04/08/2009 - 21:16
Интервю с доц. д-р Кр. Антонов - Отзиви от конференцията на EASL - 2009 год.
Отзиви от годишната конференция на Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL) – 22-26 април 2009
Интервю с доц. д-р Красимир Антонов
22 май 2009 годинагр. София, болница "Св. Иван Рилски" Интервюто взе: Радослав Русинов www.hepactive.orgwww.hepatitis-bg.comНовости в областта на хепатит B
Р. Русинов: Здравейте доц. Антонов, първо благодаря Ви, че се съгласихте на това интервю! Ще започна с въпросите по отношение на новите неща, свързани с хепатит Б. В последно време се говори за количествения тест за HbsAg антиген, като маркер за измерване на терапевтичния отговор. На конференцията са били изнесени резултати от още изследвания, насочени в тази посока.
Доц. Антонов: Действително има едно връщане към HBsAg. Този път не само качествено оценяване на антигена, а неговото количествено измерване, тъй като се оказа, че има връзка между нивото на вируса в черния дроб, специално в черния дроб, т.нар. ковалентна затворена кръгова ДНК (cccDNA) в черния дроб, която представлява вируса вътре в ядрото на чернодробната клетка, и нивото на HBsAg в кръвта. И тъй като новите медикаменти, които вече са на пазара - тенофовир (tenofovir), ентeкавир (entecavir), сeбиво (telbivudine), много силно подтискат вирусната репликация, нивото на HBsAg в кръвта може да ориентира доколко тези медикаменти подтискат нивото на вируса и вътре в самия черен дроб. И колкото по-ниско е нивото на HBsAg в кръвта, толкова е по-ниско и нивото на вируса вътре в черния дроб. Във връзка с новите медикаменти, нуклеозидните аналози, се връщаме към това измерване на количеството на HBsAg. Идеята на измерването на HbsAg, е да се види доколкото е подтисната репликацията на вируса и в черния дроб, като естествено при стойности, които са много близки до нулата и почти неизмерими, това означава, че пациентът е много близо до извършването на сероконверсията – изчезването на HBsAg и появата на антитела.
За да се направи това количествено измерване, се изисква специална апаратура и в момента само фирмата Абот (Abbott) разполага с тази апаратура в България. Абот от дълги години имат много добре разработени Елайза (ELISA) техникии подобни техники за HbsAg антиген, но просто досега не са били използвани масово. Много малко лаборатории в света могат да правят този HBsAg количествен тест. Ние проявяваме интерес към евентуално закупуване на такава апаратура, за да можем и ние да измерваме нивото на HBsAg.
Р. Русинов: Има ли изобщо някоя лаборатория в България, която да може да прави подобно изследване?
Доц. Антонов: Доколкото знам, това е лабораторията в Центъра по трансфузиология и хематология. Лабораторията там разполага с такава апаратура от доста време, само че до сега тя не е използвана масово.
Р. Русинов: Друго изследване, което е било оповестено на конференцията, е изследване, което е изследвало безопасността на тенофовира за периода, в който то се използва в клинични изпитания, който до момента вече е 3 години.
Доц. Антонов: Ние потвърждаваме тази информация, тъй като самите ние участваме в това клинично изпитване, данните, от което бяха изнесени. Има съвсем леки покачвания на креатинина при част от пациентите, но като цяло ние не сме наблюдавали сериозни странични действия. Медикаментът е много безопасен.
Р. Русинов: Да кажете нещо повече за клевудин (clevudine) – новият препарат за хепатит Б – оказа се, че разработката му е спряна поради появили се случаи на миопатия?
Доц. Антонов: Клевудинът подтиска много мощно вирусната ДНК. Много важно е, че има много дълго последействие, т.е. много дълго след спирането се запазва неговото действие. Това ние сме го наблюдавали в България преди много години, но както казвате, разработката му вече е спряна и не е ясно дали изобщо ще бъде подновена.
Р. Русинов: Според изнесени данни от друго изследване, една китайска билкова формула (Phyllanthus Compound) може да бъде използвана за лечение на Хепатит Б.
Доц. Антонов: Да, обаче това лекарство само подтиска вируса. В изследването са участвали 90пациенти с хепатит B. 60 от тях са приемали билката в продължение на 48 седмици, 30 са били в плацебо (placebo) групата. Наблюдавани са спадане на нивата на HBV ДНК до под 300 копия/мл при 13 пациенти, загуба на HBeAg антигена при 12, и HBeAg сероконверсия при 9 пациенти от 60-те лекувани с тази билкова формула.
