13/10/2011 - 22:19
HBV Journal – март 2011
Автор: Christine Kukka
Дата: 01 март 2011
Ранният скрининг за хепатит В спасява човешки животи и пести долари на здравеопазването
Ранната диагноза и лечение на хепатит В съкращава разходите за здравни грижи и намалява процента на смъртност при пациентите, заразени с вируса на хепатит В (HBV), според едно проучване на изследователи от New York School of Medicine и University of Pennsylvania School of Medicine.
Понастоящем всяка година от НВV инфекция умират 4,000 жители на САЩ, а преките и косвени разходи за хепатит В се оценяват на 1 милиард долара годишно. И макар че съществуват указания за лечението, много от заразените с НВV не са диагностицирани или лекувани докато инфекцията им не напредне, което води до цироза, рак и чернодробна недостатъчност. От около 2 милиона души с хепатит В в Съединените щати, по-малко от 30% знаят, че са заразени.
Изследователите са създали модел, който сравнява финансовата и социална цена за лечението на пациенти в ранен стадий на инфекцията и на една група, лекувана на по-късен етап, когато цирозата и ракът на черния дроб изискват скъпо медицинско обслужване и трансплантации.
Те групирали пациентите според вирусния им товар и възраст, които често се трансформират в различни стадии на заболяване. При случаите на ранни медицински грижи хората са получавали антивирусни лекарства и са били наблюдавани редовно по време на ранен етап от инфекцията, което е довело до поддържане на нисък вирусен товар и, съответно, до повече години живот, изчислени спрямо качеството на живот (quality-adjusted life-years).
Изследователите установили, че чрез осигуряването на ранни грижи се избягват по-скъпите здравословни проблеми нататък по веригата, като операции на рак или чернодробни трансплантации: “Процентът на пациентите с излекувани инфекции или с нисък вирусен товар е бил 52.5% в сценария за късни грижи и 80% при сценария за ранни грижи след само пет години лечение или липса на лечение,” пишат те в броя на списанието Health Affairs от 3 март 2011 г.
Процентът на пациентите пред цироза и рак на черния дроб, което изисква трансплантации, е намалял от 1.2% след три години късно лечение до 0.7% след 20 години ранни медицински грижи.
В продължение на 20 години, броят на новите случаи на чернодробен рак е 572 на 100,000 хронично заразени лица при сценария за късни грижи в сравнение със само 194 на 100,000 при модела на ранни грижи.
Осигуряването на ранни грижи намалява драстично смъртността. Смъртните случаи след пет години късни грижи на 100,000 пациенти са 2,094 в сравнение с 1,628 при получилите ранни грижи. След 20 години смъртността е 20,730 на 100,000 при пациентите с късни грижи спрямо 11,606 сред тези, които са получили ранни грижи.
Макар че прилагането на действащите указания за скрининг и лечение да е по-скъпо в краткосрочен план, то в последна сметка това ще спаси живота на много хора поради намаляване на чернодробните увреждания и на необходимостта от скъпи операции и чернодробни трансплантации.
Кога лекарите трябва да прекратят антивирусното лечение?
Лекари и изследователи продължават да се борят с проблема кога да бъде спряно антивирусното лечение на пациентите с хепатит В. Антивирусното лечение, прилагано под формата на ежедневни хапчета, забавя или спира размножаването (репродукцията) на вируса. В момента няма медицински указания, които да определят кога за пациента е безопасно да прекрати антивирусното лечение.
Когато антивирусната терапия е успешна, тя намалява вирусния товар на пациента (количеството на HBV ДНК, циркулиращо в кръвта) до неоткриваеми нива. Увреждането на черния дроб от инфекцията е малко или въобще липсва, а пациентите може дори да загубят “е” антигена на хепатит В (HBeAg) и да развият “е” антитела (наричано сероконверсия) в резултат на лечението. Но често след спиране на лечението инфекцията са повтаря (рецидивира), поради което не съществува ясна пътна карта за определяне кога е безопасно да се прекрати лечението.
