60-та годишна среща на Американската асоциация за изучаване болестите на черния дроб (AASLD)

 

Автор: Медицински център на Университета Ръш

Дата: ноември 2009 г.

 

УВОД

 

60-тата годишна среща на Американската асоциация за изучаване болестите на черния дроб (American Association for the Study of Liver Diseases) се състоя в Бостън, Масачузетс от 30 октомври до 3 ноември 2009 г. Представените материали на тази конференция, която е първа по рода си в областта на научната и практическата хепатология, дават ново и значимо вникване в терапиите на пациенти, заразени с вируса на хепатит В (НВV), най-важните от които са изложени накратко в този бюлетин.  

 

 

Развитието на неактивен хроничен хепатит В (chronic hepatitis B - СНВ) - дефиниран като НВV ДНК ≤ 10,000 копия/mL и нормализиране на аланин аминотрансферазата (ALT) - се свързва с намален риск от цироза и хепатоцелуларен карцином  (HCC) и се характеризира с ниски нива на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg). За да помогнат да се предскаже кои пациенти ще постигнат такъв благоприятен отговор, изследователите са направили ретроспективен анализ на изходните характеристики на пациенти с или без неактивен СНВ, 5 години след терапия с пегинтерферон алфа-2а (PegINF) в едно 3-етапно изследване [Abst. 387]. Изследването обхваща 230 пациенти с отрицателен “е” антиген на хепатит В (HBeAg-негативни), които са получавали PegINF (180 µg/седмично) ± ламивудин (LAM 100 мг/дневно) в продължение на 48 седмици, след което са се включили в дългосрочно проследяващо изследване с наблюдение. Общо 72 пациенти (31%) са развили неактивен СНВ пост-терапевтично, 28 (12%) са постигнали изчистване на HBsAg. И докато генотипът на НВV и нивото на НВV ДНК не са се оказали предиктори от особена важност, то по-ниското изходно ниво на ALT (OR 1.004, p=0.002) и по-ниско изходно ниво на HBsAg (OR 0.477, p=0.0036) са значими предиктори на неактивен СНВ, а по-ниското изходно ниво на HBsAg (OR 0.434, p=0.0093) e значителен предиктор на HBsAg изчистване (Таблица 1). Общо 62% от пациентите, които са имали HBsAg < 1000 IU/mL 6 месеца след края на терапията, са имали неактивен СНВ 5 години след края на терапията, в сравнение с 21% от хората с HBsAg > 1000 IU/mL. Тези резултати показват, че изходните фактори, които се свързват с траен неактивен СНВ, включват висока изходна ALT и ниски нива на HBsAg. Пациентите с ниски нива на HBsAg 6 месеца след края на лечението им, са имали по-голям шанс да постигнат неактивен СНВ 5 години след терапията. 

 

 

 

Изследователи са провели едно три-етапно изследване (изследване 102) на дългосрочната ефикасност и безопасност при HBeAg-негативни пациенти на нуклеотидния аналог tenofovir disoproxil fumarate (TDF), който е одобрен за лечение на HIV и СНВ. [Abst.481]. Общо 375 пациенти с HBeAg-негативен СНВ са били рандомизирани двойно-сляпо в съотношение 2:1 на еднократен дневен прием на TDF (300 mg) или adefovir dipivoxil (ADV, 10 mg). След 48 седмици всички пациенти с биопсия, направена на 48-та седмица, продължили с или били прехвърлени на TDF (вече като отворено изследване) в продължение на още 7 години с опция добавяне на emtricitabine (FTC) към TDF на или след 72-та седмица, при потвърдени HBV ДНК ≥ 400 копия/мл (69 IU/mL). На 144-та седмица в изследването са останали общо 328 пациенти. Един опит за третиране на анализа на този етап е показал, че 88% от пациентите са имали HBV ДНК < 400 копия/мл без разлики между групите с първоначално рандомизирана терапия. При един анализ по време на лечението 99.1% от всички пациентите на TDF на третата година са имали HBV ДНК < 400 копия/мл. При трима пациенти на или след 72-та седмица е започнало отворено изследване (проучване) с FTC+TDF; на 144-та седмица всички са били с HBV ДНК < 400 копия/мл. Общата средна стойност на ALT на 144-та седмица е била 33 U/L. През третата година не са били открити мутации, свързани с резистентност към TDF, а безопасността е била отлична.

 

Друго едно подобно изследване (изследване 103) разглежда дългосрочната ефикасност на TDF при HBeAg-позитивни пациенти. [Abst. 483]. Общо 266 пациенти с HBeAg-позитивен СНВ са били рандомизирани двойно-сляпо в съотношение 2:1 на еднократен дневен прием на TDF (300 mg) или ADV (10 mg) през първите 48 седмици. Пациенти с биопсия, направена на 48-та седмица, продължили с или били прехвърлени на TDF (вече като отворено изследване) в продължение на още 7 години с опция добавяне на FTC на или след 72-та седмица при потвърдени HBV ДНК ≥ 400 копия/мл (69 IU/mL). На 144-та седмица в изследването са останали общо 214 пациенти. Един опит за третиране на анализа на този етап е показал, че 72% от пациентите са имали HBV ДНК < 400 копия/мл без значима разлики между първоначалните терапевтични групи. При един анализ по време на лечението 95% от пациентите приемали TDF в продължение на 3 години и 91% от приемалите ADV в продължение на 1 година, последвано от 2 години на TDF, са имали HBV ДНК < 400 копия/мл. Общо 31 пациенти са добавили FTC към TDF в периода между 72-та и 144-та седмици при HBV ДНК ≥ 400 копия/мл, от които 17 са имали HBV ДНК < 400 копия/мл на 144-та седмица. Общата средна стойност на ALT на 144-та седмица е била 38.5 U/L. Загуба на HBeAg и сероконверсия се наблюдават съответно при 34% и 26% от пациентите, според анализа, направен по време на лечението. Загуба на HBsAg и HBsAg-сероконверсия се наблюдават съответно при 8% и 5% от пациентите. Пациентите със загуба на HBsAg са били с генотипи А (12), D (7) или F (1). TDF се е толерирал добре. Резултатите от това изследване показват, че TDF постига ефикасна постоянно вирусно потискане (супресия) и увеличаване загубата на HBeAg и HBsAg през 3-годишната терапия на HBeAg-позитивни пациенти.

