Чернодробна трансплантация: повторна поява и лечение на HCV

 

 

Хепатит C е водеща индикация за чернодробна трансплантация в Съединените щати. Както е описано в мартенското издание на HCV Advocate, напредъкът в хирургичните техники и медицинските манипулации са подобрили резултатите от трансплантациите, но лицата с вируса на хепатит C (HCV) все още не се справят така добре както пациентите, които получават нов черен дроб по други причини.

 

 

В повечето случаи HCV заразява чернодробната присадка (трансплантант) на донора, обикновено наскоро след операцията. Също както и при оригиналния черен дроб, вирусът (или по-скоро реакцията на организма на вируса) може да доведе до фиброза, цироза, и хепатоцелуларен карцином.

 

Изследванията показват, че прогресията на болестта, средно взето, е по-бърза при реципиентите с чернодробна трансплантация. Около 25% до 30% заразените с HCV пациенти с трансплантация развиват цироза в рамките на пет до десет години - един процес, който обикновено отнема десетилетия при хората с оригинален черен дроб. При някои пациенти с трансплантация, обаче, липсва агресивно прогресиране на болестта.

 

Редица фактори, присъщи на вируса и реципиента, са свързани с бързото прогресиране на фиброзата, включително генотипове 1 или 4 на НСV (за разлика от 2 и 3), етническа принадлежност/раса различна от бялата, по-напреднала възраст на донора и реципиента и по-дълъг период на исхемия (времето от изваждането на присадката от донора и поставянето й в реципиента, през което трансплантантът остава без кислород).

 

В Journal of Experimental Medicine от 30 август 2010 г. френски изследователи съобщават, че само най-ефективните преди трансплантацията щамове на НСV могат да избегнат имунната защита и повторното заразяване на новия черен дроб. Друг екип съобщава в броя на Virology отм.юли 2010 г., че при пациенти с по-малко генетични разновидности на НСV е по-голяма вероятността от лоши пост-трансплантационни резултати.

 

Неотдавнашни изследвания установиха, че генетичните фактори на приемника също играят роля. Проучване, представено пред конференцията на Американската асоциация за изучаване на заболяванията на черния дроб (AASLD) през 2010 г. показва, че вариации в ген IL28B, свързан със спонтанно изчистване на HCV и отговора на интерферон-базирана терапия, също влияят върху времето на повторната поява на НСV след чернодробна трансплантация.  M. Charlton и колеги от Mayo Clinic са установили, че при реципиентите с трансплантация, които имат защитната структура rs12979860 C/C, повторната поява на НСV е по-късно.

 

Имуносупресивните лекарства, които се използват за предотвратяване отхвърлянето на органа, може да намалят имунния отговор на HCV, което води до по-висок вирусен товар и по-бързо прогресиране на фиброзата. Но изследванията дават противоречиви констатации за това които имуносупресивни лекарства са с най-вредни последици и кои са най-безопасни за трансплантирани пациенти с хепатит C.

 

Пациентите с чернодробна трансплантация и с вируса на хепатит В (HBV) могат да приемат антивирусни лекарства, имуноглобулин (антитела), и ваксина срещу хепатит В, за да попречат на вируса да атакува новата им чернодробна присадка. За съжаление, тези мерки не действат добре при хората с хепатит С. Няма ефективен НСV имунен глобулин или ваксина, а анти-НСV терапията има само ограничен успех. В резултат на това, повторната поява на НСV е водеща причина за неуспеха на трансплантацията и смъртта на трансплантираните пациенти.

 

 

Оптималното време за започване на интерферон базирана терапия за пациенти, подложени на чернодробна трансплантация, остава неясно. Хората с напреднало чернодробно увреждане, очакващи трансплантация, имат нисък процент на траен вирусологичен отговор (SVR) и често трудно понасят страничните ефекти на интерферона и рибавирина, но тази група има най-належаща нужда от ефективно лечение.

 

Антивирусната терапия обикновено се смята за противопоказна при лица с декомпенсирана цироза, но няколко проучвания показват, че тя може да бъде успешна при внимателно наблюдение.

 

На конференцията по болести на храносмилането през 2008 г. (Digestive Disease Week conference), A. Retana и J. Wong съобщиха резултатите от един систематичен преглед на проучвания, разглеждащи рисковете и ползите от интерферон-базирана терапия преди трансплантация при пациенти с хепатит С и декомпенсирана цироза. Сред общо 255 участници, процентът на SVR е бил 23%. Въпреки че при 30% от пациентите се е наложило намаляване на дозата поради странични ефекти, а 24% са преустановили лечението, тези, които са останали нелекувани, са били много по-зле, с по-голяма вероятност от неблагоприятни последствия и два пъти по-висока смъртност.