- След като пациентите са загубили HBeAg по време на лечението, често след спирането му HBeAg рецидивира, а вирусният им товар се възстановява, което води до увреждане на черния дроб.
- След като пациентите загубят HBeAg, от 30% до 50% от тях рано или късно развиват HBeAg-отрицателен хепатит B, което причинява увреждане на черния дроб, въпреки че HBeAg е изчезнал, а вирусният товар е намалял. Това се случва поради мутации на вируса.
- Без потискащото въздействие на антивирусните средства, инфекцията и вирусния товар могат неочаквано да “пламнат” (т.нар. флеър на хепатита, от англ. “flare”) опасно и да причинят животозастрашаващо увреждане на черния дроб.
- Вирусният товар на пациента и здравето на черния му дроб трябва да бъдат наблюдавани често след спиране на антивирусното лечение, за да се види дали има поява на вирусен ребаунд или флеър, но това може и да не стане, ако пациентите не могат да си позволят чести лабораторни тестове.
Освен това, ако вирусният товар започне да се възстановява, то използването на същия антивирусен препарат срещу активизиращата се инфекция може да увеличи риска от лекарствена резистентност. В много страни има в наличност само един антивирусен препарат (lamivudine – Epivir HBV, Zeffix), така че рискът от лекарствена резистентност е висок.
В броя на Journal of Gastroenterology and Hepatology от м.март 2011 г. учените пишат, че дългосрочната терапия изглежда е неизбежна, тъй като рисковете от рецидив и увреждане на черния дроб при спиране на лечението са много по-големи от риска да се развие лекарствена резистентност.
Но няма недвусмислен консенсус за това кой трябва да бъде крайният момент на антивирусното лечение.
“За HBeAg-позитивните пациенти настоящите Указания на Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL) уточняват, че идеалният краен момент (крайна точка) на терапията е трайна загуба на HBsAg с или без (HBeAg) сероконверсия,” пишат те.
Указанията на Американската асоциация за изучаване заболяванията на черния дроб (AASLD) и Азиатската тихоокеанска асоциация за изучаване на черния дроб (APASL) определят трайната HBeAg сероконверсия като адекватна крайна точка за антивирусно лечение. Указанията на APASL посочват също така, че HBeAg сероконверсията трябва да бъде съпътствана от неоткриваема HBV ДНК.
Обаче, остава открит въпросът дали предизвиканата от лечение HBeAg сероконверсия със спад на вирусния товар е наистина трайна. Едно проучване на 34 корейци, лекувани с ламивудин, прекратили приема на антивирусния препарат след HBeAg сероконверсия показва 49% рецидив след 2 години. Проучване на 82 пациенти от Тайван пък установява, че 48% са рецидивирали до 12-я месец след спиране на лечението, като инфекциите с НВV щам или генотип С са свързани с по-висок процент на рецидив. При 125 китайски пациенти, прекратили приема на ламивудин след загубата на HBeAg, процентът на рецидив за 4 години е бил 41%.
Като се имат предвид противоречивите указания за лечение учените призовават за пътна карта на съвместимо (логично) антивирусно лечение. Те препоръчват изчистването на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg) за крайна точка на лечението както за HBeAg-позитивните, така и за HBeAg–негативните пациенти. Те подкрепят също и създаването на схема за контрол на пациента с цел по-бързото идентифициране на “взривове” (флеъри).
Независимо от имунизацията, новородените са с по-висок риск от инфекция, ако майките са с генотип С
Тайван, в който преобладават генотипи или щамове В и С на НВV, създаде преди десетилетия всеобща детска имунизационна програма срещу хепатит В. Едно скорошно проучване показва, че програмата е високо ефективна, но имунизацията при раждане изглежда е по-малко ефективна при децата, родени от майки с НВV генотип C.
Смята се, че генотип C причинява по-висок вирусен товар и по-тежко увреждане на черния дроб, отколкото генотип B.