 

 

По време на 2-годишна терапия TDF се доказва като ефикасен при HBV инфекции от див тип, резистентни на LAM (ламивудин) и на ADV (адефовир). Изследователи са провели едно ретроспективно, многоцентрово кохортно изследване за оценяване дългосрочния резултат (последствие) от лечението с TDF чрез параметрите на вирусологичен отговор и безопасност.  [Abst. 221]. На всичките НВV моноинфектирани пациенти, лекувани с TDF монотерапия в 19 центрове в Европа, е бил направен ретроспективен анализ. Пациентите (на брой n=194) са били ≥ 18 годишна възраст, имали са НВV ДНК ≥ 10⁵ копия/мл и са били лекувани с TDF ≥ 6 месеца. Повечето пациенти (n=147) са били лекувани с нуклеоз(т)идни аналози преди TDF. Всички пациенти са били лекувани веднъж дневно с TDF (300 mg) монотерапия със средна продължителност от 31 месеца; направени са оценки на 152, 113, 69, 27 и 4 пациенти съответно на 12, 24, 36, 48 и 84 месец от терапията. Пълен вирусологичен отговор с НВV ДНК супресия < 400 копия/мл е постигнат при 82%, 87% и 92% от пациентите съответно след 6, 12 и 24 месеца. При нито един пациент не е наблюдаван вирусологичен пробив и не е установено значимо намаление на средния креатининов клирънс (изчистване на креатинина). В обобщение, монотерапията с TDF се е толерирала добре и е предизвикала ефикасен и дългосрочен вирусологичен отговор при пациенти с неуспешен предишен опит за лечение с нуклеоз(т)идни аналози.

 

 

Изпитанието на GLOBE представлява голямо, двугодишно, 3-етапно изследване, което е установило, че телбивудин (telbivudine - LdT) има по-добра ефикасност в сравнение с LAM при възрастни с СНВ. След завършването на протокола за изследването на GLOBE, пациентите са имали възможност да продължат лечението с LdT за един допълнителен 2-годишен период в проучване 2303. [Abst. 482]. В него са били включени общо 484 пациенти, лекувани с LdT, без генотипна резистентност към него и които не са го прекъсвали. След 4 години непрекъснато лечение на разположение за анализ са били 213 HBeAg-позитивни пациенти. От тях 79% са имали неоткриваема НВV ДНК (< 300 копия/мл) и 86% са имали нормална серумна ALT. В допълнение, при 55% от пациентите има загуба на HBeAg, а 42% са постигнали HBeAg сероконверсия. Пациентите с неоткриваем НВV ДНК серум на 24-та седмица от терапията при изпитанието на GLOBE са показали по-висок процент на отрицателна полимеразна верижна реакция ( PCR негативност) в размер на 92% и на HBeAg сероконверсия (51%) на четвъртата година. Между 185 HBeAg-негативни пациенти, които са били лекувани в продължение на 4 години, 84% са имали неоткриваема НВV ДНК, а 91% са имали нормални нива на ALT. Нежеланите лекарствени реакции са включвали повишение на креатинкиназата (СК), степен ¾, при 16%, миалгия (6%), миопатия (0.5%) и миозит (0.5%). При 3% от пациентите се съобщава за скок (внезапно нарастване) на ALT. Разширеното проучване 2303 показва, че 4-годишното лечение с LdT осигурява ефикасна супресия на вируса и нормализиране на ALT с благоприятен профил на безопасност при HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни пациенти с СНВ.

 

 

Изследователите са направили оценка как се разпределя загубата на HBsAg в зависимост от генотипа на НВV при пациенти, лекувани с ентекавир (ETV) или LAM в едно триетапно изследване, ЕТV-022. [Abst. 388]. HBeAg-позитивни, нуклеозидно-наивни пълнолетни пациенти с СНВ, повишена ALT и компенсирано чернодробно заболяване са били рандомизирани (избрани на случаен принцип) да получат до 96-седмично лечение с ЕТV (0.5 мг) или LAM (100 мг) веднъж дневно с последващо проследяване при изключено лечение с продължителност до 24 седмици. Общо 18 (5.1%) от 354 пациенти, лекувани с ЕТV и 10 (2.8%) от 355 пациенти, лекувани с LAM са потвърдили загуба на HBsAg до 120-та седмица. От 18-те ЕТV пациенти със загуба на HBsAg, по-голяма част от пациенти, заразени с НВV и изгубили HBsAg са с генотип А или генотип D (съответно 8.4% и 13.5%) в сравнение с пациентите, заразени с генотип В или С (2.9% и 0.9% съответно). Подобни тенденции се наблюдават и между 10-те пациенти, лекувани с LAM. От лекуваните с ЕТV пациенти, 9.8% с генотипи А или Д потвърждават загуба на HBsAg в сравнение с 6% от лекуваните с LAM пациенти със същите генотипи. При съвместен анализ на пациентите, лекувани с ЕТV и LAM, то вероятността на загуба на HBsAg e по-голяма при заразените с НВV генотип А или Д (съответно 7.7% и 8.1%) в сравнение с пациентите, заразени с генотип В или С (2.1% и 0.5% съответно). В обобщение, след лечение или с ЕТV, или с LAM, при пациентите, заразени с НВV генотип А или Д, процентът на загубилите HBsAg е по-висок, отколкото при пациентите, заразени с генотип В или С. При пациентите от всички НВV генотипи, лекувани с ЕТV, процентът на загуба на HBsAg е по-висок, отколкото при пациентите, лекувани с LAM.