Този билков продукт намалява нивата на ДНК. Подтиска репликацията на вируса и при някои пациенти може да направи „е” антиген сероконверсия, но ние знаем, че тя в 25% от случаите е спонтанна. Така, че тук трудно може да се каже какъв е ефекта от терапията, но има подтискане на вирусната репликация, което наистина представлява интерес. Все пак, растителен продукт да подтиска репликацията на вируса, действително предизвиква интерес, но все пак тепърва ще се проучват нещата.
Р. Русинов: Има изнесени данни и по отношение на безопасността на нуклеозидните аналози по време на бремеността?
Доц. Антонов: Оказа се, че на практика, два са медикаментите, при които има практически опит от прилагането им за лечение по време на бременност . Това са ламивудинът и тенофовирът. Ламивудинът е явно най-много прилаган при бременни и то при такива, които са имали инфекция с HIV, като при тях има най-голям практически опит. Не е доказано, по никакъв начин, че степента на възникване на увреждане на плода, или каквито и да са усложнения с бебето, да е по-различно от общата популация. Налице са данни и за тенофовира, въпреки че е по-малка групата от изследвани пациенти, което го прави също един от продуктите, подходящи за лечение при бременност. Би трявало и Себиво да е безопасен при бременност, но поне аз не чух данни за него на конференцията. При представянето на проучванията, имаше въпрос от аудиторията, каква трябва да е границата на вирусното натоварване, за да се препоръча лечение, като при дискусията се прие, че нивото на вирусната HBV ДНК, при която има нужда да се прави терапия на бременните, трябва да е над 100 милиона копия. При над 100 милиона копия вирусно натоварване има смисъл и трябва да се даде такъв медикамент, за да може детето да не бъде инфектирано и съответно то да се предпази от хронифициране.
Р. Русинов: Като говорим за лечение в последния триместър на бременността?
Доц. Антонов: Да, ако нивото е над 100 милиона копия, в последния триместър на бремеността трябва да се даде нуклеозиден аналог, като на първо място като избор, е ламивудин. Приемаме, че той е най-безопасен, тъй като е най-проучен, което е важно, защото много колеги могат да се изкушат да дадат ламивудина при много по-ниски концентрации, но все пак знаем, че той в някакъв момент ще даде резистентност, така че високата концентрация е индикация за лечение. Вирусен товар от 10 000 или 20 000 копия/мл не са индикация за лечение по време на бременност.
Р. Русинов: Според друго изследване, ентекавира дава 95% постигане на неоткриваеми нива на HBV DNA при пациенти, които никога не са били лекувани преди това. Тези пациенти продължават да са на лечение с ентекавир.
Доц. Антонов: Точно така. Става въпрос за 5-тата година. Това са пациенти, които 5 години получават ентeкавир и при тях се запазва добрия резултат, т.е. мутациите са сравнително по-малко. Това е смисъла на стартирането на лечението, като идеята е, че дългата терапия с ентекавир води до трайно подтискане на репликацията на вируса, т.е. вероятността да се получи мутант при лечението с ентекавир явно е малка, при хора, които не са били лекувани преди това.
Р. Русинов: Лечение с тенофовир при цироза? Тук също има доста добри резултати, които са постигнати, според изнесените данни от друго изследване. Дали това ще навлезе в практиката?
Доц. Антонов: Това проучване показва, че тенофовирът действа добре и при болни с цироза, т.е. при тях не се наблюдава нарушаване на бъбречната функция, т.е. няма опасност от приложението на тенофовир при такива пациенти. Ние в България дори малко сме ги изпреварили вече, защото имаме пациенти, които сами си купуват тенофовир и са с чернодробна, даже с декомпенсирана чернодробна болест, и при тях нещата вървят без никакви сериозни проблеми от страна на бъбречните функции. Т.е. болестта се подтиска и не се развива.
Р. Русинов: Това значи, ли че няма някаква горна граница за развитие на болестта, при която да не може да се използва тенофовир?
Доц. Антонов: Да, няма такава граница.
Р. Русинов: Във форума имаше случаи на хора, които са започнали лечение с един от двата най-мощни нуклеозидни аналози - тенофовир или ентекавир, при който вирусната репликация през първия месец на лечението не е спаднала. Има ли някакъв период след започване на лечението с някой от тези два нуклеозидни аналози, през който трябва да се изчака лекарството да подейства.