Изследователи са сравнили процентите на HBV инфекция при новородени, родени преди и след прилагането на имунизационната програма. Те сравняват 107 деца, заразени с НВV независимо от имунизацията при раждането им.
Според доклада им, публикуван в броя от м.февруари 2011 г. на Hepatology, честотата на инфекцията е три пъти по-висока при заразени с НВV имунизирани деца, родени от HBsAg-позитивни майки с генотип C, отколкото при имунизирани деца, родени от майки с HBV генотип B.
“В епохата след въвеждане на имунизациите повечето пробиви на НВV инфекцията стават чрез предаване от майката на детето, а имунизираните деца, родени от майки с генотип С може да са с по-висок процент на такива инфекциозни пробиви отколкото децата, родени от майки с генотип B,” пишат те.
Оплождане ин витро може да предава НВV инфекцията
Китайски учени са установили, че неоплодените яйца (овоцити, oocytes) и оплодените яйца (ембриони), използвани при процеса на оплождане ин витро, могат да предават НВV инфекция, според доклад, публикуван в броя от м.януари 2011 г. на списанието Fertility and Sterility.
Учени са изследвали овоцитите и ембрионите за HBV ДНК и РНК при:
- 31 двойки, в които жените са били HBsAg-негативни, а мъжете - HBsAg-позитивни
- 41 двойки с HBsAg-позитивни жени и HBsAg-негативни мъже
- и 39 незаразени двойки.
HBV ДНК е била открита в 3 от 18 двойки с HBsAg-позитивни мъже/HBsAg-негативни жени (и в 13 от 84 ембриони), и в 3 от 14 двойки с HBsAg-негативни мъже/HBsAg-позитивни жени (и в 15 от 71 овоцити и ембриони).
РНК на вируса на хепатит B е открита при 9 от 13 двойки с HBsAg-позитивни мъже/ HBsAg-негативни жени (в 39 от 52 ембриона) и 8 от 17 двойки с HBsAg-негативни мъже/HBsAg-позитивни жени (в 30 от 63 овоцити и ембриони).
HBsAg, който се намира в ядрата и цитоплазмата на овоцитите и ембрионите, е бил открит при 6 от 10 двойки с HBsAg-негативни мъже/HBsAg-позитивни жени и в 13 от 20 овоцити и ембриони.
Не са открити HBV ДНК, HBV РНК и HBsAg в 135 овоцити и ембриони от 39 HBV-отрицателни двойки.
Изследователи идентифициран “раков” протеин, което показва висок риск от повторна поява (повторение) на рака
Американски и китайски изследователи са идентифицирали протеин, който показва, че ракови тумори може да се разпространят в рамките на две години, според доклада, публикуван в The Journal of Clinical Investigation, февруари 2011 г.
Учените изследвали генетичен материал от различни тумори, включително рак на черния дроб, и открили, че при наличие на високи нива на карбоксипептидаза Е или СРЕ има голяма опасност от разпространение на съществуващия рак.
Учени в Хонг Конг са изследвали проби на чернодробни туморни клетки между другото и на пациенти с хепатит В и установили, че някои от клетките съдържат високи нива на една мутация на протеина СРЕ. Едновременно с тях и учени от National Institute of Child Health and Human Development изследвали CPE и също идентифицирали този вариант, който вече се нарича CPE-Delta N.
Двата екипа обединили усилията си в изследване на този “раков протеин.” След инжектиране на мишки с ракови чернодробни клетки изследователите потвърждават, че при наличие на CPE-Delta N съществува висока степен на риск от разпространяване на рака в рамките на две години.
Освен това, този протеин е наблюдаван при пациенти с рак на черния дроб, на които туморите както в ранен стадий 2, така и такива в късен стадий 4, са били отстранени по хирургичен път. Пациентите с по-ниски нива на CPE-Delta N (включително и такива с напреднал стадий 3 и 4 на чернодробен рак) са били с по-нисък процент на повторна поява (рецидив) на рака след операцията отколкото тези с по-високи нива на CPE-Delta.