 

 

Учените са разгледали 16 последователни случая на възрастни пациенти с СНВ и свързаната с него чернодробна цироза, лекувани с ЕТV, за да направят оценка на профила на нежеланите ефекти на ЕТV при пациенти с напреднало чернодробно заболяване и нарушена функция на черния дроб. [Abst. 217]. Направен е била оценка на количествата НВV ДНК, хематология, биохимия, концентрации на млечния серум и анализа на концентрацията на артериалните кръвни газове в случаите на увеличени лактатни нива по време на терапията. 5/15 пациенти са развили лактатна ацидоза по време на лечение с ЕТV (лактат 40-200 мг/дл, рН 7.02-7.35), а при един пациент това е е довело до смърт. При трима пациенти метаболитната ацидоза е била в тежка форма (рН<7.3) и в компенсирана - при двама пациенти.  Всички пациенти, развили лактатна ацидоза, са имали силно нарушена чернодробна функция, с оценка по Модела за чернодробно заболяване в краен стадий (MELD score) ≥20. Всички те са развили лактатна ацидоза между 4 - 240 ден след започване на лечението с ЕТV.

 

Не се наблюдава нарастване на концентрациите на лактатния серум по време на лечението с ЕТV при другите 11 пациенти с СНВ и чернодробна цироза, които са имали оценка по MELD < 18. Оценката по MELD е в корелация с развитието на лактатната ацидоза (р<0.005), както и отделните й параметри билирубин, INR и креатинин. Тези резултати говорят, че лактатната ацидоза може да се прояви при пациенти в СНВ и увредена чернодробна функция при лечение с ЕТV и лекарите трябва внимателно да прилагат лекарството при пациенти с висока оценка по MELD.

 

 

Мутациите на НВV могат да причинят резистентност към терапиите и да доведат до вирусен ребаунд (rebound) и прогресиране на заболяването. Целта на изследването на CHARM е да установи разпространението и характеристиките на тези мутации при пациентите с СНВ, лекувани с орална антивирусна терапия. . [Abst. 389]. В това голямо австралийскo, многоцентрово, епидемиологично изследване на моментното състояние, пациенти с СНВ, които са били на антивирусна терапия за период ≥ от 6 месеца, им е измерена НВV ДНК в серума, и им е направен директен секвестиращ анализ (direct sequence analysis) на каталитичния регион на полимеразата (амино-киселини 1-257) в случаите, при които НВV ДНК е била откриваема. Сред участващите 754 пациенти (75% мъже, 77% азиатци, 63% HBeAg-позитивни, средно ниво на ALT 42 U/L, средна възраст 50 години) средната продължителност на антивирусната терапия е била 54 месеца ( обхват от 6 до 156), 61% са имали предшествуваща антивирусна терапия, а 14% са пропуснали ≥ 1 доза през последните 28 дни. Най-честите текущи терапии са били LAM (23%), ADV+LAM (23%) и ЕТV (25%) със средна продължителност съответно 48, 19 и 14 месеца. При 28% от пациентите НВV ДНК е била откриваема, като 64% от тях са имали ≥ 1 резистентна мутация, което прави 8% разпространение на генотипна резистентност. Най-често срещаната мутация е била М204V/І (13%). Допълнително са открити също и L180M+ М204V/І (15%), А181V/Т (7%), N236T (4%), V137L (2%), T184A/IL/S+ М204V/І+L180M (3%) и S202G+L180M+ М204V/І+T1841І (1%). Повечето от пациентите с мутации са имали предхождаща антивирусна терапия (61%) и в момента са били на ADV+LAM (23%), LAM (23%), ADV+ETV (4%) или ETV (10%). Били са предимно HBeAg-позитивни (63%), със средни стойности на ALT 42 U/L; 67% са имали ALT>ULN (40U/L); 64% са имали история на мутации. Това голямо изследване установява, че повечето СНВ пациенти с откриваема НВV ДНК при приемане на антивирусна терапия са имали генотипна резистентност и подчертава значението на превенцията на резистентността, тъй като лекуваните пациенти продължават да имат висок процент резистентни мутации, независимо от последващата комбинирана терапия в някои от случаите. На базата на тези данни редовният мониторинг на НВV ДНК, ранните модификации на терапията при пациентите с неоптимален отговор, както и избягването на неподходящи монотерапии, особено ламивудин, изглеждат полезни.

