Патоморфологични промени в черния дроб при чернодробни заболявания

Под алтерация (увреждане) се разбира промяната на структурата на клетките и междуклетъчния матрикс на съединителната тъкан, която води до функционални нарушения. Алтерацията на хепатоцитите се представя от два патологични процеса – дегенерация и некроза.

Дегенерацията е сложен процес, при който в резултат на нарушен клетъчен и тъканен метаболизъм настъпват структурни промени.

Клетъчното набъбване(клетъчния оток) е първата морфологична проява на различни по етиология увреждания и се характеризира с натрупване на вода в цитоплазмата поради увеличеното и проникване от екстрацелуларното пространство през увредената мембрана на чернодробната клетка. Под микроскоп обемът на клетката изглежда увеличен, цитоплазмата е по-светла на цвят и има дребнозърнест вид, поради което тази проява се нарича и мътно набъбване. Клетъчният оток е една от най-често срещаните хепатоцелуларни увреждания, като е характерен при медикаментозни и токсични увреждания на черния дроб, леки форми на остър вирусен хепатит, хроничен персистиращ хепатит, неактивна цироза.

Според някои учени, клетъчния оток невинаги е резултат на алтерация, а може и да бъде израз на компенсаторно-приспособителна проява.

По-тежката форма на клетъчния оток е хидропичната (вакуолната) дегенерация. При нея чернодробните клетки са с увеличен обем, цитоплазмата е бледа и запълнена с много водни вакуоли, което формира т.нар. светло набъбване.

При по-тежката си степен хидропичната дегенерация преминава в т.нар. балонна дегенерация (или балонна дистрофия). Балонната дегенерация е необратим процес, като представлява фокална коликвационна некроза на хепатоцитите. Те стават силно раздути и под микроскоп имат вид на балони, изпълнени с течност, или изглеждат като огромна вакуола, в която плува пикнотичното ядро. Клетъчната мембрана много често е разкъсана или с неясни очертания.

Балонната дегенерация има голямо значение в чернодробната патология. Характерна е при остър вирусен хепатит, хроничен активен хепатит, активни форми на цироза.

Друг вид балонна дистрофия е хиалинната (хиалиннокапковата) дегенерация. При нея в цитоплазмата на чернодробните клетки се появяват едри хиалиноподобни белтъчни капки, които се сливат и я запълват. Вследствие на това, се променят багрилните свойства на хепатоцитите и тяхната цитоплазма се оцветява от кисели бои (например еозин), което води до т.нар. ацидофилна (еозинофилна) дегенерация. Ацидофилните маси представляват струпвания от остатъците на мембраните на разпаднали се вътреклетъчни органели. Ацидофилната дегенерация е морфологичен субстрат на дълбоко нарушаване до отпадане на хепатоцитната функция. Тя се среща при остър вирусен хепатит Bи D, токсични увреждания, и по-специално алкохолните такива.

В крайната фаза на тази дистрофия загиналите хепатоцити се отделят от ремаковите повлекла и попадат в пространствата на Disse или в междуклетъчните цепки под формата на сбръчкани ацидофилни (еозинофилни) телца на Councilman, които са описани за първи път при жълта треска. На по-късен етап могат да бъдат погълнати от клетките на Купфер.

Т. нар. телца на Mallory представляват ацидофилни бучки, разположени в близост до ядрото на чернодробните клетки. Срещат се при алкохолна хепатопатия, холестаза, хепатоцелуларен рак, и др. Те се означават и като алкохолни телца на Mallory, тъй като често се установяват при остър алкохолен хепатит.

Има някои процеси, които имат хистологична прилика с ацидофилната дегенерация, но по своята същност не са дегенеративни. Това са т.нар. матови (groundglass) хепатоцити, които представляват клетки с бледа еозинофилна дребнозърнеста или гладка цитоплазма. Тези клетки се наричат клетки с микрозомна индукция, която се смята за морфологична адаптивна реакция. Подобни клетки са открити при носители на HBsAgантигена, като те най-често се откриват при здрави носители на HBsAg антигена, при цироза, и първичен чернодробен рак, развил се след прекаран вирусен хепатит (вирусен карцином на черния дроб).