Доц. Антонов: Да, едва към третия месец, трябва да се отчете ефекта от тези медикаменти – ентекавир и тенофовир, като в края на третия месец нивото на вируса трябва да е спаднало поне с един десетичен алгоритъм, за да се приеме, че има ефект от лечението. Напоследък се приема, че този критерий, който сме написали и на сайта на вашата организация, трябва да е за всички медикаменти, и за интерферона. Трябва в края на третия месец вирусната концентрация да е спаднала с един десетичен алгоритъм спрямо изходната, без значение с какъв медикамент се лекува пациента. Т.е. третият месец си остава критерий за ефективност на терапията. Ако няма спадане на вирусния товар, тогава е по-добре да се спре лечението.
Р. Русинов: Бихте ли обобщили най-важното от изнесената информация на конференцията по отношение на хепатит B?
Доц. Антонов: Основния акцент в Копенхаген беше, че при оценката на лечението на хепатит Б, освен нивото на вируса, все по-голямо значение има и определянето, и то количественото определяне на HBsAg, фактически това е новото в този конгрес по отношение на хепатит B.
Другото важно беше, че медикаментите, които вече са регистрирани - ентекавир и тенофовир, продължават да показват своите добри качества, потвърждават своята безопасност на първо място, както и липсата на сериозни мутации, което е основния проблем при този тип медикаменти.
Споменаха се и някои нови медикаменти.
Новости в областта на хепатит C
Р. Русинов: По отношение на новите лекарства за лечение на хепатит С - боцепревир и телапревир?
Доц. Антонов: Новите лекарства боцепревир (boceprevir) и телапревир (telaprevir), това са протеазни инхибитори, които подтискат репликацията на вируса, като има два подхода или тактики при самото лечение. Едната тактика при телапревира, е първо да се започне с прием на медикамента, който да подтисне репликацията на вируса, след което да се добави интерферона. При боцепревир, най-напред трябва да се започне с тройна комбинация от лекарства (трикомпонентно лечение), за да се получи по-добър резултат, т.е. боцепревира допринася за подсилване на ефекта на интерферона и рибавирина, докато при телапревира се опитваме най-напред силно да намалим вирусната концентрация, за да можем да повишим ефективността на терапията.
При хепатит С се твърди, че ако в края на първия месец нивото на вируса е нула, вероятността да се получи траен вирусологичен отговор, т.е. излекуване, е 90%, и дори над 90%. Така, че всички лечения са насочени така, че комбинацията от два или три медикамента да предизвика негативиране и изчезване на вируса още в края на първия месец. Т.е. при хепатит С малко се променя критерия на лечението. Критерият за използване на нивото на вирусното натоварване на третия месец от започване на лечението (ранен вирусологичен отговор – early virological response, или EVR), сега се заменя с втори критерий – първия месец, който ни показва кой пациент ще има отговор на лечението, т.е. кой ще бъде излекуван. И затова всички медикаменти се насочват към този първи месец, като се опитват да постигнат негативен резултат на вирусното натоварване още на 4-тата седмица. Затова и основната идея, е боцепревир и телапревир да се прилагат още в самото начало на лечението, за да могат те да подтиснат репликацията на вируса още тогава. Т.е. т.нар. бърз вирусологичен отговор (rapid virological response, или RVR), или неоткриваем вирусен товар на 4-тата седмица от започване на лечението, се оказа много важен, и в момента всички се опитват да го постигнат. Постигането му практически означава, че пациентът има много голям шанс да бъде излекуван.
Р. Русинов: Знае ли се горе-долу кога ще се появи на пазара телапревир?
Доц. Антонов: Не, засега не зная.
Р. Русинов: За боцепревир е споменато, че има малко увеличение на случаите на анемия при пациентите, участвали в изследванията.
Доц. Антонов: Да, и двата медикамента са все още в клинични изпитания и те не са разрешени за лечение на хепатит С. Така, че тепърва ще очакваме новите клинични изследвания за ефективност, продължителност на терапията и т.н.
Р. Русинов: По отношение на другите нови лекарства за лечение на хепатит C, изнесени са били данни за две нови директни антивирусни лекарства - R7128 и ITMN-191. Фармасет (Pharmasset) с лекарството R7128 и Интермюн (InterMune) с ITMN-191, работят заедно с Рош (Roche) при разработката им. Изнесени са данни от 14-дневно изследване, при което за първи път се прилага лечение, което не е базирано на интерферон, като се използват само тези два медикамента. Въпросът е какви надежди се възлагат по отношение на тези лекарства, да очакваме ли че тези две лекарства ще дадат основата за лечение без интерферон?
