Петте фази на протичане на хроничния хепатит В

Европейската асоциация за изучаване на черния дроб актуализира ръководството си за хепатит В през 2017 г., като премахна старото разделяне на ''активен'' и ''неактивен'' и въведе пет нови понятия за определяне на различните фази на хроничния хепатит В.

Целият оригинал може да прочетете на английски тук: http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

Хроничната HBV инфекция е динамичен процес, отразяващ взаимодействието между репликацията на HBV и имунния отговор на пациента. Не всички пациенти с хронична HBV инфекция имат хроничен хепатит (CHB).

Естественото развитие на хроничната HBV инфекция има пет възможни сценария на протичане, при които се взима предвид наличието и нивата на HBeAg, HBV DNA, ALT и наличие или отсъствие на чернодробно възпаление. Фазите не протичат последователно една след друга и няма зависимост дали с течение на годините един пациент ще премине през една, две или всичките пет фази.

Новата разбиране за протичане на хроничния хепатит В се основава на двата основни принципа: инфекция или хепатит. Въпреки това, при голям брой пациенти еднократното определяне на HBV маркерите за репликация, както и маркерите за активност на болестта, не позволяват незабавна класификация в коя фаза се намира пациента. Необходимо е по-продължително мониториране на HBeAg, HBV DNA, ALT, и извършване на оценка състоянието на черния дроб чрез еластограф (напр. Fibroscan), за да се изясни дали пациентът е във фаза на инфекция или във фаза на хепатит и дали има нужда от провеждане на лечение/наблюдение.

HbeAg позитивен
ПоказателХронична инфекцияХроничен хепатит
HbsAgвисоко нивовисоко/средно
HbeAgпозитивенпозитивен
HBV DNAнад 100 000 000 IU/ml100 000 - 100 000 000 IU/ml
ALTнормаленповишен
Чернодробно уврежданебез/минималносредно/тежко
Старо наименованиеимунен толерансимунно реактивен HbeAg положителен
HbeAg отрицателен
ПоказателХронична инфекцияХроничен хепатит
HbsAgниско нивосредно ниво
HbeAgнегативеннегативен
HBV DNAпод 2000 IU/mlнад 2000 IU/ml
ALTнормаленповишен*
Чернодробно уврежданебезсредно/тежко
Старо наименованиенеактивен носителHbeAg отрицателен хроничен хепатит

* постоянно или с периоди на нормални стойности

При някои пациенти, имащи HBV DNA межди 2000 IU/ml и 20 000 IU/ml, могат да отсъстват белези на хроничен хепатит.

Първа фаза:

HBeAg-положителната хронична инфекция, наричана в миналото фаза на имунен толеранс, се характеризира с наличие на HBeAg, много високи нива на серумната HBV DNA, но нормални такива на АЛАТ (горна допустима граница около 40 IU/L).

Чернодробното възпаление е минимално или никакво, но високите нива на HBV DNA и активната вирусна репликация могат да означават, че вече има хепатокарциногенеза в този ранен стадий на инфекцията. Тази фаза е най-често срещана при хора, които са били заразени по перинатален път (от майка на новородено) и се характеризира със специфични HBV функции на Т-лимфоцитите поне до късна юношеска възраст. Шансът за спонтанно изчистване на HBeAg в тази фаза е изключително малък. Тези пациенти са особено заразни поради високите нива на HBV DNA.

Втора фаза:

HBeAg-положителният хроничен хепатит В се характеризира с присъствие на HBeAg, високи стойности на HBV DNA и завишени нива на АЛАТ. Наблюдава се също средно до сериозно некровъзпаление и активен процес на увреждане на черния дроб. Тази фаза може да се появи няколко години след първата и е по-разпространена и/или по-бързо достигната при пациенти, инфектирани в зряла възраст.