 

Някои изследвания показват, че пациентите, които постигат SVR докато чакат за чернодробна трансплантация, може да са с по-нисък риск от повторна поява (рецидив) на НСV след трансплантацията. В обзорна статия през август 2005 г. в Hepatology, например, G. Everson от University of Colorado изказва мнение, че успешното предоперативно лечение предотвратява рецидива на НСV в около 25% от случаите.

 

Но и хората с траен отговор и “неоткриваема” HCV РНК пак може да претърпят рецидив след трансплантацията, което показва, че една част от вируса остава в организма в очакване на възможност да атакува новия черен дроб. Няколко изследвания показват, че хора с неизмерим посттерапевтичен вирусен товар при използването на стандартни PCR тестове може да имат остатъчна откриваема HCV РНК ако се използват по-чувствителни  анализи.

 

Въпреки че в организма остава ниско ниво на НСV, обаче, отговорилите на лечение преди трансплантация обикновено имат не толкова тежък рецидив, по-нисък вирусен товар и не толкова бързо прогресираща фиброза в сравнение с неотговорилите. Макар че поносимостта на терапията продължава да предизвиква сериозно безпокойство, Everson смята, че си струва да бъде проведена, тъй като лечението преди трансплантация може да подобри резултатите от нея.

 

 

След транплантация пациентите могат или да започнат веднага антивирусна терапия в опит да се предотврати рецидив на НСV и чернодробно увреждане, или пък да изчакат до появата на прогресиране на чернодробното заболяване.

 

Както бе отбелязано, базираната на интерферон терапия не действа като постекспозиционна профилактика, която пречи на НСV да зарази чернодробната присадка, както действат антивирусните лекарства при HBV. Все пак, интерферон-базираната терапия след трансплантация е показала в редица проучвания, че подобрява резултатите. Новите директно действащи анти-HCV лекарства все още не са изпробвани при хора с декомпенсирана цироза или при пациенти с чернодробна трансплантация.

 

Понеже смятат че лечението би действало най-добре, ако е започнато на ранен етап (докато нивата на HCV ЗНК са все още ниски и още не е възникнало увреждане на новия черен дроб) учените са изследвали предварителна интерферон-базирана терапия в рамките на първите няколко седмици след трансплантацията. Резултатите, обаче, са разочароващи, тъй като на този етап реципиентите често имат недостиг (дефицит) на кръвни клетки, бъбречна дисфункция (недостатъчност) и повишена склонност към инфекции, поради което трудно понасят страничните ефекти на интерферона и рибавирина. Един преглед през 2007 г. на рандомизираните проучвания на предварителната терапия установява, че процентите на SVR варират от около 10% до около 30%.

 

Въз основа на по-нов систематичен преглед на медицинска литература и презентации пред конференции, публикуван в броя от м.януари 2011 г. на  Alimentary Pharmacology and Therapeutics, P. Guillouche и C. Feray заключават, че въпреки че антивирусната терапия “трябва да бъде взета под внимание” преди чернодробна трансплантация, “тя се понася зле, а резултатите от нея са лоши при пациентите с цироза и с краен стадий на чернодробно заболяване или хепатоцелуларен карцином.”

 

По тази причина много експерти препоръчват стратегия “наблюдавай и изчаквай”, като отлагат лечението докато чернодробната биопсия и други тестове не покажат прогресиране на болестта. Предимството на този подход е, че реципиентите с трансплантация, при които няма изобщо да настъпи сериозно повтарящо се чернодробно увреждане, ще избегнат ненужно лечение.

 

Повечето проучвания, които наблюдават пост-трансплантационна интерферон-базирана терапия при пациенти с прогресиращо заболяване, отчитат около 30% до 40% SVR за пациентите с комбинация от НСV генотипове - значително по-ниско от процентите на траен отговор при пациенти без трансплантация. Този занижен отговор се дължи отчасти на невъзможността да се използват подходящи дози интерферон и рибавирин в продължение на достатъчно дълъг период от време.

 

Например, от проучването PROTECT съобщават пред Годишната среща на Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL) през 2010 г., че са направили оценка на безопасността и ефикасността на пегилиран интерферон плюс адаптиран спрямо теглото рибавирин при 125 реципиенти на трансплантация в Съединените щати. Процентите на SVR са 24% за пациентите с HCV генотип 1 и 55% за генотип 2 или 3. При участниците, които са приключили лечението, обаче, трайният отговор нараства съответно до 51% и 69%. Но при повече от половината пациенти се е наложило намаляване на дозата, а 30% са прекратили лечението поради нежелани реакции.

