10/05/2016 - 17:51

архивна статия: Подбрани новини за хепатит В, януари-април 2016

Хепатит В

архивна статия-потенциално неактуална информация

AiCuris започна клинично разработване на AIC649 при пациенти, инфектирани с HBV
Беше изследван потенциала да се достигне функционално излекуване на Хепатит В при мармоти, инфектирани с хроничен мармотски хепатитен вирус (WHV). Животните бяха лекувани два пъти седмично с AIC649 или разтвор в продължение на 8 седмици, последвани от 16-седмичен период на наблюдение. Хепатитният повърхностен антиген (WHsAg) послужи като маркер за функционално излекуване.
 
Лечението на мармоти, инфектирани с хроничен WHV, с AIC649 показа двуфазен модел на отговор. WHV-DNA, както и WHsAg, нарастна и достигна върхова точка около 2-4 седмици след началото на лечението, а след това спадна през останалия период на изследването. Нивата на виремия значително спаднаха между седмици 16 и 20 и останаха дори по-ниски от тези на контролната група до края на изследването. Наблюдаваният двуфазен отговор на лечението с AIC649 може да се тълкува като резултат от физиологично „съгласуван” имунен отговор срещу WHV, и следователно, може да показва потенциал за функционално излекуване при пациенти, инфектирани с HBV.
„По настоящем, AiCuris се е съсредоточила върху изследването и разработването на няколко кандидати с основна цел да бъде излекуван вирусния хепатит,” каза д-р Holger Zimmermann, главен изпълнителен директор на AiCuris. „Данните, изнесени в PLOS ONE подчертават потенциала на AIC649 да доведе до функционално излекуване. За да проверим обещаващите предклинични данни от експериментите с мармоти, започнахме клиничните разработки с пациенти с хроничен хепатит В.”
 