 

 

Беше проведено изследване с цел оценка на измененията на аминокиселините вътре в HBV pol/RT при пациенти, които получават TDF в продължение на до 180 седмици и определяне на потенциалната връзка на тези мутации с резистентността към TDF. [Abst. 480]. На случаен принцип са подбрани общо 641 пациенти, които да получат TDF (n=426) или ADV (n=215) в продължение на 48 седмици, последвано от включване на открити TDF проучвания на 102 (HBeAg-негативни) и 103 (HBeAg-позитивни) пациенти. Пациентите с НВV ДНК > 400 копия/мл на или след 72-та седмица по преценка на изследователя са добавили FTC (n=20). Между пациентите от TDF групата на 3-та година e направен генотипен анализ на всичките 13 пациенти с виремия: 6, които са получавали TDF монотерапия и 7, които са добавили FTC към TDF между 80-96 седмици и все още са били във виремична фаза на 144-та седмица. От пациентите на TDF монотерапия повечето не са имали изменения в НВV pol/RT, един е развил промени в полиморфичната страна/позиция (polymorphic site changes), а един е развил промени в съхранената страна (R51K), която не се свързва с вирусологична резистентност към TDF. От пациентите, лекувани с TDF + FTC, двама не са имали промени в HBV pol/RT, 3 са развили изменения в полиморфичната страна/позиция, 1 е показал мутации, свързани с rtl.180M/rtM204V FTC, и 1 е имал изменение в съхранената страна/позиция (rtR192H); при нито един пациент с промени в съхранената страна/позиция (conserved site changes) няма вирусологичен пробив. Вирусологичният пробив е рядък и в 2 от 4-те случая се е дължал на непридържане към изискванията на лечението (нередовен прием на лекарствата). В обобщение, това изследване установява, че при пациентите, лекувани с TDF в дългосрочен план, не съществува връзка между възникването на промени в съхранената страна/позиция в HBV pol/RT и вирусологичен пробив. Резултатите навеждат на мисълта, че монотерапията с TDF може да бъде добра като първоначална терапия в противовес на започване отново на комбинирана терапия за превенция на резистентността, както бе препоръчвано преди това.

 

 

Изследователите съобщават резултатите от едногодишна открита (отворена) терапия с TDF на група от 60 пациенти с поредица предхождащи лечения, които преди това са претърпели неуспех с LAM и ADV и са имали висок процент на генотипна резистентност. [Abst. 484]. В това изследване 39 пациенти (64%) с НВV моно-инфекция, претърпели преди това неуспех в лечението с LAM и проявили вирусна репликация след поне 24 седмици на ADV, били прехвърлени на TDF 300 мг ежедневно. Останалите пациенти са били на комбинация от ADV + LAM преди изходната позиция и след това са преминали на TDF + LAM. Средната продължителност на предхождащата експозиция на антивирусни е била 37.5 месеца с LAM и 21.9 месеца с ADV. Разпределението по НВV генотипи е било А=5, B=8, C=32, D=16 пациенти. Изходните мутации включват rtM204I/V(20 пациенти,  17 с L180M), както и rtA181T/V, rtN236T или и двете (съответно 14, 7 и 4 пациенти). Средният изходен вирусен товар е бил 6.07 log₁₀ копия/мл. Един пациент е прекратил приема на TDF след 10 дни поради обрив, но не се съобщава за други нежелани лекарствени реакции, свързани с TDF. Средното проследяване на останалите 60 пациенти е било 84 седмици. Промяната в средната НВV ДНК от началното положение към седмици 12, 24 и 48 е била съответно -2.86, -3.33, и -3.78 log10 copies/mL. На 48-та седмица 12 от 60 пациенти (20%) са имали НВV ДНК > 3.3 log₁₀ копия/мл, а от тях 4 са проявили нови мутации (rtA181T и rtN236T). НВV ДНК > 3.3 log₁₀ копия/мл на 48-та седмица се свързва с наличието на rtN236T при изходната позиция (р=0.024) и по-висок изходен вирусен товар (р=0.042). Няма други значими асоциации с първоначалните (изходни) мутации или комбинации, статуса на HBeAg или терапията с LAM. В резюме, TDF демонстрира значително антивирусно действие при пациенти с НВV, които не са успели с терапията с LAM и ADV. Значителна част от пациентите, обаче, на 48-та седмица са имали НВV ДНК > 3.3 log₁₀ копия/мл, предсказано от наличието на rtN236T мутация и по-висок вирусен товар при началото на изследването. Макар че TDF все още е ефикасен срещу мутации, резистентни на ADV, изглежда че силата на действието му отслабва. Ето защо лицата, за които се знае, че са резистентни към ADV и особено с rtN236T мутация, може да се нуждаят от комбинирана терапия вместо лечение само с TDF.