Резултатът от тази фаза е различен. При повечето пациенти  може да се стигне до сероконверсия на HbeAg и да се супресира нивото на HBV DNA, съответно да навлязат във фазата на HBeAg-отрицателна инфекция. При други пациенти е възможно вирусът да не бъде овладян и да останат с години във фазата на HBeAg-отрицателна хронична инфекция.

Трета фаза:

HBeAg-отрицателната хронична инфекция, наричана в миналото фаза на неактивно носителство, се характеризира с наличието на серумни антитела на HBeAg (anti-HBe), ниски или неоткриваеми (2000 IU/ml) нива на HBV DNA, стойностите на АЛАТ са в норма (40 IU/L) и минимална чернодробна некровъзпалителна активност и ниска степен на фиброза. При тези пациенти развитието на цироза или ХЦК е по-малко вероятно, ако останат в този стадий на инфекцията, но все пак не е изключено. Изчистване на HBsAg и/или сероконверсия ( т.е. и поява на антитела) могат да се случат спонтанно при едва 1-3% от пациентите на година. В общия случай такива пациенти имат ниски нива на HBsAg (1000 IU/ml).

Четвърта фаза:

При пациентите с HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В не се наблюдава наличие на HBeAg (обикновено се установяват антитела anti-HBe), но има стабилни или вариращи средни до високи нива на HBV DNA (обичайно са по-ниски от тези при пациенти с HBeAg-положителен), както и временно или постоянно завишени стойности на АЛАТ. Хистологичната активност свидетелства за некровъзпаление и фиброза. При повечето пациенти има HBV вариации на core и/или precore, които увреждат или пречат на появата на HBeAg. Тази фаза се характеризира с нисък процент на спонтанна ремисия.

Пета фаза:

HBsAg-отрицателната фаза се характеризира  със загуба на HBsAg и наличие на антитела за HBсАg (anti-HBc), могат да бъдат засечени и антитела за HBsAg (anti-HBs). Тази фаза е известна и като „окултна инфекция‘‘. В много редки случаи, отсъствието на HBsAg може да бъде свързано с нивото на чувствителност на използвания тест. Пациенти в този стадий показват нормални стойности на АЛАТ и обикновено (но не винаги) – неоткриваем вирусен товар. HBV DNA (или cccDNA) често се открива в черния дроб. Загубата на HBsAg преди да се стигне до цироза обичайно значи минимален риск от появата на такава или на рак на черния дроб. Ако обаче, пациентът е развил цироза преди HBsAg да изчезне, все още има опасност от развитие на чернодробен рак, затова регулярните лекарски прегледи трябва да продължат. При пациенти в такава ситуация имуносупресията (например поради онкологично заболяване) може да доведе до реактивация на вируса. В допълнение, всички близки роднини и сексуални партньори на хора с хронична HBV инфекция трябва също да се изследват (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) и ако резултатите им са отрицателни – да си поставят ваксина срещу хепатит В. 

При всички пациенти с хронична HBV инфекция има повишен риск от поява на цироза или хепатоцелуларен карцином (ХЦК), в зависимост от организма и от следните фактори:

  • цироза
  • хронично чернодробно некровъзпаление
  • напреднала възраст
  • мъже, които правят секс с мъже
  • африкански произход
  • злоупотреба с алкохол
  • хронични коинфекции с други вирусни хепатити или ХИВ
  • диабет или метаболитен синдром
  • активно тютюнопушене
  • високи стойности на HBV DNA и/или HBsAg; генотип C, B; специфични мутации.

Основната цел на терапията е да подобри здравословното състояние и качеството на живот на човек като не позволява да се развиват по-сериозни заболявания и съответно ХЦК. Съвременните медикаменти могат да подтискат размножаването на вируса дългосрочно и ефективно, и макар изчистването на HBsAg (австралийски антиген) да е оптималната цел, това настъпва изключително рядко. Антивирусната терапия спомага също така да бъде предотвратено предаването на вируса от майка на дете при бременност и раждане (ако майката е с висок вирусен товар), което е от изключително значение за превенцията на това хронично заболяване, за което все още няма създадено дефинитивно лечение.

