Медикаментозен хепатит

Досега са известни над 200 медикамента, увреждащи черния дроб. Медикаментозните хепатити могат да възникнат по два различни механизма:

•    чрез директна хепатотоксичност, свързана със самия медикамент или много по-често с някои от неговите реактивни метаболити.

•    чрез имуноалергична реакция, при която хепатоцитът е прицелната клетка.

И в двата случая образуването на реактивен метаболит/и се явява определящ етап в отключването на чернодробното засягане. Повечето от медикаментите са липоразтворими съединения, които трябва да бъдат трансформирани във водноразтворими деривати, преди да бъдат излъчени чрез жлъчката и урината. Черният дроб е основното място за тази биотрансформация, където посредством системата за цитохром Р-450 лекарствената биотрансформация завършва с образуването на химически стабилни, неактивни деривати, но също така и с образуването на активни, нестабилни метаболити – електрофилни или свободни радикали. Последните притежават свойството да реагират спонтанно с тъканни чернодробни макромолекули. Хепатоцитите притежават множество защитни системи, способни да се противопоставят на въздействието на активните метаболити, дезинтоксирайки ги до толкова, доколкото въздействието не е върху самите чернодробни макромолекули. Описани са 4 системи за дезинтоксикация. Едва след като тези защитни системи бъдат преодолени, възниква токсичността. При медикаментозните хепатити може да се проследи цялата гама от токсични химични увреждания на черния дроб.

Лекарствата могат да индуцират два типа директни токсични хепатити: доза-зависим и идиосинкратичен. Типичен пример за доза-зависим тип токсичин хепатит е индуцираният такъв от парацетамол. Идиосинкратичният лекарствен хепатит се появява по непредвидим начин при малък брой пациенти. Тази индивидуална чувствителност е свързана в по-голямата си част със съществуването на генетични фактори, фактори на околната среда и ензимна индукция. Типичен пример за такъв медикаментозин хепатит е предизвиканият от изониазида. Този медикамент води до повишаване на трансаминазите при 10% от лекуваните, но клиничен хепатит възниква само при 1%, като процентът нараства на 5% при едновременен прием на рифампицин – мощен индуктор на цитохром Р-450 активност.

Различават се няколко клинични типа медикаментозни хепатити. Асимптоматичните форми са чести. Те се разпознават само при извършването на профилактични прегледи и лабораторни изследвания. Клинично симптоматичните форми се представят като остри и хронични .

• Остри медикаментозни хепатити – морфологично те се представят в три аспекта: холестатични, цитолитични и смесени форми. Основните медикаменти, отговорни за острите хепатити са дадени в следващата таблица.

• Хронични медикаментозни хепатити и цирози – Продължителният прием на хепатотоксичен медикамент представлява основен фактор при хроничните медикаментозни хепатопатии. В някои случаи лекарството води до клиничен хепатит, на се продължава неговото приложение поради неподозиране на медикаментозната етиология. В други случаи медикаментът води само до смущения в кръвните чернодробни изследвания, но без клинична изява и медикаментозната хепатопатология се развива подмолно, като се установява едва в стадия на цироза.

Много голям брой от лекарствата са били замесени като потенциален причинител на токсичен хепатит, но и с променлив риск на честота и тежестта на заболяването. Оценките варират широко, но 25-50% от всички случаи на хепатит и чернодробна недостатъчност, може да се дължат на нежелани лекарствени реакции.

• Рисковите фактори за токсичен хепатит са:

• Увеличаване на възрастта: пациенти в напреднала възраст са с повишен риск от чернодробно увреждане.

• Пол: чернодробни лекарствени реакции са по-често при жени.

• Алкохолиците са по-податливи на токсичен хепатит.

• Пациенти с предварително съществуваща чернодробна болест могат да бъдат по-чувствителни към токсичността на лекарствата.

• Генетични фактори: генетични различия в P-450 ензимите може да доведе до необичайни реакции към лекарства.

