекуване на NASH в сравнение със 7% в плацебо групата.
Lanifibranor ще навлезе в изпитване от Фаза 3 през 2021 г.
Cotadutide
Cotadutide, експериментална терапия, която променя метаболизма на глюкозата и липидите, води до загуба на тегло и подобрения в метаболитните и сърдечносъдовите биомаркери, както и тези на чернодробната фиброза, при хората с наднормено тегло, които имат диабет и мастна чернодробна болест, но гаденето се оказва обичаен страничен ефект. Това се съобщава по време на конференцията от друго проучване.
Изпитването от Фаза 2б включва 834 души, които са с наднормено тегло или затлъстяване и имат диабет от тип 2, който лекуват с metformin. Участниците са разделени на случаен принцип в групи, които получават една от три дози cotadutide (100, 200 или 300мкг) чрез подкожна инжекция веднъж дневно, ежедневна инжекция с лекарството срещу диабет liraglitude (GLP-1 агонист) или плацебо.
След 54 седмици лечение хората, които са приемали и трите дози cotadutide и liraglitude са свалили значително повече тегло от тези в плацебо групата. Тези от групата с висока доза на cotadutide са намалили теглото си с 5%, което се счита за клинично полезно.
При всички три дози на cotadutide и liraglitude се наблюдава намаляване на оценката на фиброза при НАМЧБ, но разликата е значима единствено при групата с висока доза.
Гадене, повръщане и диария са обичайните странични действия. Повече от един на всеки пет души (22%), които са приемали високата доза от cotadutide, са прекратили лечението, поради сериозните странични ефекти, както и 13% от хората, приемали ниската доза и 15% от тези, които са приемали средната доза.