 
Подновяване на ваксината срещу Хепатит B не е необходимо
Според резултатите на изследване, публикувано онлайн на 21 януари в Journal of Infectious Diseases, не е необходимо поставянето на допълнителна доза ваксина срещу Хепатит B 30 години след първата ваксинация.
Универсалната ваксина срещу хепатит B е много ефективна в световен мащаб, но е оценено, че защитата работи в продължение на 22 години.
Michael G. Bruce, MD, MPH, от Арктическата изследователска програма в Центровете за контрол и превенция на заболяванията в Анкъридж, Аляска, заедно с негови колеги е проследил защитата сред 1578 коренни жители на Аляска, възрастни и деца на възраст над 6 месеца, всеки от които е получил по три дози ваксина срещу Хепатит В, извлечена от плазма, малко след появата й през 1981 г. Изследователите са оценили отговора чрез годишни серологични тестове за Хепатит В през първите 11 години и след това отново 15 и 22 години след първата доза. След 22 години 60% от участниците имат защитно ниво на антитела, а при оценка на отговора след реваксинацията, 93% са защитени и няма нови инфекции.
При новите резултати от кохортното изследване на дългосрочната перспектива се направи оценка на 435 (56%) от 783 избираеми участника от оригиналната група. Основните резултати бяха процентът лица, чиито нива на анти-хепатит В повърхностен антиген (HBs) надвишават 10 mIU/mL (критичната стойност на защита), имунният отговор на ре-ваксинацията сред лицата с анти-HBs под 10 mIU/mL, както и сравнение на характеристиките на участниците със и без защитни нива на антитела. Ре-ваксинацията беше направена 2 до 4 седмици след 30-годишната оценка и данните бяха снети 30 дни по-късно.
В началото на изследването бяха включени лица от 15 общности, но реваксинация на 22-рата година беше направена на подлежащи участници от само 7 общности. С това 8 общности останаха „наивни” за 30-годишната оценка на имуногенността на ваксината.
Изследователите оцениха участниците на 30-тата година като ги разгледаха в три групи: група 1 (n = 243) не са участвали в 22-годишното изследване. Група 2 са имали твърде високи нива на anti-HBs, за да се нуждаят от реваксинация на 22-рата година (n = 129). Група 3 (n = 63) са подложени на реваксинация на 22-рата година. За анализа на отговора на антителата на 30-та година са използвани само данните от група 1. За анализа на отговора на дозите с повторна ваксина са използвани групи 1 и 2. За група 3 изследването представя само данни за имуногенността 8 години след реваксинацията.
От 243-те лица, които отговориха на първоначалната ваксина и не бяха подложени на ре-ваксинация, на 30-та година 125 (51%) имаха нива на anti-HBs от 10 mIU/mL или повече. Сред участниците с нива на anti-HBs под 10 mIU/mL, 75 (88%) от 85 отговориха на реваксинация с нива на anti-HBs от 10 mIU/mL или повече на 30-ия ден. Освен това, началните нива на anti-HBs след поставянето на ваксината корелират положително с по-високи нива на антитела на 30-та година.
Заключението на изследователите е, че „На базата на нива на anti-HBs ≥10 mIU/mL след 30 години и при 88% отговор на реваксинацията, считаме, че ≥90% от участниците показват данни за защита 30 години по-късно. Реваксинация не е необходима.” Тези данни са подобни на установените в Гамбия, Тайван, Тайланд и на други места.
Изследователите добавят, че децата, ваксинирани при програми за наваксване или младежи, ваксинирани за професионална безопасност, е вероятно да бъдат защитени в продължение на десетилетия. Резултатите също така са силно валидни и за здравните работници, поради техния повишен риск от заразяване и цената на периодичния скрининг. „Нашето изследване представя убедителни доказателства в подкрепа на препоръката на Центровете за контрол и превенция на болестите, че след пълна серия от ваксини срещу Хепатит В и документиране на първоначалния отговор защитата ще трае ≥30 години.” пишат изследователите.
Като ограничение на изследването следва да се посочи фактът, че първоначалната ваксина е извлечена от плазма, а повторната ваксина е рекомбинантна.
В съпътстващ редакционен коментар, Pierre Van Damme, MD, PhD, от Центъра за оценка на Института по ваксинации, ваксини и инфекциозни болести към Университета в Антверпен, проследява историята на ваксинациите срещу хепатит В от тяхното навлизане в наличност през 1982 г. до въвеждането на рекомбинантната ваксина, както и усилията да бъде запълнени празноти при ваксинацията като се почне от 1992 г. В края на 2014 г, 184 страни са включили ваксината в националните си имунизационни програми за деца, което прави глобалното покритие 82%, по данни на СЗО.
„Представените от Bruce и колектив данни потвърждават твърденията на Световната здравна организация, Центровете по контрол и превенция за болестите и Съвета за превенция на вирусните хепатити, че не се препоръчва реваксинация срещу Хепатит В при имунокомпетентни деца и възрастни,” пише Dr Van Damme. Той призовава към по-нататъшно разследване на анамнестичния отговор и към продължаване на дългосрочните проверки, за да се проследи времетраенето на имунната памет и да се идентифицират обстоятелствата, при които може да е необходима реваксинация за поддържане на защитата.
 
 
Хепатит B в центъра на вниманието
Бележка на редактора: Едно от главните предизвикателства, свързани с черния дроб, което стои пред лекарите в етапа, когато хепатит С бива „излекуван”, е да се подобри управлението и контрола на хепатит В. На Срещата на чернодробното здраве през 2015г. ( Liver Meeting®), 66-та годишна среща на Американската асоциация за изучаване на чернодробните заболявания (AASLD), бяха представени данни за значителен напредък в диагностицирането и лечението на пациенти с това все по-често срещано и плашещо състояние. Изследователите подчертаха направения прогрес и изясниха оставащите празноти, както и съществуващите възможности за лекуване на пациенти с хепатит B, в т.ч. разработването и прилагането на прости, икономически оправдани и валидни скринингови и диагностични методики, както и нарастващите налични терапевтични възможности. Тук сме акцентирали някои от ключовите новости, които изпъкнаха сред многото презентации, в помощ на лекарите при осигуряване на оптимални резултати за техните пациенти.
 