• Пациенти със СПИН, както и тези, които са недохранени, или на гладно, могат да бъдат податливи на лекарствени реакции. Продължителното действащи лекарства могат да причинят повече вреда, отколкото късо-действащите лекарства.

Симптомите са подобни на другите причини увреждания на черния дроб. Затова идентифицирането на медикаментозния хепатит разчита за историята на експозиция. Клиничните данни на чувствителност към лекарството може да се появи на първия ден от неговото използване, или до няколко месеца по-късно, в зависимост от лекарствата. Обикновено началото е рязко, с втрисане, висока температура, обрив, сърбеж, болки в ставите, главоболие, болки в корема, анорексия, гадене и повръщане. Може да се развие и жълтеница. Тъмна урина и увеличение на черния дроб са също възможни признаци.

Два общи патогенни механизми се признават: предсказуем или директен: обикновено следва своевременно след излагане на въздействието на нови медикаменти. Механизмът изглежда се дължи на пряката токсичност, например парацетамол. Непредвидим или особен: може да бъде свързан с имунната свръхчувствителност; обрив, треска и еозинофилия обикновено са до момента. Тези реакции, се появяват няколко седмици след експозицията.

Късно появяващите се реакции са трудни за разпознаване. Те следват експозиция от много месеци и обикновено не се паявява свръхчувствителност, напр isoniazid.

Лекарствата предизвикващи чернодробно увреждане обикновено се представят в един от трите клинични модели

• Хепатит: повишени AST / ALT; напр. парацетамол отравяне, thiazolidinediones, statins.

• Холестаза: повишена алкална фосфатаза; напр. хлорпромазин, erythromycin, естрогени.

• Смесена картина с увреждания: променливи нива на аминотрансферазите и алкална фосфатаза; augmentin напр.

• Изследванията също така трябва да включват оценка за другите причини за хепатит и могат да включват вирусен хепатит серологията, анти-ядрени антитела, мед и желязо нивата,  ултразвук на корем, CT/MRI сканиране и чернодробна биопсия.  

Няма специфично лечение за медикаментозния хепатит, различно от прекратяване на лечението, което причинява проблема. Хората с остър хепатит, трябва да избягват физически усилие, алкохол, парацетамол и други хепатотоксични вещества. За съжаление, не съществуват специфични антидоти за медикаментозния хепатит. Поддържащи грижи за остра чернодробна недостатъчност и дори може да се наложи ернодробна трансплантация. Появата на чернодробна недостатъчност е възможна, но най - честото усложнение е медикаментозния хепатит.

Обикновено симптомите намаляват когато приема на лекарството се преустанови и свързаните с медикаментозния хепатит ефекти в рамките на дни или седмици изчезват.Реакциите могат да бъдат тежки и дори фатални.

Лечението на медикаментозните хепатити е лесно – трябва да се спре приема на лекарството, което е причина за проблема. Прилагат се и хепатопротектори, детоксикиращи медикаменти, витамини и др. В случаи на остър цитолитичен фулминантен хепатит може да се обсъжда чернодробна трансплантация.

Списъкът на хепатотоксичните медикаменти се увеличава ежедневно и фактът, че даден медикамент не е цитиран в този списък, не дава основание да се отхвърли диагнозата медикаментозен хепатит, особено при медикаменти, които са отскоро на пазара.

Внимателно да се предписват всички медикаменти и когато се препоръчват да се извършва мониторинг на приемането на лекарствата в съответствие с установените предписания. Винаги лекарствата трябва да се разглеждат като причина за всяко предположение за заболяване на пациента с хепатит, за да се осигури ранно ефективно управление.

Източници:

1. Metha N ; Drug-Induced Hepatotoxicity. Metha N; eMedicine, March 2008.
2. American Liver Foundation http://www.liverfoundation.org/ 
3. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research http://www.fda.gov/cder/
4. The Institute for Safe Medication Practices http://www.ismp.org/
5. Химически вещества в околната среда - токсично увреждане на черния дроб и имунната система ISBN: 9546420581 – проф. Д-р Ставри Стоянов, доц. Д-р Искра Алтънкова