HBV Journal – февруари 2014

Автор: Christine Kukka

Дата: 01 февруари 2014

 

 

 

 

Измерване на количеството на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg) в кръвта или провеждане на  бързи тестове за лекарствено-резистентен хепатит В вирус (HBV) скоро може да стане част от посещението ви в кабинета в прекрасния нов молекулярен свят на лечение на хепатит В.

Лекарите все по-често измерват нивата на HBsAg, за да определят дали е необходимо лечение или дали сегашните лекарства действат.Тестовете за HBsAg—заедно с измерване на аланин аминотрансферазата (ALT) за признаци на чернодробно увреждане и на HBV ДНК за вирусен товар—могат да станат основни инструменти за оценка на развитие или ремисия на хепатит В.

HBsAg е протеин, който съставлява външната обвивка на HBV. Когато един пациент има висок вирусен товар (и е положителен за „е” антиген на хепатит В—HBeAg), често в кръвта му циркулират големи количества на HBsAg. Когато репликацията (възпроизвеждането) на вируса се забави и HBeAg изчезне, може да има по-ниски количества HBsAg.

 

Но специалистите са разбрали, че високите нива на HBsAg могат да увеличат риска от рак дори и при HBeAg-отрицателни пациенти, според проучване, публикувано в списанието Annales de Biologie Clinique. (1) В резултат на това съществува повишено внимание към HBsAg като ключов индикатор за здравето на пациента. Например:

Друг екип от френски изследователи, които също разглеждат въздействието на HBsAg в статия, публикувана в броя от февруари 2014 г на списанието Liver International, изказва предположение, че с намаляване нивата на HBsAg намалява и риска от рак на черния дроб.

 

Те предполагат, също така, че по време на антивирусното лечение бърз спад на HBsAg може да показва кои пациенти евентуално ще изчистят HBsAg. Един 100-кратен или по-голям спад на HBsAg в продължение на шест месеца лечение, "... би могъл да бъде показател за траен отговор след прекратяване на лечението," пишат те.(2)

Един друг диагностичен пробив: в декемврийския брой на списанието Clinical Molecular Hepatology изследователи популяризират ползата от комплекта HepB Typer-Entecavir,  който може точно да открива HBV, които имат вирусни мутации, резистентни на антивирусния препарат ентекавир (Baraclude). Този диагностичен инструмент позволява на лекарите да изберат най-ефективния антивирусен медикамент за всеки отделен пациент на базата на молекулярния строеж (състав) на техния HBV.

 

 

 

В броя от декември 2013 г. на Journal of Gastroenterology and Hepatology, изследователи от Хонг Конг оценяват страничните ефекти на често използваните антивирусни лекарства. Антивирусните препарати нарушават генетичния строеж на HBV и така затруднява репликацията му. Макар обикновено да са безопасни, пациентите трябва да приемат антивирусните хапчета ежедневно в продължение на няколко години, а страничните ефекти включват увреждане на митохондриите на клетките на тялото  (наричано митохондриална токсичност.)

 

Според статията митохондриалната токсичност може да доведе до мускулна слабост (миопатия), скованост и изтръпване на пръстите на ръцете и краката (периферна невропатия), увреждане на бъбреците и млечна ацидоза—натрупване на лактат, тъй като не се изчиства от отслабените митохондрии.

Обаче не всички странични ефекти от антивирусните препарати са вредни, отбелязват авторите. Най-нови изследвания установяват, че антивирусният препарат телбивудин изглежда по някакъв начин подобрява здравето на бъбреците.

Досега изследователите не са установили някакви вредни странични ефекти от антивирусните медикаменти когато се прилагат при бременни жени, за да се намали вирусния им товар и риска от заразяване на новородените.

 

 

 

 

В серия от статии, публикувани в броя от февруари 2014 г. на списанието Liver International, четири европейски експерти обясняват защо всеки от тях избира или антивирусни препарати или пегилиран интерферон за лечение на пациенти с хепатит В.