 Кой е в риск?
Издаването на нови насоки за лечение от AASLD, както и това, че Центровете за контрол и превенция на болестите осъвремениха своите препоръки за скрининг, привлече вниманието ни върху разпознаването на случаите и лечението на хроничния хепатит B. По настоящем тези препоръки включват серологично изследване за повърхностен антиген на хепатит В (HBsAg) при следните рискови групи: бременни жени, деца, родени от HBsAg-позитивни майки, домашни контакти и сексуални партньори на лица, инфектирани с вируса на хепатит B (HBV), мъже, които правят секс с мъже, лица, които използват наркотици венозно, лица, които са изложени на кръв или телесна течност, което може да изисква профилактика след излагането (напр. – убождане с игла на здравен работник или сексуално нападение), както и лица, заразени с HIV. Рутинно тестване за HBsAg вече се препоръчва и за още една група от населението – лица, родени в географски региони с разпространение на HBsAg ≥2%. Представени са предизвикателствата и възможностите с оглед на променящата се глобална демографска обстановка и големите притоци на бежанци в много страни.
 
HBV инфекцията при бежанците мигранти
Coppola и колектив са извършили скрининг за инфекция с HBV в кохорта от над 1200 имигранти без документи или с бежански статут, които живеят в Неапол, Италия. Средната възраст на изследваните лица е 32 год. (обхват: 12-74 год.); 52% от тях са пристигнали от субсахарните области на Африка, 18% от Източна Европа, 13% от района на Индия и Пакистан, 7% от Северна Африка, и 10% от различни други региони. От всички тях 9.6% са били HBsAg позитивни, 40% са HbsAg-негативни / анти-HBc позитивни, а 50% са били серонегативни за двете. Позитивните лица не са знаели за серологичния си статус. Най-високо разпространение на HBsAg е намерено сред имигрантите от субсахарна Африка (14%). От HBsAg-позитивните имигранти, 67% са били HBV-DNA позитивни, при 14% е установен HBV генотип A, при 3% - генотип C, при 15% - генотип D, и при 68% - генотип E. В съответствие с установените критерии, 73% са определени като асимптоматични носители, 22% са имали хроничен хепатит, 2% са имали цироза, а 2% са имали цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC).
Логистичен регресионен анализ определи следните фактори като независимо свързани с инфекцията на HBV: мъжки пол, произход от субсахарна Африка, ниско образование. С оглед на високите нива на разпространение на HBsAg сред тестваните имигранти, изследователите подчертават необходимостта от широки скринингови и образователни програми за HBV, както и разширена ваксинация и лечение в имигрантските популации.
 
Перинатално предаване на HBV
Тъй като много възрастни с хроничен HBV са придобили инфекцията си в перинаталния период, трябва да се обърне голямо внимание на предлагането на добра имунопрофилактика с ваксина срещу HBV и имуноглобулин за хепатит B (HBIG) на новородените, ако се цели глобален напредък. Освен това, като се има предвид нивото от приблизително 10%, което представлява своеобразен „пробив” на инфекция от HBV, дори след поставянето на ваксина и HBIG на деца, родени от HbeAg-позитивни майки с висока, необходимо е и следродово наблюдение.
 
Когато ваксината срещу Хепатит B не подейства
Макар универсалните имунизационни програми срещу Хепатит В в детството да намалиха драстично нивата на хронична инфекция с HBV и хепатоцелуларен карцином (HCC), при децата все пак може да се развие хронична инфекция с HBV, поради неуспех на действието на ваксината (определя се като позитивност на HbsAg, въпреки приемът на поне три дози ваксина против HBV преди 7-месечна възраст).
Tai и колектив са проучили дългосрочния естествен ход на хроничната инфекция с HBV при деца, където ваксината не е подействала, в сравнение с деца, които не са били ваксинирани. Авторите са изучавали HBeAg серопозитивни деца, които не са подложени на антивирусна терапия, в т.ч. 105 пациента с неподействала ваксина и 251 неваксинирани деца. По време на дългосрочното наблюдение кумулативният процент на сероконверсия на HBeAg при групата с неподействала ваксина е по-нисък в сравнение с групата на неваксинираните (31% срещу 78%). Инфекция с HBV генотип C е по-често установена при групата с неподействала ваксина, отколкото при неваксинираната група (33% срещу 14%). Средната върхова стойност на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) по време на периода на наблюдение е по-ниска в групата с неподействала ваксина, отколкото в неваксинираната група (53 срещу 120 IU/L). В сравнение с неваксинираните деца тези, които не са отговорили на ваксината, показват по-голяма вероятност да останат HbeAg-серопозитивни с нормален статус на ALT (фаза на имунотолерантност) по време на наблюдението, или да имат сравнително забавена сероконверсия на HBeAg.
 