 

 

Четиридесет и един пациенти с СНВ, са били рандомизирани да получават само ADV или комбинация от ADV + LAM в продължение на 4 години.[Abst. 473]. Освен стандартните мерки за антивирусната ефикасност, пациентите са били оценявани в началото, на 1-та и на 4-та година за цялостното им физическо състояние и по осем симптома, свързани с СНВ (умора, гадене, лош апетит, главоболия, мускулни болки, сърбеж, раздразнителност, депресия/униние) като са използвани утвърдени визуални аналогови въпросници. Средната възраст на пациентите е била 46.2 години, повечето са били мъже (82) и HBeAg-позитивни (76%). Преди лечението 31 пациенти (76%) са съобщили за един или повече симптоми, но симптомите не са се корелирали с хистологичните мерки на активността на заболяването. След едногодишно лечение симптоматичното подобрение е било сходно при пациентите приемащи ADV и ADV + LAM; обаче на четвъртата година от терапията пациентите, рандомизирани на ADV+LAM са имали значително по-малко симптоми отколкото рандомизираните само на ADV (p<0.001), включително умора (p=0.04) и цялостно физическо състояние (р=0.04). Подобряването на симптомите с комбинираната терапия изглежда свързано с по-дълготрайната ефективност. И докато изследването подсказва, че по-добри резултати могат да се постигнат с комбинираната терапия, то тези данни може и да не са приложими към монотерапия с по-мощни и дълготрайни вещества (агенти) като TDF и ETV. Нужни са допълнителни дългосрочни клинични изпитания, за да се определи ефекта от комбинация и монотерапия с тези вещества.

 

 

Друго изследване прави оценка на ефикасността и безопасността на TDF + ETV (1 мг) при провеждали лечение пациенти с напреднало чернодробно заболяване. В тази кохорта 39 пациенти (23 HBeAg-позитивни) с НВV с мулти-лекарствена резистентност или само частично отговорили на предходни терапевтични линии и с напреднало чернодробно заболяване са били лекувани с комбинацията TDF + ETV за период със средна продължителност от 10.5 месеца (обхват 1-42 месеца). [Abst. 405]. При изходното положение средната ALT е била 1.2 пъти ULN, а НВV ДНК е била 1.7х10⁴ IU/ml. Средното ниво на НВV ДНК е паднало с 3.5 logs (p<0.0001) и 31 от 39 пациенти са станали с неоткриваема НВV ДНК (<80 IU/ml). Това е придружено със значително намаляване на ALT (средно 0.68 пъти ULN; р=0.001). Трима пациенти са изгубили HBeAg, а един пациент показва HBsAg сероконверсия. Пациентите с чернодробна цироза не са развили клинична декомпенсация, но 2 пациенти с цироза и неоткриваема НВV ДНК са развили НСС. Това изследване показва, че спасителната терапия TDF + ETV при НВV пациенти, с комплексни структури на вирусна резистентност или само частично отговорили на предходни терапии, е много ефективна, безопасна и добре толерирана от пациенти с напреднало чернодробно заболяване.

 

 

Приблизително 10% от заразените с ХИВ лица са коинфектирани и с хроничен НВV. Няколко лекарства имат антивирусно действие срещу двата вируса и се използват редовно при контролирането (управлението) на ко-инфектирани пациенти. Едно ретроспективно изследване прави оценка на ефикасността и безопасността на лекарствата с двойно действие - LAM, TDF и FTC - използвани като част от режима на антиретровирусна терапия (ART). [Abst. 391]. От 107 пациенти, коинфектирани с НВV/ХИВ, (78% мъже, средна възраст 41 години, 65% HBeAg-позитивни, средно втвърдяване на черния дроб  4.7 кРа, средна НВV ДНК 4.35х10⁹ IU/mL), лекувани в клиника за амбулаторно лечение на заразени с ХИВ между 1998 и 2009 година, 81% са получавали ART и LAM, TDF и FTC са били включени съответно при 46%, 62% и 30%. За един усреднен период от 61 месеца, пълна супресия на репликацията на НВV (<350 IU/mL) е постигната при 90% от коинфектираните пациенти, приемащи двойно действаща ART. HBeAg сероконверсия е наблюдавана при 57% от пациентите с кумулативен годишен обхват от 12%. Средногодишните проценти на HBeAg сероконверсия са малко по-високи при ART режимите с TDF + FTC (14.5%) в сравнение с режимите на монотерапия с LAM (9.2%) и TDF (11.4%). Кумулативната годишна загуба на HBsAg е била 6.6% и 7.9% при HBeAg-позитивни, и HBeAg-негативни пациенти съответно. Въпреки че при 12% от пациентите са наблюдавани краткотрайни повишения на чернодробни ензими след започване на ART, при нито един пациент няма хепатотоксичност от 3-та или 4-та степен. Общо взето, тези резултати показват, че ART режими, съдържащи нуклеоз(т)идни аналози, които са активни срещу НВV, са ефективни и безопасни, водят до неоткриваема НВV ДНК приблизително при 80% и HBeAg-сероконверсия, и/или загуба на HBsAg при около 5-15% от коинфектираните пациенти. Тези резултати са в подкрепа на настоящата препоръка за използване на комбинирана терапия при лица, коинфектирани с НВV/ХИВ.

 

 

При лица с предшествуваща НВV инфекция, подложени на химиотерапия, се съобщава за пристъп (скок) или реактивиране на хепатит В. За изясняване на заболеваемостта и клиничните последствия от реактивирането на НВV инфекцията при раково болни пациенти, получаващи имуносупресивни вещества, изследователи са направили ретроспективна оценка на 21 раковоболни пациенти, третирани с химиотерапия между 2003-2009 година, при които се наблюдава рязко нарастване нивата на серумната ALT и/или на AST, и които и са имали откриваема НВV ДНК > 1000 копия/мл. [Abst. 1328]. Повечето (n=19) са нямали рискови фактори за новопридобита НВV инфекция и са започнали химиотерапия средно 21 дни преди скока, което предполага реактивиране на по-ранна НВV инфекция (среден вирусен товар: 7.2 log₁₀ копия/мл). Повечето са претърпели сериозни медицински последици, в резултат на което: при 3 пациенти има значително прекъсване на раковата терапия, при 17 се е наложила хоспитализация, 3 са били прехвърлени в център по трансплантация с фулминантна чернодробна недостатъчност, а 4 са починали. Тези наблюдения демонстрират потенциалната опасност от животозастрашаващо чернодробно заболяване в условията на НВV реактивация, предизвикана от химиотерапията. Ето защо всички раково болни трябва да бъдат проверени за НВV преди химиотерапия, а при заразените с НВV да се започне антивирусна профилактика.