Според сегашните насоки като първа линия на лечение за хепатит В могат да се използват или антивирусни медикаменти, или интерферон. Интерферонът, който стимулира имунната система да се бори с инфекцията, изисква ежеседмична инжекция в продължение на период от 48 седмици. Той е скъп, а и често е придружен от болки в тялото и грипоподобни симптоми. За разлика от него, антивирусните препарати са ежедневни хапчета, които спират възпроизвеждането на вируса докато се използва лекарството.

 

Защо лекувам моите HBeAg-отрицателни пациенти с пегилиран интерферон: Изследователи от University Medical School в Атина обясняват защо предпочитат интерферон за лечение на тази често срещана, но агресивна форма на хроничен хепатит B.

Антивирусните препарати са безопасни, признават те, но трябва да се използват дългосрочно, вероятно като доживотно лечение при по-възрастни хора с HBeAg-отрицателен хепатит B. За разлика от тях, едно 48-седмично лечение с интерферон може да предложи трайно решение. Около една четвърт от HBeAg-отрицателните пациенти, лекувани с интерферон, накрая изчистват HBsAg, и така свеждат до минимум бъдещо увреждане и рак на черния дроб.

Обаче интерферонът е ефективен само при пациенти с определени щамове или генотипове на HBV. По-продължително лечение може да подобри шансовете на хората с трудни за лечение генотипове, но са необходими повече изследвания.

 

Защо лекувам HBeAg-отрицателни пациенти с антивирусни препарати: Изследователи от Италия подкрепят антивирусно лечение—предимно с ентекавир и тенофовир—при пациенти, за които интерферонът може да не е подходящ поради генотипа им или поради цената му.

Продължителното лечение с антивирусен препарат, пишат те, подтиска репликацията на HBV при повече от 95% от пациентите след пет години. Тези пациенти постигат нормален, здрав черен дроб и дори пациенти с фиброза и цироза имат драстично подобрение.

Недостатъците са необходимост от дългосрочно лечение и  разходите, свързани с лекарства през целия живот, както и странични ефекти, които може да се появят от продължителното лечение.

 

Защо лекувам HBeAg-позитивни пациенти с пегилиран интерферон: Експерт от National Taiwan University College of Medicine признава, че докато много пациенти предпочитат антивирусните хапчета поради тяхното удобството, "... ограниченият (определеният) срок на лечение с пегилиран интерферон все още е привлекателна стратегия."

Той отбелязва, че интерферонът продължава да стимулира имунната система дори след като седмичните инжекции приключат след 48 седмици. "Освен това, процентът на загуба на HBeAg/HBsAg или сероконверсия нараства с течение на времето при пациенти, които реагират на лечението с интерферон," пише той. "Въпреки това тези ползи се ограничават само до 30% от всички пациенти, а и значимите нежелани (странични) ефекти все още са повод за загриженост."

Затова лекарите трябва да избират пациенти, които ще имат най-голяма полза от интерферона на база тяхната възраст, здраве на черния дроб, вирусен товар, генотип и вирусни мутации. Освен това те трябва да наблюдават вирусния товар, нивата на HBsAg и HBeAg статуса на пациентите след 12 седмици лечение с интерферон, за да се определи дали трябва да продължи лечението.

"Разбирането на тези фактори може да помогне да се определи персонализирана терапия с интерферон на пациентите," отбелязва той. "В близко бъдеще парадигмата на лечение на хроничен хепатит В трябва да се приспособи в зависимост от фактори като нивото на HBV ДНК, генотипа на HBV и HBV мутантите, както и от приемника (възраст, пол, ALT нива и генетичен полиморфизъм на приемника), състоянието на заболяването (фиброза) и избор на (подходящи) антивирусни агенти…."

 Защо лекувам HBeAg-позитивни пациенти с антивирусни препарати: Изследовател от Барселона обяснява, че използва антивирусни медикаменти при повечето HBeAg-позитивни пациенти с хепатит B, защото се вземат лесно и могат да бъдат предписани на всички пациенти, независимо от генотипа.

Водещите за сега антивирусни препарати—ентекавир и тенофовир—имат малко странични ефекти и нисък процент на лекарствена резистентност. В резултат на това почти всички HBeAg-позитивни пациенти (които обикновено имат висок вирусен товар), които ги приемат както е предписано, могат да постигнат почти неоткриваем вирусен товар. "Поносимостта е отлична, а профилът на безопасност – добър, докато интерферонът може да бъде свързан с нежелани реакции, които влияят върху качеството на живот на пациентите," пише той.