Ефектът на Хепатит В имуноглобулин (HBIG) върху отговора на ваксината
Препоръчителната профилактика за деца, родени от майки-носители на HBV, се състои във ваксина и HBIG при раждането, последвана от ваксинация на 1 и 6 месец. Препоръките сочат прилагане на ваксина и HBIG мускулно на различни места. Също така има случаи, при които и двете са приложени на едно и също място, макар че не е ясен ефектът от тази практика върху имунния отговор на ваксината.
Cui и колектив разглеждат този въпрос в поредица от изследвания, при които на мишки е приложена ваксина срещу хепатит B без или със HBIG. В Седмица 26 те наблюдават 100% сероконверсия (>10 mIU/mL) при всички ваксинирани обекти, без значение дали е приложен и HBIG. Обаче се наблюдават значително по-ниски анти-HBs титри в 26-та седмица в случаите, когато HBIG и ваксината против хепатит B са приложени в един и същи крайник. На втората седмица след поставянето на ваксината, но преди да се развие отговор към нея, циркулиращите нива на HBIG при мишките, които са получили ваксината и HBIG в един и същи крайник са по-ниски в сравнение с мишките, инжектирани в различни крайници. Изследователите правят заключението, че поставянето на ваксина срещу хепатит B и HBIG в един и същи крайник не може да повлияе на дългосрочния отговор на ваксината, но все пак този неправилен метод на прилагане може да повлияе на първоначалните нива на циркулиращи анти-HBs преди да се е развил адаптивния имунен отговор. При някои индивиди това може да доведе до липса на защитни антитела през първите седмици след излагане на HBV.
 
Антивирусни стратегии
Намаляване на перинаталното предаване. Последните проучвания показват успеха на новите стратегии за намаляване на перинаталното предаване чрез намаляване на вирусното натоварване на майката през третия триместър посредством антивирусна терапия. В изследване от Pan и колектив, HBeAg-позитивни майки с нива на HBV DNA >200,000 IU/mL на произволен принцип или не получават лечение, или биват лекувани с tenofovir disoproxil fumarate от гестационна седмица 30-32 до следродилна седмица 4. Нивата на HBV DNA спадат до <200,000 IU/mL при 68% от лекуваните с tenofovir майки преди раждането, за сравнение с 2% от нелекуваните (P<.001). В 28 постродилна седмица степента на предаване на HBV от майка на дете е значително по-ниска при децата на майките, лекувани с tenofovir в сравнение с децата, родени от нелекувани майки. Профилът на безопасност в двете групи е подобен и няма разлика в честотата на дефекти по рождение. Сериозно трябва да се обмисли прилагането на терапия с tenofovir по време на късната бременност при майките, чиито нива на HBV DNA надвишават 200,000 IU/mL. Според изследователите терапията би трябвало да стартира през г.с. 30-32 в идеалния случай.
 
Придържане към антивирусната терапия. В едно изследване в перспектива на пациенти с хроничен хепатит B, лекуван с adefovir, entecavir, lamivudine, или tenofovir, Abreu и колектив определят ролята на непридържането към препоръките на лечението като причина за липсата на отговор. Почти половината от лицата не са се придържали към антивирусното лечение и 67% от тях са били HBV DNA позитивни. При тези, които са се придължали към лечението, но все пак са показали позитивно вирусно натоварване, повечето са имали мутации на HBV, резистентни към лекарства; 83% от групата на непридържащите се към лечението с позитивно вирусно натоварване са имали мутации на HBV, резистентни към лекарства. По този начин, основните фактори, които са имали значение за липсата на отговор на антивирусното лечение, са били мутации, резистентни на лекарства (51%), непридържане към лечението без резистентни мутации (37%) и кратък период на лечение (8%). Проучването показва колко е неотложно да се въведат по-ефективни процедури, за да се подобри придържането към терапията на такива пациенти.
 