 

 

Тъй като високият вирусен товар на майката се свързва с перинатална трансмисия на НВV независимо от имунопрофилактиката, проведени са няколко изследвания за оценка използването на анти-НВV терапия при бременни жени, за да се избегне този риск. Една бариера срещу използването на тази стратегия, обаче, е ограниченото количество данни, свързани с безопасността на тези лекарства по време на бременност. Тъй като няколко перорални антивирусни агенти, използвани за лечение на ХИВ, включително и TDF, действат също и срещу НВV, направена е била оценка на данни, взети от Antiretroviral Pregnancy Registry - потенциален международен регистър от доброволни съобщения (доклади) за откриване на важни тератогенни ефекти с участието на антиретровирусни препарати - за да се определи разпространението на родилните дефекти след експозиция на TDF по време на бременност. [Abst. 407]. За периода от януари 1989 до януари 2009 година са били докладвани общо 1301 случая (1045 живи раждания) на режими с прием на TDF. Повечето са били на заразени с ХИВ жени, подложени на комбинирана ART с цел превенция предаването на ХИВ; 9 жени са били моноинфектирани с НВV. Общо процентът на вродени аномалии при антиретровирусни режими, включващи TDF, е бил 2.4% (95%Cl : 1.4-3.8) през първото тримесечие и 1.6% (95%Cl : 0.6-3.4) за второ/трето тримесечие. Този процент е подобен на процентите, за които се съобщава в системата на CDC за наблюдение на родилните дефекти, на база населението, както и на останалото живородено население според Antiretroviral Pregnancy Registry. Няма съобщения за родилни дефекти при неживи раждания (спонтанни аборти,  мъртвородени, предизвикани аборти) на TDF режими. Заедно с данните, получени от модели при животните (не са наблюдавани родилни дефекти), липсата на увеличен риск от родилни дефекти при деца, родени от майки, получавали TDF, се явява в подкрепа на класифицирането на това вещество (агент) от FDA като клас (категория) В.

 

 

Изследователите са създали модел (наречен “модел Марков”) за определяне потенциалната тежест на СНВ по отношение на броя на заболяванията и смъртността в дадена ендемична страна като Турция с приблизителен брой на лицата с СНВ от 3.5 милиона души (4.8%) през 2008 година, като 775,170 (25%) от тях са с висока НВV виремия и повишени нива на ALT. [Abst. 404]. От голямата база данни на пациенти с СНВ в Турция беше съставена и стратифицирана една кохорта от населението по възраст (с разлика от 10 години между отделните нива), честота на HBsAg, ниво на НВV ДНК, ниво на ALT, HBeAg статус, и наличие на цироза. Беше направен анализ на базата на 4 сценария: естествена история, дългосрочна терапия с лекарство с високо резистентен профил с и без спасяване и с лекарство с ниско резистентен профил. Като отчитат статистиката на СНВ за 2008 година, изследователите установяват, че ако не бъдат лекувани в рамките на един 20-годишен период 22% от пациентите с СНВ ще умрат по причини, свързани с черния дроб. В тази времева рамка 77% от лицата, които са имали цироза на входа (при входното ниво) - независимо от статуса на HBeAg - и 15% от лица без цироза на входа ще умрат - с ясно очертана разлика между HBeAg-позитивни пациенти (8%) и HBeAg-негативни пациенти (31%). Моделът показва, че ако още от началото бъде осигурено лекарство с ниско-резистентен профил, смъртността свързана с черния дроб от общата смъртност може да бъде намалена с 88% (от 17% на 2%) за пациенти без цироза и с 66% (от 77% на 26%) при цирозните пациенти. Установено е, че едно лекарство с високо-резистентен профил (например LAM) намалява общата смъртност само с 46%; ако, обаче, при лицата, развили резистентност, се приложи спасителна терапия, смъртните случаи, свързани с черния дроб, ще се намалят със 73%. Това недвусмислено показва нуждата от лечение на НВV и вероятността от смъртен изход, ако пациентите се лекуват неправилно или изобщо не бъдат лекувани.

 

 