 

"Съществуват значителни доказателства, че антивирусните препарати могат да изменят естествената история на хроничния хепатит B, както и все повече доказателства, че намаляват риска от рак на черния дроб," пише той. "Необходимостта от дългосрочно, може би безкрайно лечение на пациентите, които не постигат HBeAg сероконверсия (загуба на HBeAg и придобиване на „е” антитела) съществува, но това се компенсира от тяхната отлична поносимост и профил на безопасност."

 

 

 

 

Съществуват три установени Насоки за лечение на хепатит В, валидни в цял свят (от Америка, Азия и Европа), които понякога са сходни, но често си противоречат.

 

Изправени пред различни препоръки за лечение, екип от лекари-специалисти от University of Michigan Health System в Ann Arbor описват подробно в броя от януари 2014 г на списанието Clinical Gastroenterology and Hepatology кои от тях спазват когато се грижат за своите пациенти.

 

И трите насоки дават ориентир за това кога трябва да започне антивирусното лечение—когато нивата на ALT са повишени, което показва увреждане на чернодробните клетки, или когато вирусният товар е висок , или пък чернодробна биопсия установи наличие на фиброза или цироза. Но съществува голяма сива зона и малко съгласие за това колко точно трябва да е висок вирусния товар или какво трябва да е нивото на ALT, за да се пристъпи към лечение или пък кога да се прави биопсия на черния дроб. Например:

Кога тези лекари започват лечение? Когато пациентите имат умерена (компенсирана) цироза, те следват американските насоки, но не чакат HBV ДНК да достигне 20,000 IU/mL, а започват лечение когато HBV ДНК е значително по-ниска (на 2,000 IU/mL) поради риск от рак на черния дроб при тези циротични пациенти.

При пациентите без цироза те спазват американските насоки и започват лечението когато нивата на HBV ДНК надвишат 20,000 IU/mL, а нивата на ALT са по-големи от двукратния размер на горната граница на нормата.

За пациентите в сивата зона с умерено завишени вирусен товар и нива на ALT, лекарите препоръчват чернодробна биопсия, за да се определи действителното здраве на черния им дроб, особено при пациенти на 40 или повече години.

 

Кога назначават биопсия на черния дроб? Всички насоки са единодушни, че при пациенти с нормални нива на ALT и нисък вирусен товар не е необходимо нито лечение, нито биопсия. Тези лекари назначават биопсия когато пациентите имат леко завишени нива на ALT, особено за пациенти на възраст 40 или повече години. (Европейските насоки препоръчват биопсия при тези пациенти когато достигнат 30-годишна възраст). Лечението се препоръчва, ако бъде открито умерено до тежко възпаление и/или фиброза.

Ако пациентите имат висок вирусен товар, въпреки че нивата им на ALT са нормални (наречено имунно-толерантна фаза), лекарите не пристъпват към лечение или биопсия докато пациентът не навърши 40 години, когато рисковете от увреждане на черния дроб и рак нарастват.

 

Лекуват ли бременни жени с висок вирусен товар, за да предотвратят заразяване на новородените? Европейските и азиатските насоки насърчават лечение с антивирусни препарати на жени с висок вирусен товар, за да се предотврати предаването на инфекция от майка на дете.

"При жени, които планират да забременеят, ние отлагаме лечението, освен ако имат активно или напреднало чернодробно заболяване," пишат те. "Обсъждаме ползите и рисковете от ... антивирусно лечение с жени, които имат нива на HBV ДНК по-високи от (10 милиона) IU/mL през втория триместър на бременността. Започваме антивирусното лечение около 30-та седмица, ако пациентката се съгласи и предпочитаме тенофовир (Viread)…. Прекратяваме лечението веднага след раждането и подчертаваме важността да се наблюдава за следродилни пристъпи. Обсъждаме потенциалния риск от експозиция на новороденото на антивирусния медикамент в случай, че лечението бъде продължено, на не ги съветваме да не кърмят."