Доц. Антонов: Да, така е. На конференцията се показаха медикаменти, които могат да подтиснат дълго време репликацията на вируса без да има мутанти, което беше уникално, и те тепърва ще се разработват.
Това, което трябва да се каже е, че постепенно терапията за хепатит С ще се промени, като през 2014 година се твърди, че терапията ще бъде изключително с хапчета, в някаква комбинация, но без интерферон.
Р. Русинов: Да разбираме ли, че 2014 година ще е годината, когато ще се появи първото лечение, което не е базирано на интерферон, като лечението, което е базирано на тези две лекарства ще е първото такова лечение?
Доц. Антонов: Да.
Р. Русинов: Защото има голям интерес към този въпрос.
Доц. Антонов: Да, аз категорично си позволявам да го кажа на пациентите, че при тези, които не става интерферона, ние така трябва да ги поддържаме и те така трябва да се предпазват, че да можем до 2014 г. да запазим тяхното състояние възможно най-добро, за да можем да ги лекуваме с новите медикаменти. Тези лекарства в момента са в трета фаза на клинични изпитвания, т.е. много скоро предстои тяхната регистрация. Не всички от тях обаче ще бъдат без интерферон, а нас ни интересуват именно тези, които са без интерферон, затова фактически 2014 г. е по-реалната дата.
Р. Русинов: А с какво трябва да стане задържането на състоянието на пациентите, само с хепатопротектори, или с други средства?
Доц. Антонов: При пациенти, които все пак имат отговор на предишна терапия с пегилиран или с обикновен интерферон, специално за хепатит С, при тях има смисъл по определени индикации да се направи втори курс терапия, защото при някои от пациентите, които имат предишен отговор, може да се получи пълно изчистване. При тези, които не са имали никакъв отговор, дори и при тях има някакъв процент вероятност /от 8 до 9 %/ за пълно изчистване при повторна терапия. Така, че единия вариант е повторно лечение, а другата опция е продължаване примерно казано с антиоксиданти, витамин Е, силимарин и други такива неща, общи грижи за пациента. Другата опция е възможността за участие в клинични изпитвания, за някои от които стана въпрос. Не трябва да се забравя, че клиничните изпитвания в по-бедни държави, като България, дават възможност на пациентите да се докоснат до съвременната медицина, без да се чака дългия период на регистрация на лекарството. Естествено при тези клинични изпитания се спазват всички законови условия за безопасност, за етичност и т.н.
Р. Русинов: Появиха се и изследвания, които са установили, че прилагането на интерфероново лечение всъщност задържа и връща фиброзата, независимо от изхода на лечението.
Доц. Антонов: Да, това е така. Дори да не бъде успешна терапията, тя ще доведе до забавяне на болестта, в крайна сметка ние точно това искаме.
Р. Русинов: На конференцията е била изнесена и информация за терапевтични ваксини срещу хепатит C?
Доц. Антонов: За хепатит С – да. Те представляват интерес, но пътят е много дълъг. Трябва да се докаже не само тяхната ефективност, но и тяхната безопасност. Тъй като те са на ДНК основа, трябва да бъдат прилагани поне десетина години, за да се провери тяхната безопасност, защото ДНК материалът е нещо, което може да доведе, за съжаление до ракови заболявания. Никой не може да гарантира, че това лекарство ще действа 100 % само в клетките, които ни интересуват, а няма да премине някъде в тялото, и да се загнезди, и да даде началото на ракова клетка. Това е основният проблем при тези ДНК ваксини, които наистина представляват интерес, но трябва внимателно да се подхожда към тях.
Р. Русинов: А някаква нова информация по отношение на превенция на хепатит С и превантивна ваксина срещу хепатит C?
Доц. Антонов: За С – няма.
Доц. Антонов: В обобщение на това, което беше представено на конференцията на EASL в Копенхаген, водещата тема беше за първичния рак на черния дроб, където се уточниха някои изисквания, някои нови неща. Търсеше се място за термоаблациите, за резекциите, отчиташе се опита в тази област, така че основната тема на Срещата беше първичния рак на черния дроб. Вниманието и учебната част, бяха посветени на първичния рак на черния дроб, което е тясно свързано с вирусните хепатити и връзката с тях беше логична. Това, което беше изнесено за вирусните хепатити, доуточни някои неща, като се изнесе информация за някои от новите медикаменти за хепатит C, които чакаме.