Беше разработен силен симулационен модел на естествената история на НВV, за да се определи продължителността на живота, качествено коригирана, в различните НВV кохорти. [Abst. 420]. Използвани са данни от различни публикувани изследвания за да се определят границите на вариране (обсега) на фиброзната прогресия, сероконверсията, крайния стадий на чернодробната болест и развитието на НСС. Таргет (целевото) население е дефинирано като пълнолетни американци на възраст 35 години с неизвестен НВV статус. Кохортата е стратифицирана като: 1) без зараза 2) с имунитет и 3) хронични /HBsAg-позитивни/. Група 3 е допълнително стратифицирана според HBeAg статуса, вирусен товар и тестове на чернодробната функция. Продължителността на живота за всяка стартова кохорта е била определена чрез проиграване симулацията на Марков докато от 10,000 членове на кохортата остане жив само 1 (Таблица 2). Както се е и очаквало, лицата без активна НВV инфекция или с НВV имунитет са имали по-голяма продължителност на живота, отколкото лицата с СНВ. Всички СНВ подгрупи са имали намалена преживяемост, но при различните подгрупи се забелязват разлики в очакваната продължителност на живота, като при HBeAg-позитивните индивиди тя е била по-кратка. Високият вирусен товар е бил най-важният фактор свързан с намалената продължителност на живота. Този модел може да се използва за изучаване въздействието на различните стратегии за скрининг и лечение, свързани с прогресиране на НВV заболяването и качествено-коригираната очаквана продължителност на живота. Изследването недвусмислено демонстрира намалена продължителност на живота, независимо от нормалните LFT. Това е едно послание, което трябва да привлече вниманието на всички, осигуряващи здравни услуги, че AST и ALT не са важни при лечението на НВV, а че вирусният товар на НВV е главен предиктор на преживяемостта.

 

Таблица 2. Обща продължителност на живота

 

 

Изследователи съобщават резултатите от първото мащабно, дългосрочно изследване на естествената история на НВV в САЩ . [Abst. 79]. Изследването обхваща 6689 лица, заразени с НВV (и без НСV или ХИВ инфекции), от които 3244 са били жени, а 3445 - мъже (68.3% от азиатско-тихоокеански произход, 11.8% от бялата раса и 19.9% други/ неизвестни). Експозицията на НВV антивирусни е била минимална: 34 (0.5%) предшестваща, 3.1% до 5-та година, и 8.5% до крайната точка. Броят на пациентите с предшестващ HCC (хепатоцелуларен карцином), декомпенсирана цироза и чернодробни трансплантации е бил съответно 12,21 и 4. Пациентите с предшестващи коморбидности са били: 109 рак, 57 сърдечно-съдово заболяване, 10 бъбречно заболяване и 479 белодробна болест. При 953 пациенти е диагностициран диабет.

 

При жените процентът на общата 10-годишна смъртност е по-нисък, отколкото при мъжете, както при смъртните случаи от общ характер (4.1% спрямо 8.9%), така и при свързаните с НВV смъртни случаи (1.2% спрямо 4.8%). Това е установено при всички възрастови групи, с изключение на 20-29 годишните. Важни предиктори на смъртните случаи както при жените, така и при мъжете са: възраст, бялата раса, предшестваща декомпенсирана цироза, НСС, рак, сърдечно-съдово заболяване, бъбречно заболяване и диабет. Смъртните случаи нарастват подчертано с възрастта, но свързаните с НВV смъртни случаи остават 40% от всички смъртни случаи при всяка възрастова група, с изключение на жените от групата 20-29 години (виж Таблица 3). И отново НВV се проявява като основен “убиец” и надминава такива типични “убийци” като сърдечните заболявания и диабета при лицата с НВV. Независимо че изследването е проведено в САЩ, твърде малко хора в тази група са били лекувани с HBV терапия, което вероятно е допринесло за по-високата смъртност.

 

 

 

 

Международните ръководни принципи препоръчват, че нуклеот(з)идните терапии при СНВ пациенти могат да бъдат прекъсвани след HBeAg сероконверсия и допълнителна 6-12 месечна консолидационна терапия; обаче, стабилността на постигнатата HBeAg сероконверсия при лечение с нуклеот(з)иден аналог не е добре проучена. С цел проучване на въпроса беше направена оценка на биохимичните и вирусологични параметри на всеки 3-6 месеца на 132 HBeAg-позитивни пациенти с СНВ , лекувани в медицински център в Холандия с нуклеот(з)иден аналог повече от 6 месеца. [Abst. 219]. От участващите в изследването пациенти в изследването, 65 са били лекувани с LAM, 34 с ADV, 22 с ЕТV, 6 с TDF, 3 с ADV+LAM и 2 с TDF+LAM. Средната продължителност на лечението е била 28 месеца. При входа (изходното ниво) средната ALT е била 2.3 x ULN, а средната НВV ДНК 8.2 log₁₀ копия/мл. HBeAg сероконверсия има при 36% от пациентите (27 предизвикана от LAM, 13 ADV, 5 ETV2 TDF1, ADV+LAM). За целта на изследването на всеки 3-6 месеца е била правена оценка на биохимичните и вирусологични параметри на 132 HBeAg-позитивни пациенти с СНВ, лекувани в медицински център в Холандия с нуклеот(з)иден аналог в продължение на повече от 6 месеца. Сред пациентите в изследването 65 са били лекувани с LAM, 34 с ADV, 22 с ЕТV, 6 с TDF, 3 с ADV + LAM и 2 с TDF + LAM. Средната продължителност на лечението е била 28 месеца. На изходното ниво средната ALT е била 2.3 х ULN, средната НВV ДНК - 8.2 log₁₀ копия/мл. HBeAg сероконверсия е наблюдавана при 36% от пациентите (27 предизвикани от LAM, 13 ADV, 5 ETV, 2 TDF и 1 ADV+LAM). Средното време на проследяване след HBeAg сероконверсия е било 58 месеца. HBeAg серокноверсия се е проявила при 66% от пациентите. Процентите на серореверсия (рецидив) на 1-та, 2-та и 3-та година след HBeAg сероконверсията са били съответно 42%, 58% и 74%. В един мултивариантен анализ високата НВV ДНК в момента на HBeAg сероконверсия се е оказала независим предиктор на серореверсия (HR 1.36 на1 log₁₀ увеличение, 95% Cl 1.09-1.69, p=0.006). Вирусологично повторение (> 1 log₁₀ копия/мл нарастване на НВV ДНК над надир /най-ниската точка/) се наблюдава при 60% от останалите пациенти. Процентите на повторна вирусологична проява на 1-та, 2-та и 3-та година след HBeAg сероконверсия са били съответно 14%, 43% и 51%. Траен отговор при отсъствието на терапия се проявява при само 2-ма от 9 пациенти, преустановили лечението след средно 19 месеца. Само 10 от 44 пациенти (23%) са останали в пълна ремисия с продължаваща HBeAg-негативност, анти-HBeAg позитивност и нива на НВV ДНК < 10,000 копия/мл до крайното проследяване. Загуба на HBsAg е постигната при 4 от 132 пациенти (3%). Тъй като в повечето случаи на това изследване HBeAg сероконверсията, предизвикана от лечение с нуклеот(з)иден аналог в повечето случаи не е трайна, изследователите заключават, че HBeAg сероконверсията е една несъвършена крайна точка за оценка на терапията с нуклеот(з)иден аналог. Може да се наложи лечението с нуклеот(з)идни аналози да продължи неопределено време или до HBsAg сероконверсия. И досега това се е знаело интуитивно и от наблюдения в клиничната практика, но тук е показано в една сбита форма, че спиране лечението на СНВ след HBeAg сероконверсия вероятно не е добра идея.