 

Колко често тези лекари наблюдават пациентите си? Те наблюдават пациентите си под 30-годишна възраст в имунно-толерантна фаза на всеки 6 до 12 месеца, а по-възрастните пациенти – на всеки 3 до 6 месеца. "Ние наблюдаваме HBeAg-отрицателни пациенти на всеки три месеца в продължение на една година преди да определим дали наистина са във фаза на неактивен носител и по това време разреждаме мониторинга на всеки 6 до 12 месеца."

 

Кое лечение използват тези лекари? Пегилиран интерферон и антивирусните тенофовир и ентекавир се препоръчват като първо лечение от американските насоки и лекарите следват тези препоръки. Обаче, въпреки добрия им опит с интерферон, по-малко от 10% от пациентите избират него. "Препоръчваме интерферон на млади пациенти, особено такива, които се колебаят да се захванат с продължително лечение, както и на млади жени, които планират да създадат семейство през следващите две-три години," пишат те.

Що се отнася до антивирусните препарати, те смятат, че ентекавир и тенофовир са еднакво ефективни. "Предпочитаме ентекавир при пациенти с повишен риск от (увреждане на бъбреците) като например пациенти с декомпенсирана цироза, по-възрастни пациенти и пациенти с хипертония или диабет. Тенофовир предпочитаме при млади жени, които биха могли да забременеят по време на курса на лечение," пишат те.

Те избягват да предписват ламивудин, телбивудин и адефовир поради по-високия процент на лекарствена резистентност. "Освен това системно прехвърляме пациенти от адефовир на тенофовир, тъй като тенофовирът е по-мощен. Пациентите, приемащи ламивудин плюс адефовир поради предходна резистентност към ламивудин, ги прехвърляме на тенофовир, ако имат неоткриваеми нива на HBV ДНК или на комбинираното хапче Truvada (съдържащо антивирусния емтрицитабин плюс тенофовир). Повечето пациенти, приемащи ламивудин, сме прехвърлили на тенофовир с изключение на една малка част, приемащи ламивудин в продължение на много години, които имат неоткриваеми HBV ДНК нива, тъй като при тях рискът от лекарствена резистентност към антивирусният препарат е много нисък."

 

Кога лекарите спират антивирусното лечение? Тези лекари продължават антивирусното лечение за неопределено време при хората с цироза и при много от по-възрастните пациенти (над 60 години), освен ако не изчистят HBsAg.

При HBeAg-положителни пациенти без цироза лекарите няма да спрат лечението преди изтичане на 12 месеца след като пациентите са постигнали HBeAg сероконверсия, за да се „затвърди” загубата на HBeAg.

При HBeAg-отрицателни пациенти те спират лечението след загуба на HBsAg, но това се е случило само при един пациент от лекуваните през последните пет години.

"Прекратили сме, обаче, лечението при няколко пациенти, които вече не могат да си позволят или повече нямат желание да се ангажират  с дългосрочно лечение, ако са преминали най-малко 5-годишно лечение при неоткриваеми нива на HBV ДНК през последните три години," съобщават те. "Въпреки че всички пациенти са получили вирусологичен рецидив след спиране на лечението, повечето от тях продължават да имат ниски нива на HBV ДНК и нормални ALT нива и не се нуждаят от възобновяване на лечението."

"Насоките осигуряват рамка за управление на пациентите, основавана на доказателства; обаче, управлението на индивидуалните пациенти трябва да бъде гъвкаво като се вземат под внимание предпочитанията пациента и други медицински или психо-социални условия, развитието на знанията с течение на времето и опита на лекаря," заключават те.

 

 

 

 

Международно проучване е установило, че комбинацията от антивирусни препарати тенофовир и емтрицитабин (Truvada) е най-ефикасна за лечение на по-млади  пълнолетни пациенти с хепатит В, с висок вирусен товар и нормални нива на ALT.

В миналото лекарите не са лекували тази група, тъй като при тях не изглежда да има признаци на увреждане на черния дроб. Сега, обаче, лекарите знаят, че високият вирусен товар може да увеличи риска от чернодробно увреждане и рак на пациентите с напредването на възрастта, въпреки нормалните им нива на ALT.