Монотерапия с tenofovir или комбинирана терапия. Chung и колектив правят сравнение между антивирусната ефикасност на монотерапията с tenofovir и базираната на tenofovir комбинирана терапия (с entecavir, lamivudine, или telbivudine) като спасителна терапия за резистентност към антивирусни агенти у 847 последователни пациенти с хроничен хепатит B. Пълният вирологичен отговор и биохимичният отговор са определени като неоткриваема серумна HBV DNA и нормализация на серумното ниво на ALT. При проследяването кумулативните стойности на пълен вирологичен отговор след 24 месеца при пациенти с резистентност към lamivudine са подобни при групите с монотерапия и комбинирана терапия. Подобни резултати са забелязани у пациентите с многолекарствена резистентност. При HBeAg-позитивни пациенти кумулативният процент на сероконверсия на HBeAg след 24 месеца беше сравним при групите на монотерапия и комбинирана терапия.
 
HBsAg: Измерване на ефекта от антивирусната терапия
Най-категоричният край на антивирусната терапия – липсата на HBsAg, е рядък случай. Wong и колектив разглеждат процентите на липса на HBsAg, базовите корелати на липса на HBsAg, нормализирането на ALT, постигането на недоловима HBV DNA при лечение, както и процентите на сероконверсия на HBsAg или повторната поява на вирус след спиране на лечението. След проследяване от средно 87 месеца и средна продължителност на лечението от 81.5 месеца, общият процент на липса на HBsAg е 4.7% в кохорта от почти 1000 пациента с хепатит B. Не са забелязани значими връзки между базовите характеристики (възраст, ALT, кръвни телца, HBeAg, фиброза по 4-степенната скала и Индексът на съотношението аспартат аминотрансфераза към кръвните телца) и липсата на HBsAg. Сред пациентите с липса на HBsAg 31% са развили анти-HBs, у 91% има неоткриваема HBV DNA и 64% имат нормално ниво на ALT. Само 2.2%, които са постигнали липса на HBsAg са имали откриваем вирус, докато при 13% от пациентите с липса на HBsAg е имало серореверсия към HBsAg позитивност след 1-17 месеца; въпреки, че са направили серореверсия, при всички от тези пациенти вирусното натоварване е останало неоткриваемо, което показва устойчивостта на липсата на HBsAg у повечето пациенти и стабилното потискане на вирусното натоварване на HBV.
 
Предвиждане на периода извън терапия след нуклеозидни аналози
Релапсът на хроничния хепатит B е обичаен, но остава непредвидим след спирането на нуклеозидните аналози (NAs). В мултицентрово перспективно изследване Hsu и колектив разглеждат връзката между серумните нива на HBsAg и продължителността на периода извън терапия след спирането на NA. Бяха подложени на скрининг последователни пациенти с хроничен Хепатит B, на които им предстои да спрат приема на NAs (n=228), като групата включваше и пациенти, които са постигнали неоткриваема HBV DNA след поне 3-годишна терапия. Участниците са проследени за клиничен релапс (определен като HBV DNA >2000 IU/mL с ниво на ALT >2 пъти над нормалната граница в продължение на ≥3 месеца) и вирусен релапс (определен като HBV DNA >2000 IU/mL). Клиничен и вирусен релапс се случват съответно при 46% и 82% от пациентите. При пациентите с отрицателен HBeAg при спирането на NA позитивният резултат на HBsAg в края на терапията е свързан едновременно с клиничен и вирусен релапс по начин, който отговаря на приманата доза. Пациентите, чийто серумен HBsAg е спаднал до <100 IU/mL, не правят клиничен релапс, но 33% правят вирусен релапс до 2-рата година. При тези с нива на HBsAg <10 IU/mL не е отчетен нито клиничен, нито вирусен релапс. Авторите заключават, че градиентът на HBsAg в края на терапията предвижда риска от релапс след спирането на NA.
 
