Имунотерапевтичният подход срещу вируса на хепатит В подсилва Т-клетките и действа като директно антивирусно средство
Учени от University College London (UCL) откриха нова имунотерапия срещу вируса на хепатит В (HBV) – най-честата причина за рак на черния дроб в света. Проучването на екипа, при което са използвани имунни клетки, изолирани директно от черния дроб и туморна тъкан на пациента, показва, че използването на познато лекарствено съединение за блокиране на ензим, наречен acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) е високоефективно при подсилването на отговора на специфичните Т-клетки на имунната система, които могат да се борят с вируса и със свързаните с него тумори. АСАТ е необходим за естерификацията на холестерола – механизъм, който предотвратява натрупването на излишни, потенциално токсични нива на холестерол в клетките. Проучването също така показва, че блокирането на АСАТ действа като директнодействащо антивирусно средство, което намалява репликацията на вируса.
В коментар към резултатите, Natalie Schmidt, PhD, от катедрата по инфекция и имунитет на UCL, казва: „Открихме високоефективна нова цел за лечението на хронична инфекция с хепатит В и рак на черния дроб. Модулирането на метаболизма на холестерола посредством инхибитор на АСАТ има уникалните характеристики да се прицелва във вируса и туморите, като в същото време подсилва Т-клетките, които се борят с тях. Това ни позволява да атакуваме болестта от няколко посоки едновременно.“
Резултатите са представени в Nature Communications от изследователския екип на UCL и сътрудниците им от Университета в Оксфорд, Кралската свободна фондация на Националната здравна служба в Лондон и Медицинския център на университета в Лайден. Schmidt е първият автор на публикувания им доклад, озаглавен “Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint.”
Счита се, че всяка година хроничната инфекция с HVB става причина за 880 000 смъртни случаи от чернодробна цироза и рак на черния дроб (хепатоцелуларен карцином, или ХЦК) в глобален аспект. „В световен мащаб вирусът на хепатит В е най-честата причина за ХЦК, а ХЦК е третата по честота причина за смърт от ракови заболявания…“ Съществуващите терапии за хепатит В изискват дългосрочно потискане на вируса чрез използването на лекарства, познати като нуклеотидни (нуклеозидни) аналози, но те не спират напълно продължаващата експресия на вирусни антигени и могат да причинят странични ефекти.
Имунните клетки, като Т-клетките, са задължителни за борбата с вируси и тумори, но често са дисфункционални и не успяват да контролират тези болести – това отбелязва екипът от учени. И така сега съществуващите стандартни терапии за хепатит В до голяма степен не могат да елиминират вируса, не предотвратяват развитието на рак и не спасяват имунните клетки. И докато спирането на имунните входове посредством блокада с PD-1 се тества в изпитвания във фаза 3 на пациенти с ХЦК и изпитвания във фаза 2 на пациенти с хепатит В без ХЦК, според авторите „… и в двете групи съвсем малко пациенти достигнаха до устойчив отговор, което допълнително подчерта нуждата от допълнителни методи, за да се увеличи терапевтичния ефект.“ Те също отбелязват: „Належаща цел е разработването на комбинация от по-мощни антивирусни и имуномодулаторни режими, които могат да постигнат функционално излекуване на хепатит В, което се дефинира като загуба на откриваем вирусен повърхностен антиген (HBsAg).“
Mala Maini, PhD, от катедрата по инфекции и имунитет в UCL, обяснява: „Хроничната инфекция с хепатит В е сериозен глобален здравен проблем и най-често срещаната причина за рак на черния дроб в света. Разработването на нови терапевтични възможности е от критично значение за подобряване на грижата за пациента. В това проучване целта ни е да идентифицираме цел на лечение, която директно ще ограничи вируса, докато в същото време засилва имунните клетки, които се борят с него.“
Холестеролът е липид, който се приема с храната, и който може да изпълнява множество функции в различни клетки от тялото. Хепатит В инфектира черния дроб – орган, който е много богат на холестерол, и който е известен с това, че ограничава локалния имунен отговор. Скорошни проучвания показват, че блокирането или омаломощаването на АСАТ може директно да намали растежа на няколко тумора, в т.ч. ХЦК, който е свързан с хепатит В. В наскоро излязлото им ин витро проучване, при което се използват проби от човешка болна чернодробна тъкан, лабораторията на д-р Maini в UCL демонстрира, че за разлика от съществуващите терапии, тестваните АСАТ инхибитори, в това число лекарството avasimibe, което се приема през устата, подсилват човешките HBV-специфични CD8+ Т-клетки, които са способни да елиминират вируса на хепатит В. Имуноподсилващият ефект е особено забележителен при Т-клетките, открити в инфектиран с хепатит В черен дроб и вътречернодробна ракова тъкан, като той преодолява локалните ограничения върху функцията на имунните клетки и позволява на Т-клетките да се прицелят във вируса и раковите клетки едновременно. АСАТ инхибиторите като avasimibe, приемани през устата, са показали добра поносимост като понижаващи холестерола лекарства при хората.
„Смятаме, че ограничаването на АСАТ дава тласък на метаболитно премоделиране, което води до разширена експанзия и функционалност на човешките CD8+ Т-клетки, насочени срещу вируса на хепатит В и ХЦК, които са взети директно от мястото на заболяването,“ отбелязва екипът от учени. „Увеличаването на функционалните HBV-специфични CD8+ Т-клетки не се дължи единствено на възстановяването на предварително съществуващите реакции, но също и на тяхното разширяване, причинено от засилената продукция.“
След това групата на д-р Maini работи в сътрудничество с Jane McKeating, PhD, и нейния екип в Университета в Оксфорд, за да покажат, че АСАТ инхибиторите могат също да блокират жизнения цикъл на вируса на хепатит В директно. Инхибирането на АСАТ демонстрира „ясен антивирусен ефект“ чрез намаляване на извънклетъчния HBsAg и производството на вирусни частици. Изследователите изтъкват, че този двоен ефект не може да се постигне чрез антивирусните средства, които се използват в момента за лечение на хроничен хепатит В.
Резултатите от комбинираното проучване показват, че инхибирането на АСАТ може да предложи уникална комбинация с едновременно антивирусни и имунотерапевтични ефекти според учените. „…тези данни подчертават потенциала на АСАТ инхибиторите да модулират товара на антигена на вируса на хепатит В повече от съществуващите антивирусни агенти - важен ефект, който допълва способността им да разширяват антивирусния и антитуморен имунитет на Т-клетките.“
В коментар към откритията д-р Schmidt казва: „Холестерол-модифициращото лекарство е вече познато като безопасно при хората и се надяваме, че това наше проучване допринася за развитието на клиничните изпитвания, при които се комбинират модулирането на холестерол с други имунотерапии. Накратко, резултатите ни предлагат вълнуващи нови възможности за лечение на пациенти с хронични вирусни инфекции и рак.“
В заключение авторите казват: „Така ние демонстрираме, че инхибирането на АСАТ има антивирусно действие срещу хепатит В, както и подсилващо действие върху защитните анти-хепатит В и анти-ХЦК Т-клетки… По този начин инхибирането на АСАТ предлага парадигма на метаболитен контролен пункт, който е в състояние да ограничава тумори и вируси, но спасява изтощените Т-клетки, като ги превръща в атрактивна терапевтична цел за функционално излекуване на хепатит В и ХЦК, свързан с хепатит В.“