 

В броя от м.август 2008 г. на Journal of Hepatology, M. Berenguer и колеги правят систематичен преглед на публикувани проучвания на пегилиран интерферон плюс рибавирин при пациенти с рецидив на (повтарящо се) чернодробно заболяване след трансплантация. Те набелязват 19 проучвания, публикувани в периода 2004 - 2007, които обхващат общо 611 пациенти (86% с HCV генотип 1). Участниците са започнали лечение средно две години след трансплантацията, като на този етап повечето от тях вече имат леко до средно чернодробно заболяване.  

 

Общият среден процент на SVR е 30%, като стига до 60% и повече при пациенти, които не са с генотип 1. Но при около три четвърти от участниците се е наложило намаляване на дозата, а около 25% са прекратили лечението поради странични ефекти. Прегледът на Guillouche и Feray също установява, че процентът на отговор на комбинираната терапия е до 30% при пациенти с рецидив на HCV след трансплантация.

 

При проучването на Charlton, защитната структура IL28B C/C се среща по-често в черния дроб на донорите отколкото на реципиентите, което означава, че някои пациенти са получили чернодробна присадка с по-благоприятна структура. Процентът на SVR след трансплантацията е 86% ако и двамата (реципиент и донор) имат структурата C/C, 50% ако само черният дроб на донора има благоприятната структура, 42% ако само реципиентът има структурата C/C и само 16% ако нито един от двама няма благоприятната структура. Испанско проучване също установява, че благоприятни структури в двете генни локации rs12979860 и rs8099917 водят до по-добър отговор на лечението. Четирима пациенти, които не са имали защитната структура IL28B, от неотговорили преди лечението са станали пост-терапевтични респондери след като са получили донорски черен дроб с по-благоприятна структура.

 

И двата изследователски екипа изказват предположението, че черните дробове с благоприятни структури (модели) на IL28B може би трябва да бъдат разпределени с предимство за пациенти с хепатит С, тъй като ползата при тази група ще е по-голяма отколкото при хора, получаващи трансплантация по други причини.

 

 

Трайният отговор на интерферон-базираната терапия не само потиска вирусния товар при пациентите с трансплантация, но води и до клинични ползи.

 

Няколко проучвания показват, че трайният отговор забавя или спира прогресирането на фиброзата. Прегледът на Berenguer, например, разкрива, че чернодробните биопсии на отговорилите на лечението обикновено показват липсата на прогресия или даже подобрена хистологична активност (дейност).

 

По същия начин едно изследване на 30 души, проведено от A. Kornberg и колеги и публикувано в броя на Transplantation от 15 август 2008 г. установява, че при нито един от едната трета реципиенти, постигнали траен отговор на интерферон/рибавирин, няма прогресиране на фиброзата, докато при всички неотговорили се е случило именно това.

 

По време на срещата на EASL през 2007, испански изследователи са съобщават резултатите от едно проучване, в което пациенти с трансплантация с лека (F0-F2) или тежка (F3-F4) повтаряща се чернодробна фиброза (рецидив) са били лекувани с пегилиран интерферон/рибавирин. При лицата, постигнали SVR, процентът на прогресиране на фиброзата е бил намален, а при пациентите с устойчива или подобрена фиброза се наблюдава стабилизиране или намаляване на чернодробното венозно налягане, индикатор за чернодробна декомпенсация. Тези резултати, заключават изследователите, “подкрепят една по-малко рестриктивна индикация” за антивирусна терапия при трансплантирани пациенти с напреднало чернодробно заболяване.

 

На срещата на AASLD през 2010 г. M. Rendina и колеги съобщават, че успешното лечение след трансплантация намалява също и смъртността. Един анализ на медицинската документация на 448 италиански пациенти с трансплантация и с рецидив на НСV за период от 20 години показва, че 35% постигат SVR. Трайният отговор е  “силна защита” срещу свързана с черния дроб смърт, установяват изследователите. Всъщност, всички освен един от починалите пациенти (73% от тях поради свързани с НСV причини) не са успели да постигнат SVR.

 

Взети заедно тези констатации показват, че е значително по-малко вероятно пациентите с чернодробна трансплантация да отговорят на интерферон-базирана терапия, но пък тези, които са отговорили, имат намалена фиброза, по-малко отрицателни клинични резултати и по-ниска смъртност. Необходими са допълнителни изследвания за да се определи дали новите директно действащи антивирусни лекарства ще подобрят процента на отговор при тази трудна за лечение популация.

 

 

 

 

Източник: Liver Transplantation: HCV Recurrence and Treatment