Resmetirom подобрява резултатите от омазняване и фиброза на черния дроб в изследване на НАСХ от късна фаза
Photo by Diana Polekhina on Unsplash
Положителните резултати, огласени в съобщение до пресата на компанията Madrigal, потенциално могат да доведат до първото одобрение за лекарство за болест на омазнения черен дроб
Експерименталното лекарство на компанията Madrigal resmetirom намалява натрупването на мазнини и подобрява фиброзата в клинично изпитване от Фаза 3, което сравнява чернодробни биопсии на пациенти с неалкохолен стеатохепатит (НАСХ) преди и след лечението. Това се твърди в съобщение до пресата от компанията.
След 52 седмици почти 30% от участниците в изпитването показват излекуване на НАСХ без влошаване на фиброзата, а при около една четвърт се наблюдава подобрение на фиброзата без влошаване на НАСХ.
Въз основа на тези резултати – които все още не са публикувани или представени на научна конференция, компанията Madrigal възнамерява да подаде заявление за ускорено одобрение пред Службата по храни и лекарства (FDA) на САЩ през първата половина на 2023 г. Ако то бъде разрешено, препаратът resmetirom може да се превърне в първата терапия за това труднолечимо състояние, която да се появи на пазара.
„НАСХ и по-леката му форма – неалкохолната болест на омазнения черен дроб (НАБОЧД), са все по-широко налагаща се причина за напреднала чернодробна болест в САЩ и по света. Според оценките на експертите около една трета от американците имат НАБОЧД. В много от случаите, натрупването на мазнина в черния дроб се свързва със затлъстяване и диабет. Оформянето на мазнината в черния дроб води до възпаление, което след време може да доведе до чернодробна фиброза, цироза и рак на черния дроб. Без наличието на ефикасни одобрени терапии контролът над това състояние зависи от промени в начина на живот като отслабване и спорт.“
Разработването на лекарства за НАБОЧД и НАСХ е голямо предизвикателство. Метаболизмът на мазнини и глюкоза, възпалението и фиброзата са много сложни и взаимодействието им не е напълно разбрано. Няколко лекарства, които са довели до положителни промени в биомаркерите в ранните етапи на изследване, не са успели да покажат значителни клинични ползи в по-големи клинични изпитвания. Критерият на FDA за подобрение на НАСХ без влошаване на фиброзата и за подобрение на фиброзата без влошаване на НАСХ се оказа труден за изпълнение.
Препаратът resmetirom (по-рано известен като MGL-3196) е селективен агонист на рецептора на тироидния хормон. Тироидните хормони играят роля в метаболизма и са агенти, които подпомагат дейността на бета-рецепторите, могат да намалят липидите в кръвта и чернодробната мазнина чрез разбиването на мастните киселини. Селективните агонисти целят да стимулират дейността на бета-рецепторите без да атакуват дейността на алфа-рецепторите, което може да доведе до странични ефекти.
На международния конгрес по въпросите на черния дроб на EASL (Европейската асоциация по изучаване на черния дроб) през 2021 г. Harrison представя първоначални резултати от изпитване MAESTRO-NAFLD-1, които показват, че restmetirom намалява чернодробната мазнина и фиброзата според биомаркерите и неинвазивни образни методи. На тазгодишната среща по въпросите на черния дроб на AASLD той представя и по-нататъшни резултати.
Последващото изпитване MAESTRO-NASH, целящо да определи дали тези ползи се задържат при биопсия, взема под внимание златните стандарти на изследванията на чернодробните заболявания.
Изпитването MAESTRO-NASH включва над 950 пациенти с НАСХ и фиброза, потвърдени с биопсия. Повече от половината (56%) са жени, 89% са бели, 21% са латиноамериканци и средната възраст е 56 години. Много от тях имат затлъстяване, диабет, високо кръвно налягане и анормални нива на мазнините в кръвта. Около 60% имат напреднала фиброза, а другите – умерена фиброза.
Участниците са разпределени на случаен принцип на три групи и получават доза от 80 мг, 100 мг или плацебо. След 52 седмици лечение им се прави втора чернодробна биопсия. Двата основни резултата са справяне с НАСХ (липса на подуване на чернодробните клетки и липсващо или минимално възпаление) с поне два пункта намаляване на оценката на активност на НАБОЧД и без влошаване на фиброзата или поне един пункт намаляване на фиброзата без влошаване на оценката на активност на НАБОЧД. Постигането на който и да е от тези резултати се счита за успех.
Препаратът resmetirom отговаря и на двете основни точки, твърдят от компанията Madrigal. Излекуването на НАСХ без влошаване на фиброзата се наблюдава при 26% от участниците, които получават доза от 80 мг, при 30% от тези, които получават дозата от 100 мг и при 10% от получаващите плацебо. Подобряването на фиброзата без влошаване на оценката на активност на НАБОЧД се наблюдава при 24%, 26% и 14% съответно. Тези резултати са статистически значими.
Препаратът resmetirom също така намалява нивата на липопротеин с ниска гъстота (т.нар. „лош холестерол“) с 12% и 16% при двете групи, които го получават, в сравнение със само 1% при плацебо групата. Нивата на чернодробните ензими намаляват и неинвазивните образни методи показват подобрение при групите, приемащи препарата. Медикаментът действа без значение от сериозността на фиброзата или диабета.
Препаратът resmetirom е общо взето безопасен и се понася добре, като нивата на сериозни странични ефекти са подобни при трите изследвани групи, според компанията Madrigal. Процентите на прекъсване на изследването са 2,8%, 7,7% и 3,7% при групите с доза 80 мг, 100 мг и плацебо, съответно. По-рано Harrison докладва, че страничните ефекти са общо взето слаби, в т.ч. преходни диария и гадене, без забележими промени във функцията на щитовидната жлеза.
Агенцията по храните и лекарствата на САЩ посочва, че тези измервания от чернодробната биопсия биха могли „с разумна вероятност да предскажат клинична полза“, като предначертаят пътя за потенциално ускорено одобрение на препарата resmetirom, според изразеното от компанията Madrigal. Друго изпитване, което се провежда в момента - MAESTRO-NASH-OUTCOMES, изследва как препаратът resmetirom влияе върху клиничните резултати на хора с ранна НАСХ цироза. Ако това изпитване бъде успешно, може да подкрепи пълното одобрение.
Източник: https://www.hepmag.com/article/resmetirom-improved-liver-fat-fibrosis-latestage-nash-trial