Мастната дегенерация представлява натрупване триглицериди по различни механизми и в основата си е нелетално клетъчно увреждане, но в някои случаи може да е начало на процес на клетъчна смърт в хепатоцитите, както и в купферовите клетки. Наблюдава се при хроничен алкохолизъм, захарен диабет, затлъстяване, хормонални нарушения, чернодробни интоксикации (алкохол, някои медикаменти), нарушено хранене. Тя е обратим процес след като се отстрани причинителя, но би могла да прогресира и премине към некроза.

Според разположението на промените в хепатоцитите, мастната дегенерация може да бъде дисеминирана – мастните клетки се съдържат в единични хепатоцити, зонална – в централните и периферните зони на чернодробните делчета, дифузна – разположена в почти целите делчета.

Според големината на мастните клетки, мастната дегенерация се означава като лека (обхващаща 25% от хепатоцитите), средна (около 50% от тях), и тежка (над 50-70% от хепатоцитите). За стеатозен черен дроб се говори, когато повече от 50% от чернодробните клетки са обхванати от мастна дегенерация. След мастната дегенерация започва да се развива т.нар. стеатозен хепатит с наличие на възпалителна инфилтрация и фиброплазия в порталните пространства, като се преминава от тежка мастна дегенерация в некроза, а след това се достига и до цироза.

За хепатоцитите са характерни два вида некроза – коагулационна и коликвационна (литична некроза).

Коагулационната некроза бива два вида – парциална и тотална. Морфологичен израз на парциалната некроза са телцата на Mallory. При тоталната коагулационна некроза се наблюдава уплътняване и сбръчкване на хепатоцитите, които стават силно ацидофилни с пикнотично ядро и се отделят от хепатоцитната редица като телца на Councilman.

Апоптозата (от старогръцки apo – разделяне и ptosis – падане, спускане) е форма на ацидофилна коагулационна некроза, която представлява постепенно фрагментиране на хепатоцита на по-малки и по-големи апоптозни ацидофилни телцаи отделянето му от съседните хепатоцити. 

С настъпването на кариорексис (раздробяване на дребни фрагменти) апоптозните телца попадат в синусоидите, където евентуално се фагоцитират, основно от купферовите клетки.

Апоптозните телца поддържат цялостността на тяхната клетъчна мембрана, като по този начин не се освобождават потенциално токсични интрацелуларни съставки.

Една от най-специфичните особености на апоптозата, е че тя се явява саморегулиращ се процес. На молекулярно ниво апоптозата се контролира от сложна мрежа от протеини и техните ендогенни инхибитори. Вирусните инфекции в черния дроб може да причинят апоптоза. Телцата на Councilman, които са характерна патологична проява на вирусния хепатит, са много подобни на апоптозните клетки. При хепатит C, няколко вирусни протеина неутрализират апоптозната индукция, като се предполага че това е един от вероятните механизми за поддържане на постоянна инфекция. При автоимунния хепатит, инфилтрацията на лимфоцити също предизвиква апоптозата на хепатоцити.

Коликвикационната (литичната) некроза се приема като еволюция на балонната дегенерация и се дължи на активирането на лизозомните ензими. При нея хепатоцитите са с увеличени размери, цитоплазмата им изглежда празна и липсват ядра. Хистологично този тип некроза се разпознава по липсата на клетки.

Според местоположението на некрозата в чернодробното делче се разпознават следните видове некроза:

• Огнищна (фокална) некроза – на пръснати отделни групи хепатоцити. Среща се често при остър вирусен хепатит, хроничен активен хепатит и активна цироза. Този тип некроза може да конфлуира (да се получи сливане между отделните огнища). На английски се записва като spotty necrosis.
• Зонална (лобуларна) некроза  – може да бъде центролобуларна или периферна (перипортална). Центролобуларната некроза се наблюдава при остър вирусен хепатит, сърдечна декомпенсация, хипоксия, шок, и при някои интоксикации. Периферната (перипорталната) некроза е по-често срещана при хроничния активен хепатит, както и при интоксикация с хепатотоксични вещества. При хроничния активен хепатит са характерни некрозите от тип piecemeal (като проядено от молец), които представляват хронично, възпалително разрушаване на единични или малки групи от хепатоцити в граничната ламела и навътре от нея в делчето, които са обградени от лимфоцити и макрофаги. Хепатоцитите, намиращи се около групите от некротични чернодробни клетки хипертрофират и хиперплазират, като оформят тубуларни структури – хепатоцитни розетки. Некрозите от този тип възникват в съседство със съединителната тъкан на порталните пространства. По този начин перипортално разположените хепатоцити прогресивно се разрушават и заместват от съединителна тъкан. В случаите на хроничен хепатит, piecemealнекрозата се използва като синоним на перипорталната некроза (друг термин, който се използва е перипортално възпаление) и обратно. При наличие на piecemealнекрози се използва и термина interface-хепатит (interfacehepatitis). Лимфоцитната piecemealнекроза е характерна с доминирането на лимфоцити и плазматични клетки. Билиарната piecemealнекроза представлява представлява перипортална пролиферация на жлъчни каналчета с холестаза и наличие на сегментоядрени левкоцити във възпалителния инфилтрат. Фиброзната piecemealнекроза се формира на по-късен етап и се характеризира с наличие на съединителнотъканни повлекла и оскъден клетъчен инфилтрат.
• Мостовидна или мостова некроза (bridgingnecrosis) – представлява по-тежка степен на конфлуираща зонална некроза. Може да бъде няколко вида – центро-централни (мостовидните некрози свързват централните зони на съседни делчета), центро-портални (свързва централните с периферните зони на едно делче), порто-портални (свързва периферните зони на съседни делчета). Този вид некрози са характерни за тежките форми на вирусния хепатит, като те се използват за определяне на прогресирането на процеса и прехода на острия хепатит в хроничен активен хепатит и на хроничния активен хепатит в цироза.
• Мултилобуларна некроза – обхваща няколко или голям брой делчета. При панлобуларната некроза са обхванати всички зони на делчетата.
• Субмасивна и масивна некроза – при този вид процеси некротичния процес обхваща почти целия или дори целия паренхим на черния дроб. Субмасивната некроза се различава от масивната по наличието на тънък слой на ненекротирали хепатоцити около порталните трактове. В участъците на хепатоцелуларна некроза настъпва „колапс” с пасивна кондензация на ретикулната строма и се развива реактивен възпалителен процес с участието на мезенхимни клетки и макрофаги. Клетъчният инфилтрат демаркира некротичния участък.

Зоналните, мостовидните, мултилобуларните и масивните некрози завършват с разрастването на съединителната тъкан и нарушение на микроархитектониката на черния дроб, включително ангиоархитектониката.

Некрозата трябва да е продължителна, за да се стигне до цироза.

Най-често срещаното нарушение в циркулацията е хроничната пасивна венозна хиперемия при общ венозен застой поради десностранна или тотална сърдечна недостатъчност.

Кръвният застой започва от централните вени и се предава на вливащите се в тях синусоиди, след което обхваща интермедиерните и периферните зони на делчетата. В резултат на това настъпва атрофия и некроза на хепатоцитите. Наблюдава се и активна колагеногеноза от фибробластите, като разрастването на съединителната тъкан по дължината на синусоидите пречи за осъществяването на нормалните чернодробни функции и на оросяването на хепатоцитите – в тях настъпва мастна дегенерация.

Аналогични промени в черния дроб, но като последица не на общ, а на локален хроничен кръвен застой се наблюдава при облитериращия тромбофлебит на чернодробните вени, наричан още синдром на Budd-Chiari.

Възпалителните промени в черния дроб могат да имат различно местоположение. Могат да формират т.нар. лобуларен хепатит, при който те са разположени като отделни огнища, пръснати в чернодробните делчета. Наблюдава се при остър вирусен хепатит, но понякога и при хроничен хепатит.

Когато възпалителните промени са изразени основно в централните части на делчетата имаме центролобуларен хепатит. Характерен е при остър вирусен и халотанов хепатит.

При порталният хепатит инфилтратите са локализирани главно в порталните пространства – среща се при хроничния персистиращ хепатит.

Перипорталният хепатит е характерен с проникване на възпалителния инфилтрат от порталното пространство през граничната пластинка от хепатоцити към чернодробните паренхимни клетки. Това води до тежка алтерация на перипорталните хепатоцити и поява на piecemealнекрози. Възпалителният инфилтрат представлява мононуклеарни клетки (лимфоцити). Наблюдава се при остър хепатит B, хроничен активен хепатит и при активна цироза.

Когато възпалителните инфилтрати се установят и дифузно във всички зони на делчетата, дори и в порталните пространства, говорим за панлобуларен хепатит.

Възпалителният процес в черния дроб е дифузен, но това не значи че всички делчета са обхванати в еднаква степен. Дифузността всъщност представлява засягане на всички лобове и чернодробни сегменти без да има определено предпочитание, като дори е възможно да има територии, в които няма възпалителен процес или пък е различен в отделните делчета.