Освен при рака на черния дроб, CPE-Delta N е установен и при рак на главата и шията, на дебелото черво и на гърдата.
Изследователите казват, че това откритие може да доведе до по-агресивно лечение на пациентите с рак на черния дроб, особено на тези в по-ранен стадий, за които е установено, че провеждат CPE-Delta N лечение.
Китайски учени установяват, че адефовир е също толкова ефективен както и ентекавир като антивирусен препарат от първа линия
Китайски учени са сравнили ефективността на адефовир (Hepsera) и ентекавир (Baraclude) (двата най-често използвани антивирусни препарата) при HBeAg-позитивни пациенти, които изобщо не са били лекувани дотогава. Те разглеждат шест публикувани изследвания и сравняват процентите на неоткриваем вирусен товар, нормални нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ), което е индикация за здрав черен дроб, както и загубата на HBeAg и развитие на “е” антитяло (наречено HBeAg сероконверсия) след 48-седмично лечение.
Те установяват умерено по-висок процент нормални АЛАТ нива и неоткриваем вирусен товар сред лекуваните с ентекавир пациенти, но и двете групи имат еднакъв процент на HBeAg сероконверсия.
На базата на проучването изследователите смятат, че адефовир все още може да се ползва като първа линия терапия при тези пациенти, според доклада им, публикуван в списанието Virology. Други медицински дружества в Северна Америка и Европа, обаче, препоръчват тенофовир (Viread) или ентекавир като първи избор антивирусни средства, тъй като са с по-нисък процент лекарствена резистентност от адефовир.
HBeAg-позитивни пациенти с генотип B и повишени ALT нива реагират добре на интерферон
Изследователите разглеждат 88 HBeAg-позитивни пациенти, лекувани шест месеца с пегилиран интерферон (Pegasys), а след това проследени в продължение на 24 седмици, за да видят кои пациенти реагират най-добре.
Според доклада в Journal of Gastroenterology and Hepatology, март 2011 г., 38.6% са изчистили HBeAg, а някои сероконвертират седмици след края на лечението. Пациентите, отговорили най-добре, имат нива на ALT над 200 международни единици на милилитър (IU/mL), генотип B, и ниски нива на HBeAg.
“Заразените с генотип В пациенти са с по-голяма вероятност за забавено изчистване на HBeAg и траен отговор,” пишат изследователите. Те добавят, че бързият спад на HBeAg през първите няколко седмици от лечението показва кои пациенти ще отговорят.
Лечението с интерферон е скъпо, изисква ежеседмични инжекции и причинява странични ефекти като депресия, така че лекарите имат силно желание да определят по-бързо кои пациенти ще имат най-голяма полза от това лечение.
Мониторингът на втвърдяването на черния дроб дава точна картина за неговото здраве - без биопсия
За първи път учените са наблюдавали втвърдяването на черния дроб (загуба на еластичност) на 426 пациенти с хепатит B, като са използвали транзиторна еластография, за да документират промените в здравето на черния дроб в продължение на три години. Тази неинвазивна техника се използва вместо инвазивната чернодробна биопсия за да се оцени степента на фиброза или цироза на черния дроб.
В допълнение към измерване втвърдяването на черния дроб, изследователите са наблюдавали още вирусен статус, HBV ДНК и нивата на АЛАТ. От пациентите 38 души (9%) са HBeAg-позитивни, 293 (69%) са HBeAg-негативни, 95 (22%) са пациенти, изчистили HBsAg, а 110 са били лекувани с антивирусни препарати по време на изследването.
Наблюдавано е значително намаляване на втвърдяването на черния дроб, което показва намаляване на фиброзата при лекуваните с антивирусни средства пациенти, които са имали повишени нива на АЛАТ в началото на лечението, и са постигнали нормални нива на АЛАТ.