Влияние на антивирусната терапия върху цирозата
Непрестанният процес възпаление-некроза-регенерация спомага за развитието и прогреса на чернодробната цироза, а неограничената репликация на HBV е силно свързана с напредването на чернодробното заболяване.
Yan и колектив изследват дали следва да се препоръча антивирусна терапия, която да намали репликацията на HBV при пациенти с ниски нива на серумна HBV DNA и компенсирана цироза, следствие от HBV. Не е установена корелация между нивата на серумната HBV DNA и вътречернодробната HBV обща DNA или ковалентно затворената циркулярна DNA (cccDNA). Беше забелязано хистологично възпаление от поне 2-ра степен при 61% от пациентите с ALT <40 U/L, при 89% от тези с ALT между 40 и 80 U/L и при 100% от тези с ALT >80 U/L. Откритието, че >60% от пациентите с HBV-свързана компенсирана цироса с неоткриваеми или ниски нива на серумната HBV DNA и нормални ALT имат активно вътречернодробно възпаление и репликация, означава, че в такава ситуация е добре да се обмисли прилагането на антивирусна терапия.
 
Рискови фактори за хепатоцелуларен карцином (HCC) при пациенти с цироза
Хроничната HBV инфекция и цирозата са важни рискови фактори за появата на HCC, но все пак рискът може да варира много при различните хора. Дори след потискане на вируса в следствие на антивирусна терапия, до една трета от пациентите с цироза и хроничен хепатит B развиват HCC.
Zhang и колектив анализират данни от пациенти с хроничен HBV и цироза със (n=434) и без HCC (n=281), за да изведат клиничните фактори, свързани с риска от HCC. Те са установили, че неефективно антивирусно лечение, затлъстял черен дроб, семейна история с HCC, история на употреба на алкохол, както и възраст ≥50 години са независими рискови фактори. По-продължителна HBV инфекция увеличава риска от HCC, а устойчивото вирусно потискане значително го намалява. Беше извлечена ДНК за генотипизиране на генетични единични нуклеотидни полиморфизми на 10 кандидати. След като бяха настроени факторите, които оказват влияние, се установи, че TLR4 rs11536889 е защитен фактор, а SPP1 rs2853744 и AP3S2 rs2290351 са рискови фактори за HCC при пациенти с цироза и хроничен хепатит B. Така се достигна до заключението, че специфични генетични фактори у приемника могат да повлияят върху развитието на хепатоцелуларен карцином (HCC).
 
Чернодробна фиброза,  новопоявил се метаболитен синдром и HCC
Новопоявилият се метаболитен синдром увеличава риска от прогресивна чернодробна фиброза при пациенти с хроничен хепатит B, което също влияе на риска от HCC. Wong и колектив изследват клиничния ефект от новопоявилия се метаболитен синдром при пациенти с хроничен хепатит B. На пациентите е направено измерване на чернодробната еластичност чрез еластометрия (FibroScan) и след това те са наблюдавани с редовни ултразвукови прегледи и измерване на алфа-фетопротеин за проследяване за HCC. След интервал от приблизително 44 месеца 13% от пациентите са развили чернодробна фиброза. След приблизително 93 месеца от началната фаза 2.4% са развили HCC, а 0.4% са починали. Три-годишният риск от HCC при пациенти с новопоявил се метаболитен синдром, в сравнение с тези без метаболитен синдром в двете времеви точки, е 1.3% на 2.3%, съответно. Чернодробната фиброза, но без новопоявил се метаболитен синдром се установи като независим рисков фактор за HCC при пациенти с хроничен.
 