При някои форми на хепатит се образуват по-големи огнища на клетъчни инфилтрати – грануломи. Те се състоят от лимфоцити, плазмотични клетки, макрофаги, които са трансформирани в епителоидни многоядрени гигантски клетки. Този хепатит се нарича грануломатозен. Според вида на клетките и тяхното подреждане може да се направи за причинителя на хепатита. Тези грануломи се означават като специфични.

Увеличената апоптоза на хепатоцити при патологични състояния се асоциира с хроничното възпаление на черния дроб.

Когато те се намират в порталните пространства, особено около увредено жлъчно каналче, се предполага че е налице грануломатозната фаза от развитието на първична билиарна цироза.

Много по-често срещани при изследване на материал от биопсия са неспецифичните малки интралобуларни лимфо-макрофагеални възпалителни грануломи около некротични хепатоцити – характерни при остър и хроничен вирусен хепатит, особено BиD.

Въпреки, че голяма част от хроничните чернодробни заболявания се асоциират с чернодробно възпаление, има някои заболявания, при които то може да не се наблюдава, например при хемохроматозата.  

Фибропластичният процес или фиброзата е краен резултат на продуктивното  и постоянно възпаление на черния дроб. Счита се, че главния механизъм при фиброзата е неконтролираната колагенна синтеза при повишена активност на ензима лизиноксидаза, който има основна роля в колагенната биосинтеза. Главният клетъчен тип, който участва в генезата на фиброзата (фиброгенезата), е фибробластът, респективно миофибробластът. Фибропластичният процес в черния дроб се отнася основно към заместителната фиброза. При заместителната фиброза на мястото на органноспецифични клетки разрастват клетъчни елементи – фибробласти, които синтезират колаген, главно тип III.

Фиброзата е неспецифична универсална реакция на черния дроб на различни патогенни агенти, водещи до хепатоцелуларна некроза. Тя от своя страна е морфологичен признак при хроничен персистиращ и активен хепатит, цироза, холангиохепатит, първична билиарна цироза, хемохроматоза.

Фиброзата се индуцира от пептидите, макромолекулните субстанции и фрагментите на цитоплазмените органели, които се освобождават при хепатоцелуларната алтерация.

При фибропластичния процес важно участие взимат и купферовите клетки и звездовидните чернодробни клетки (клетки на Ito). Те се трансформират в посока на фибрилогенеза и заради това се означават като потенциални фибробласти. 

Напоследък все повече се увличават научните доказателства, че главния причинител на фиброзата всъщност е т.нар. процес на активация на звездовидната чернодробна клетка (hepaticstellatecellactivation). Активацията на звездовидни клетки се състои от поредица от клетъчни и молекулярни промени, при които звездовидните клетки се преобразуват от нормалното си състояние на неподвижни, богати на витамин Aклетки, до силно фиброгенни клетки, характеризиращи се с увеличаване на грубия ендоплазмен ретикулум, намаляване на обема на капчиците (droplets) с витамин А в тях, поява на вълниста ядрена мембрана, еластични влакна и пролиферация. В резултат на тази трансформация, звездовидните клетки се превръщат в миофибробласти, които произвеждат множество различни колагенни и неколагенни протеини на екстрацелуларното пространство.

Такава активация се наблюдава при алкохолните чернодробни заболявания, наблюдава се и при вирусен хепатит, както и при стеатоза и хепатоцелуларен карцином.

Процеса на активация се разделя на две главни фази: начална (initiation) и задържаща (perpetuation). 

Началната фаза се обяснява с ранни промени в генната експресия и фенотип, което прави клетките по-предразположени към други цитокини и влияния. Резултатът от фазата на задържане е свързан с ефектите на тези влияния при поддържането на активирания фенотип и производството на фиброза. Началната фаза се случва поради паракринната стимулация, докато във фазата на задържане са включени автокринни и паракринни цикли.

В резултат на фиброзата се образуват т.нар. фиброзни септи. Те представляват повлекла от новообразувана съединителна тъкан, които навлизат в паренхима, разсичат го и го преустройват. Има три вида септи:

• Активни септи – представляват новосформирани ивици от съединителна тъкан, получена в резултат на активна фиброплазия. Богати са на възпалителни клетки (макрофаги, фибробласти, лимфоцити) и нарушават микро- и ангиоархитектониката на черния дроб. Активните септи се явяват резултат на високостепенна piecemeal некроза.
• Пасивни септи – съдържат много колагенни влакна, но почти нямат клетки. Ако не е настъпила инфилтрация от възпалителни клети и активна фибрилогенеза се определят като пасивни, иначе е по-трудно да бъдат разграничени от активните септи.
• Съчетани септи – резултат са на активно и пасивно септообразуване. 