 

Редица изследвания разглеждат ползата от диагностичните тестове за чернодробна фиброза. Едно изследване сравнява диагностичната точност на Доплеровата ултрасонография (ехография), еластографията и фибро теста (Fibro Test), направени съответно на 100, 50, и 50 пациенти с СНВ. [Abst. 1660]. Бе установено, че сравнени с полу-количествената оценка на фиброзата по системата METAVIR и трите теста са прецизни (верни). Друго едно изследване на 88 пациенти с СНВ, приети за чернодробна биопсия, е доказало, че кратката еластография  (Fibroscan®) e надеждна за неинвазивна диагностика на значима фиброза при СНВ със слаба трансаминаземия (ALT -1-2xULN), но става все по-ненадеждна при по-високи нива на ALT (>2x ULN), тъй като там има фалшиво-положителен процент от 22.5%. [Abst. 414]. Едно трето изследване [Abst. 498] сравнява броя на пациентите с НВV инфекция, които се нуждаят от биопсия според: 1) международните принципи и 2) алгоритъма на Чан (Chan algorithm), който се предлага за избягване на чернодробната биопсия, когато се предполага минимална или тежка фиброза от краткотрайната еластография. [Chan H, et al. J Viral Hepat.2009].

 

При 98 терапевтично-наивни, HBsAg-позитивни пациенти, 84 са се нуждаели от биопсия съгласно действащите указания (ДНК > 20000 IU/ml и или ALT>30 U/L за мъжете и >19 U/L за жените, или възраст над 40 години). Като се ползва алгоритъма на Чан само 20 от 84-те пациенти са имали нужда от биопсия, като по този начин на 76% от пациентите е била спестена чернодробната биопсия. Изчисленото намаление на разходите поради намаления брой чернодробни биопсии годишно може да достигне 83,328 USD. Други изследователи са направили мета-анализ на статии, публикувани от 2001 до месец май 2009 г., за да оценят диагностичната стойност на Fibrotest-FibroSure за диагностицирането на напреднала фиброза и цироза при пациенти с СНВ. Мета анализът е направен също за да се предложи стандартизиране на област по кривата на ROC (AUROC) за предотвратяване на спектър ефект, за който се съобщава преди това при пациенти с хроничен хепатит С (СНВ). [Abst. 1489]. Използвано е влиянието на разликите между фиброзите в напреднал и ненапреднал стадий (DANA) за стандартизацията на AUROCs (stzAUROC), като се използва честотата (разпространението) на подобен METAVIR стадий. Идентифицирани са общо 7 изследвания обхващащи 1,680 пациенти подложени едновременно и на Fibrotest-FibroSure, и на биопсия. DANA е варирала от 1.80 до 2.40, а AUROCs от 0.75 до 0.84. За диагностика на F2F3F4 в сравнение с F0F1, средната стойност на AUROC е била 0.79 (95% Cl, 0.76-0.81), а средният stzAUROC  е бил 0.82 (95%Cl, 0.79-0.85) без разнородност (Cochran Q=8, P=0.24). Мета анализът потвърждава FibroTest-FibroSure като ефикасна алтернатива на биопсията при пациенти с СНВ. Въз основа на тези изследвания дните на чернодробната биопсия за НВV изглеждат преброени. Забелязва се нарастваща тенденция за използване на неинвазивни методи за оценка на фиброзата при НВV, като всичките показват известен успех. Трябва да се има предвид, обаче, че съществуват редица други причини за извършване на чернодробни биопсии и че те няма да бъдат напълно изоставени, но за оценка на фиброзата при НВV чернодробната биопсия има все по-малко значение.

 

Забележка: този репортаж не е одобрен от организаторите на конференцията и не е официална част от работата на конференцията.

 

Източник: The 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases - Assessing Best Practices in HBV Therapy - A Certified CME/CE Newsletter

 

Update: http://www.hivandhepatitis.com/cme/2009/viraled/aasld/Post-AASLD09.pdf

 

Може да коментирате статията тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=2411.0