Повечето от участниците в проучването са азиатци, а средната възраст е 33 години. Почти всички са HBeAg-положителни и имат нива на HBV ДНК около 10 милиона IU/mL. Шейсет и четири пациенти са лекувани с тенофовир (300 мг дневно), а 62 са лекувани с комбинираното хапче, съдържащо тенофовир (300 мг) и емтрицитабин (200 мг).

 

След 192 седмици лечение 55% от пациентите, лекувани само с тенофовир, и 76% от пациентите, лекувани с комбинираното хапче Truvada, са имали почти неоткриваеми нива на HBV ДНК (под 69 IU/mL). Нито един пациент не е развил лекарствена резистентност.

 

При трима пациенти в групата на тенофовир се наблюдава HBeAg сероконверсия (загуба на HBeAg и развиване на “e” антитела). И в двете групи нито един пациент не е загубил HBsAg.

 

Изследователите съобщават, че успеваемостта при жените, участващи в проучването, е по-добра отколкото при мъжете и при двата вида лечение, а също и че Truvada превъзхожда тенофовир за намаляване на вирусния товар. Обаче процентът на HBeAg сероконверсия и изчистване на HBsAg остава нисък и в двете групи, според доклада им, публикуван в броя от януари 2014 на списание Gastroenterology.

 

Несвързано проучване в Испания също изследва успеха на дългосрочното антивирусно лечение при 33 HBeAg-позитивни пациенти (по-възрастни, средна възраст 42 години) с висок вирусен товар. Пациентите са лекувани по-дълго, почти четири години, 37% с ламивудин, 24% с тенофовир и 21% с ентекавир.

Тази група изглежда че има повече успех, с 19 (57%) постигнали HBeAg сероконверсия и 27% изчистили HBsAg. През трите години на проследяване след лечението, нито един пациент не е възвърнал HBsAg, според доклада, публикуван в януарския брой на списание Gastroenterology and Hepatology.

 

Седем пациенти, обаче, са развили лекарствена резистентност към ламивудин, а един е развил резистентност към адефовир.

„ Приблизително 15% от нашите пациенти са с HBeAg+. Лечението с (антивирусни препарати) постига висок процент на сероконверсия (57.57%) и значителен процент на изчистване на HBsAg (27.27%),” заключават изследователите.

 

 

 

 

В Asian Pacific Journal of Cancer Prevention изследователи разглеждат петте водещи причини за предотвратим рак на черния дроб в Китай и установяват, че начело в списъка е хепатит B, който причинява 66% от смъртните случаи от чернодробен рак при мъжете и 58% при жените.

Данните им, взети от 3-то Национално проучване за причините за смъртните случаи през 2005 г. (3rd National Death Causes Survey of 2005) установяват, че хепатит В е причина за повечето смъртни случаи от рак на черния дроб, следван от:

Като цяло 86% от смъртните случаи от рак на черния дроб се дължат на тези пет фактора. “Резултатите ни предоставят полезни данни за разработване на насоки за превенция и контрол на рака на черния дроб в Китай и други развиващи се страни,” пишат изследователите.

 

 

 

Едно китайско проучване установи, че сериозните пушачи, които имат хепатит B, са изложени на по-висок риск от смърт и рецидив на рака след като са прекарали операция за рак на черния дроб.

Пушенето засяга не само белите дробове—черният дроб трябва да метаболизира над 40 свързани с тютюна съединения, а за някои от тях се знае, че причиняват рак в черния дроб. В това проучване изследователите проследяват 302 пациенти, претърпели операция за отстраняване на тумори на черния дроб и сравняват преживяемостта на пушачи с непушачи.

Преживяемостта без рецидив на чернодробния рак е 34 месеца при непушачите и 26 месеца при настоящи пушачи. Даже бивши пушачи имат по-нисък процент на преживяемост, близък до този на настоящите пушачи, дължащ се вероятно на кумулативния ефект от годините на тютюнопушене, според доклада, публикуван в януарския брой на  PLoS One.

 

Източник: HBV Journal Review: Vol 11 no. 2 (February 2014)