При фиброза с отлагане на колаген, фенестрацията на синусоидите се нарушава, настъпва капиляризация на синусоида, вследствие на което се влошава храненето на хепатоцитите и възниква портална хипертония на ниво синусоида. Оттук може да се заключи, че не може да има цироза без наличие на портална хипертония, макар тя да не може да се открие в ранните и стадий.

Фиброзата е дифузен процес, както и възпалителния процес и поради това не протича равномерно и с еднаква изразеност във всички портални пространства и делчета на черния дроб.

Фиброзата действа чрез порочен кръг – фиброзата уврежда хепатоцитите посредством механични и циркулаторни процеси, а увреждането и некрозата на хепатоцитите стимулира фиброзата. Този порочен кръг може да бъде обяснен приблизително така:

Повредите в микроархитектониката водят до повреди в микроциркулаторните кръвоносни съдове, което се оказва важен патологичен процес дори и в началните стадий на заболяването. При изследване, проведено върху пациенти с неалкохолен хепатит, е установено че при фиброза от степен 0, 20% от чернодробните вени в черния дроб на пациентите вече са повредени, като този процент се увеличава на 45 при фиброза Ф3-Ф4. Вследствие на това, колапсът на архитектурата и нарушаването на синусоидалния кръвен поток, се получава хипоксия (намалена доставка на кислород) на чернодробния паренхим, което от своя страна води до засилване на чернодробното възпаление и фиброзата.

При друго изследване са били проучени пациенти с цироза, при които е установено, че 35% от клончетата на вратната вена и 70% от тези на чернодробните вени са били запушени.

С развитието на перисинусоидалната фиброза, порталната кръв заобикаля синусоида и функциониращата чернодробна тъкан (особено в зона 3). По този начин се образуват т.нар. „вътрешни” порто-системни шънтове (shunts), които пречат на кръвния поток между вратната и чернодробните вени, което води до намалено доставяне на хранителни вещества и кислород до тези хепатоцити. Тези фактори могат да предизвикат изграждането на нови кръвоносни съдове във фиброзната тъкан, които да свързват порталната триада с централната вена в чернодробните делчета.

При перисинусоидалната фиброза става формиране на новообразувана базална мембрана на синусоидите (капиляризация на синусоидите). Тя, също както и перицелуларната фиброза води до увеличаване на количеството на колагена между кръвния ток и хепатоцитите. Вследствие на това се увеличава разстоянието, което трябва да изминат чрез дифузия всички субстанции (кислород, междинни продукти на обмяната) както от капилярите към хепатоцитите, така и обратно.

Перицелуларната фиброза представлява наличие на колагенни влакна в пространствата на Disse и в междухепатоцитните пространства, и е белег на прогресиращо хронично чернодробно заболяване и евентуалното му преминаване в цироза.

При порталната фиброза се получава увеличаване на съединителната тъкан на порталните пространства. Характерна е при всички форми на хепатит. 

При перипорталната фиброза се установяват колагенни влакна (септи), които ирадиират от порталните пространства в перипорталния паренхим. Характерна е за хроничния активен хепатит и хемохроматозата.

Перивенуларната фиброза (непосредствено около централните вени) води до удебеляване на на стените на централните вени (повече от 4 mm), което обхваща поне 2/3 от периметъра им. Нарича се още перицентрална фиброза. Наблюдава се при хроничен алкохолизъм.

Септалната (мостовата) фиброза е цирогенна и се характеризира с фиброплазия под формата на дълги комуницирани колагенни повлекла – септи. Те могат да са порто-портални, порто-централни и центро-централни. Понякога се откриват и непълни септи, които се насочват към други септи или към централни вени, но без да ги достигат.Фиброзата следва хепатоцитната некроза. Piecemealнекрозите около порталния триад причиняват порто-портални мостови фибрози, които са разположение между порталните пространства на две съседни делчета. 

Мостовите некрози около централната вена (перивенуларно) водят до образуването на порто-централни мостови фибрози.