Сред нелекуваните пациенти само пациентите с постоянно нормални нива на АЛАТ през целия период на проучването (включително и онези, които са изчистили HBsAg) са имали значително по-ниски измервания на втвърдяването на черния дроб след три години.
“При пациенти с хроничен хепатит В значителен спад в измерванията на чернодробното втвърдяване след три години се наблюдава при лекувани пациенти (постигнали нормални нива на АЛАТ) и при нелекувани пациенти, които са имали постоянно нормална АЛАТ,” информират изследователите в Journal of Viral Hepatitis.
Лекари все още пропускат да проверят пациентите за НВV преди започване на химиотерапия
Въпреки медицинските указания, които изискват от лекарите да проверяват пациентите за активна и неактивна инфекция с хепатит В преди започване на химиотерапия, едно проучване, публикувано в броя на списанието Liver International от м.март 2011 г. установява, че много лекари пропускат да проверят пациентите.
Лекарството за химиотерапия rituximab (Rituxan®) се използва обикновено за лечение на пациенти с неходжкинов лимфом (non-Hodgkin lymphoma) и хронична лимфоцитна левкемия. То потиска имунната система, което може да доведе до активизиране на НВV инфекцията дори и при пациенти с неактивна или прекарана (отминала) инфекция с хепатит В.
За да оценят доколко ефективни са лекарите при провеждане на проверка за НВV преди започване на химиотерапия, изследователите са направили скрининг за хепатит В на 524 от 1,429 пациенти, които са били лекувани с rituximab за неходжкинов лимфом в периода м.август 1997 - м.септември 2009 г.
Изследователите открили HBsAg (което показва хронична HBV инфекция) при 20 от 524-те пациенти. За разлика от тях лекарите са провели ограничен скрининг и са идентифицирали само осем пациенти с HBV.
Изследователите установили, че 10 от 20-те заразени с НВV пациенти, открити от тях, наистина са претърпели реактивиране на НВV инфекцията в резултат на химиотерапията. От тези 10 души само пет са били проверени за НВV преди да започне химиотератията.
Дори когато лекарите открият пациенти с HBsAg, само на трима от осем идентифицирани пациенти с хепатит В се предлагат антивирусни средства за да се потисне вирусната репликация по време на химиотерапия.
Един пациент с HBV, който не е бил проверен, е развил остра чернодробна недостатъчност и е починал.
Защитата на ваксинацията срещу хепатит B продължава повече от две десетилетия
За колко време имунизацията за хепатит В осигурява защита срещу инфекцията? Изследователите продължават да изучават времетраенето на имунизационната защита, за да определят дали са необходими бустерни ваксинации.
В Китай изследователи проследили хора, получили пълните три дози ваксина преди 23 години, когато са били на възраст от 5 до 9 години и ги сравнили с неимунизирана контролна група. Всички изследвани лица живеят в общности с висок процент на НВV инфекция.
В броя на списанието Vaccine от м.януари 2011 те съобщават, че на 23-тата година 48.1% (39 от 81) от ваксинираните все още имат достатъчно повърхностни антитела (анти-HBs титри), равни на или по-високи от 10 mIU/mL.
Ваксинираните лица с по-ниски нива на антитела бързо генерират мощен ребаунд (възстановяване) на антитела след получаване на бустерна доза, което показва, че те все още запазват силна “имунна памет” на хепатит В, което им дава възможност да се борят с инфекцията. Нито един от ваксинираните не е развил хроничен хепатит В в продължение на 23-годишния период.
“Тези резултати говорят за запазени имунна памет и известна защита в продължение на 23 години след първоначалната ваксинация при деца, които живеят в силно ендемични за НВV райони,” пишат изследователите. “Бустерни дози не са необходими в продължение на повече от 20 години след пълната първоначална имунизация при децата (като догонваща ваксинация), а вероятно и при новородените, които живеят в силно ендемични за НВV райони.”
Може да коментирате обзора във Форума на ХепАктив.