Антивирусната терапия намалява ли случаите на хепатоцелуларен карцином?
Lin и колектив изследват кохорта от 5908 пациенти с хроничен хепатит B, някои от които са получили антивирусна терапия и други, които не са лекувани. Установено е значително (77%) намаляване на риска от HCC при тези, които получават антивирусно лечение в сравнение с тези, които не получават, без оглед на възраст, пол, статус на цирозата, серология на HBeAg и ниво на ALT.
Cardoso и колектив правят ретроспективна оценка на случаите и рисковите фактори за HCC при пациенти с хроничен хепатит B, лекувани с entecavir или tenofovir в един медицински център след средно 57 месеца. При започването на антивирусната терапия има базова диагноза HCC при 5% от пациентите. След средно 7 месеца лечение при 92% от пациентите се наблюдава потискане на вируса. Случаите на HCC са 4%, което прави 0.8% годишно. Средното време за развитие на HCC е 31 месеца; HCC се развива след средно 33 месеца при негативна HBV-DNA. Макар антивирусната терапия да е високоефективна, се наблюдава завишение на случаите на HCC дори след няколко години на вирусно потискане. Рискът е  по-висок при по-възрастни пациенти и при пациенти с цироза.
 
Развитие на HCC след изчистване на HBeAg
Не е ясна ролята на ядрените мутации на промотера, предядрените мутации и генотипа в развитието на HCC при пациенти след изчистване на HBeAg. Fung и колектив провеждат наблюдение за HCC на редовни интервали (алфа-фетопротеин и ултразвук) на 293 лица с хроничен хепатит B след изчистване на HBeAg. Наличието на ядрени мутации на промотера и предядрени мутации се наблюдава в съответно 62% и 85% от пациентите. Кумулативните проценти на HCC 5, 10 и 20 години след изчистването на HBeAg са съответно 3.5%, 6.9% и 8.8%. Средното време за развитие на HCC от момента на изчистване на HBeAg е 57 месеца. Средната възраст, при която се развива HCC е 50 години (обхват 33-72 год.). Процентът на HCC при мъжете е значително по-висок в сравнение с жените (12.5% на 3.8% след 20 години). Средната възраст на изчистване на HBeAg е значително по-висока при тези, които след това развиват HCC в сравнение с тези без HCC (43 на 34 год.). Наличието на ядрена мутация на промотера се свързва със значително по-висок процент на HCC (18.5% на 2.3%). По отношение на наличието на предядрена мутация не се установява значима разлика в развитието на HCC, както и такава не е установена между групата на тези, които спонтанно изчистват вируса и тези, които получават антивирусна терапия.
 
Нови терапевтични подходи
Настоящите терапии за хроничен хепатит B могат да потиснат репликацията на HBV, но при повечето пациенти се налага дългосрочна терапия. Затова е задължително да се продължи търсенето на алтернативни методи за изкореняване на вируса.
Ядреният протеин (обвивката) на HBV играе роля в устойчивостта на вируса. NVR 3-778 е ядрен инхибитор на HBV, който потенциално може да спре събирането на вируса, геномната репликация на HBV, попълването на cccDNA и циклите на повторна хепато-инфекция.
В подкрепа на своята концепция Yuen и колектив съобщават клинични данни, събрани от мултицентров тест от фаза 1b на HBeAg-позитивни пациенти, на които на произволен принцип са давани капсули NVR 3-778 в продължение на 28 дни в различни дози (100, 200 или or 400 mg веднъж на ден или 600 mg два пъти дневно). Безопасността и поносимостта към NVR 3-778 при всички кохорти са задоволителни, без прекъсвания, свързани с лечението, и без сериозни странични ефекти. След еднократните дневни дози от 200 mg и 400 mg се наблюдават малки редукции в HBV DNA. Следва да се отбележи, че утрояването на дневната доза до 1200 mg (600 mg два пъти дневно) увеличава средната 28-дневна редукция в нивата на серумната HBV DNA. Фармакокинетичните данни показват мултимикромоларни концентрации на NVR 3-778, което е в подкрепа на еднократния или двукратен дневен прием с увеличаване на количеството на лекарствата в самите дози.
Когато се използва самостоятелно или в комбинация със съвременни антивирусни препарати срещу HBV, NVR 3-778 е вероятно да има и допълнителен антивирусен ефект чрез  уникални механизми, свързани с ядрото и да подобри клиничната грижа като я доближи до желаната цел – повишени проценти на траен отговор у пациенти с хроничен хепатит B.