Хепатит B – превенция и заразяване
Р. Русинов: Накрая, имам още няколко въпроса, свързани с темата - превенция и заразяване при хепатит Б. Въпрос, свързан бременните майки с хроничен хепатит Б, имаше ли някаква друга изнесена важна информация в това отношение?
Доц. Антонов: Да, имаше даже сесия за бременността и там общо взето се изнасяха данните за безопасността на отделните медикаменти, за която вече споменах преди малко. И другото, което беше важно, е какви са индикациите за прилагането им при бременни, което ние много внимателно следяхме, тъй като е изключително актуално при нас. Например при ин-витро програмите, виждаме, че има такива случаи, когато майката е носител на хепатит Б. Въобще ние в България имаме нужда от много точна политика относно бременните, защото това е честа патология – бременна, която е носител на хепатит Б, която иска да си роди, която иска да си гледа детето. И ние трябва да направим така, че това да стане най-безопасно. Освен лекарствата, за които говорихме, действително в България, и това е общото мнение на всички колеги, които бяха на тази конференция, в крайна сметка трябва да има възможност тези, които имат финансови възможности, да си закупят от аптеките този хиперимунен гамаглобулин срещу HBsAg, който се слага, когато се роди детето. Не е логично в съседни държави да го има, а в България да го няма при условие, че поставянето на този хиперимунен гамаглобулин увеличава възможността детето да се роди абсолютно здраво, т.е. да се предпази от инжектиране. Това е нещо, което ние сме убедени, че трябва да го има в България.
Р. Русинов: Друг актуален въпрос, има доста случаи на пациенти с хроничен хепатит Б, при които при сексуален контакт се появява риск от заразяване на партньора. Последно имаше такъв случай със скъсан презерватив? Имаше притеснения, свързани с момичето. Въпросът е дали поставянето веднага на ваксина може да предотврати заразяване?
Доц. Антонов: Да, вируса се рантира. Ако има такъв инцидент, ваксината трябва да се сложи на същия или на следващия ден. Идеята е тя да изпревари процесът на репликация на самия вирус, като схемата за ваксинация е от бързите – 0-1-3 (веднага първа доза, втора доза – на 1-ия месец след първата, трета доза – на 3-ия месец след първата). Това се прави и в случаите на рисков контакт със заразен с остър хепатит А, например когато в един колектив има контакт с човек болен от хепатит А, трябва да се направи ваксина на всеки, който е бил контактен със заразения. Преди време, в такива случаи се прилагаше хиперимунен гамаглобулин. Идеята е организмът по-бързо да изгради имунитет, преди вирусът да успее да се размножи.
Р. Русинов: Да, това беше изнесено като информация във форума, но не беше потвърдено от специалист.
Доц. Антонов: Да, потвърждаваме го. При такъв инцидент се слага веднага ваксина, като вероятността да се получи някакво странично действие от прилагането и, е малка, като от друга страна вероятността да се изгради защита преди вирусът да се размножи, е много голяма.
И аз имах подобен случай - когато работех в Института по чернодробни заболявания в Лондон, се порязах на един нож, и се наложи да ме ваксинират още същия ден.
Р. Русинов: Значи ваксината трябва да се сложи най-късно до два дена след рисковия контакт?
Доц. Антонов: Да, защото всяко забавяне дава шанс на вируса да започне да се размножава, защото той много бързо се размножава, и затова слагането на ваксина засилва отговора на тялото към този белтък, а тъй като това са блокиращи тела, по този начин се блокира възможността на вируса да предизвика инфекция. В такива случаи и прилагането на хиперимунен гамаглобулин има изключително важен ефект. И ако той е наличен в България, при такива случаи, човек може да отиде, да си го купи и да си го сложи.
Р. Русинов: Последен доуточняващ въпрос, свързан със случая, за който споменах, самото момиче в този случай беше алергично към белтък, как трябва да се подходи в такъв случай, когато трябва да се приложи ваксина?
Доц. Антонов: По закон в случая трябва да се направи тестване и ако е негативен резултата, тогава да се премине към ваксинация. Дори си има схема на профилактика. Започва се с абокатори на хистаминовите рецептори. При алергия със сигурност трябва консултация със специалист - алерголог. По принцип ваксината срещу хепатит Б много рядко предизвиква алергични реакции, и това е една от най-добрите ваксини създавани в света в това отношение, но когато има индикация за алергия – трябва задължително да се направи консултация със специалист-алерголог, най-малкото, за да се направи проследяване на пациента.
Р. Русинов: Благодаря Ви за интервюто и информацията, която споделихте!
Може да коментирате интервюто тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=2068.0