При перицелуларната и/или перисинусоидалната фиброза се откриват тънки колагенни влакна, които се откриват около единични и малки групи от хепатоцити. Наблюдава се в ранната фаза на алкохолната хепатопатия.

Хепато-порталната фиброза съответства на флебосклероза на клончетата на вратната вена поради организирани пристенни тромби или портална хипертония и винаги се среща в съчетание с портална или перипортална фиброза.

Билиарната фиброза грешно се определя като билиарна цироза, но всъщност представлява напреднала, но потенциално обратима фиброза при заболявания на жлъчните пътища. При нея има перипортална фиброза и порто-портални септи и гирляндообразни възелчета от хепатоцелуларния паренхим, но без промяна в структурата на делчето.  

Продължителната некроза на хепатоцитите (което води до намаляване на чернодробната клетъчна маса), съчетано с фиброзата води до цироза.

Цирозата представлява дифузна септална фиброза с наличие на регенеративни псевдоделчета от хепатоцити и със сериозно разстроена микроциркулация и нарушена микроархитектоника на черния дроб. Определение за цирозата – цирозата представлява дифузно, необратимо фиброзиране на черния дроб, съчетано с продължителна клетъчна некроза (която се явява пусковия механизъм), възлеста регенерация и възпалителна инфилтрация в мезенхима, като тези промени водят до образуване на псевдоделчета и дезорганизация на съдовата мрежа. 

Фиброзата е обратима при отстраняване на патогенния агент и това вече е наблюдавано при много чернодробни заболявания, като успешно лечение с кортикостероиди на автоимунен хепатит, кръвопускане при хемохроматоза, успешна антивирусна терапия на хепатит C, както и при билиарна декомпресия на вторична билиарна фиброза.

В черният дроб компенсаторно-приспособителните процеси са представени от регенерацията, хипертрофията и хиперплазията, а приспособителните – от атрофията и организацията.

Регенерацията е често срещана, поради големите регенераторни възможности на черния дроб. Клетките от перипорталната зона са най-устойчивите на увреждане и от тях започват регенеративните процеси в черния дроб.

Черният дроб може да възстанови обема и масата си много бързо след хепатектомия (частично остраняване на черния дроб) или след токсично увреждане. При опити с гризачи е установено, че след отстраняване на част от черния дроб при хепатектомия, черния дроб се възстановява напълно в рамките на 7 дни.

Регенерацията на чернодробния паренхим протича по типа на т.нар. регенераторна хипертрофия, при която тъканта в участъка на увреждането се замества от цикатрициална фиброза, а в периферията му става хиперплазия и хипертрофия на хепатоцитите. Регенерацията се извършва не само на клетъчно, но и на субклетъчно и молекулно ниво.

Хипертрофията на черния дроб представлява увеличение на обема на клетките и органелите. Тя може да се наблюдава не само при патологични процеси, но и да бъде израз на засилена функционална активност. Характерна е за хроничния алкохолизъм и при медикаментозни увреждания на черния дроб.

Атрофията на чернодробните клетки е много често наблюдаван процес. Голяма част от патологичните промени в черния дроб са съпроводени с атрофия в една или друга степен. Атрофия на хепатоцитите се развива в централните зони на делчетата при хроничен венозен застой. Тя се наблюдава и при цироза. Освен частична, атрофията може да бъде и тотална, при което обемът на черния дроб равномерно намалява. Това е характерно при кахексия, гладуване, злокачествени тумори, хипофизна недостатъчност, хроничен сепсис и др.

Организация в чернодробния паренхим настъпва, когато тъканта в некротичния участък се подлага на макрофагеална резорбция и едновременно в нея прораства млада съединителна тъкан (гранулационна тъкан), която по-късно се превръща в цикатрициална.

Източници: 

1. Клинична хепатология, автор доц. Н. Кръстев д.м. (2008)
2. Болести на храносмилателната система - Хепатология, под редакцията на проф. З. Кръстев, проф. К. Чернев (1998)
3. Textbook of Hepatology, Тhird Edition (2007), Edited by Juan Rodes MD, Jean Pierre Benhamou MD, Andres T. Blei MD, Jurg Reichen MD, Mario Rizzetto MD
4. Schiff's - Diseases of the Liver, 10th edition (2007), Edited by professor Eugene R. Schiff MD, FACP, FRCP, MACG; professor Michael F. Sorrell MD, FACP; professor Willis C. Maddrey MD, MACP, FRCP