Изследване степента на увреждане на черния дроб дава повече яснота относно лечението и  евентуалната опасност от поява на хепатоцелуларен карцином. То включва физически преглед и биохимични параметри (аспартат аминотрансферази – АСАТ и АЛАТ, гама-глутамилтранспептидаза – ГГТ, алкална фосфатаза, билирубин, серумен албумин, гама-глобулини, както и пълна кръвна картина и норми при синтеза на протромбин). Освен това, на всички пациенти се препоръчва ехограф на черния дроб. Трябва да бъде направена и чернодробна биопсия или неинвазивен тест, за да се определи хистологичната активност. Тестовете за HBeAg и anti-HBe са от особено значение във връзка с прецизиране фазата на инфекцията. Изследването на серумната HBV DNA също е необходимо, за да се постави ясна диагноза, назначи лечение и  да се очертаят конкретните мерки за наблюдение впоследствие. Количественото измерване на серума HBsAg също би могло да бъде полезно, особено при пациенти с HBeAg-отрицателна хронична инфекция или при такива, които ще се лекуват с интерферон-алфа.

Най-общо, индикациите за лечение са еднакви при пациенти с HBeAg-положителен и HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В. Трите основни критерия за започване на лечение са следните:

  • Нива на HBV DNA
  • Стойности на АЛАТ
  • Хистологична активност (степен на увреждане на черния дроб)

Важно:

  • Всички пациенти с HBeAg-положителен или отрицателен хепатит В, с HBV DNA над 2000 IU/ml, АЛАТ над референтните стойности и/или средна степен чернодробна фиброза (над или степен 2), трябва да бъдат лекувани.
  • Пациенти с компенсирана или декомпенсирана цироза се нуждаят от лечение без значение от стойностите на чернодробните ензими и вирусния товар.
  • Пациенти с вирусен товар над 20 000 IU/ml и АЛАТ двукратно увеличен над референтните стойности трябва да започнат лечение без значение степента на увреждане на дроба.
  • Пациенти с хронична HBeAg-положителна инфекция, стойности на чернодробните ензими в норма и висок вирусен товар, подлежат на лечение, ако са над 30-годишна възраст, без значение от хистологичната активност.
  • Пациенти с HBeAg-положителна или отрицателна хронична HBV инфекция и предишни случаи на цироза в семейството могат да се лекуват дори и при непокриване на стандартните индикации, необходими за одобрение на лечение.

Какво представлява лечението?

Има два варианта за терапия при пациенти с хронична инфекция с хепатит В – нуклеозидни аналози (НУК) или пегилиран интерферон.

Нуклеозидните аналози, одобрени в Европа, включват ламивудин (LAM), адефовир дипивоксил (ADV), ентекавир (ETV), телбивудин (TBV), тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF).

Най-голямото преимущество на терапията с нуклеозидните аналози е високият праг на поява на резистентност (напр. ентекавир, тенофовир дизопроксил фумарат и тенофовир алафенамид) е тяхната дългосрочна ефективност, която в най-честия случай води до неоткриваем вирусен товар. Освен това, тези медикаменти са достатъчно безопасни, за да могат да бъдат използвани от всеки пациент с хроничен хепатит В и са единствените лекарствени средства за хора с декомпенсирано чернодробно заболяване, с трансплантация на черен дроб или със съпътстващи заболявания. Пациенти с декомпенсирана цироза, преминали трансплантация на черен дроб, трябва да започнат приема на нуклеозидни аналози възможно най-скоро с цел максимално потискане разпространението на вируса. Ентекавир и тенофовир дизопроксил са предпочитаните опции при такива пациенти.

Всички пациенти с коинфекция ХИВ и хепатит В трябва да започнат антиретровирусна терапия (АРТ) без значение от броя на CD4 клетките. Терапията, която се прилага при такива пациенти, използва активната съставка тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид.

Пациенти с HBsAg-положителен, на които са изписани директно действащи антивирусни средства (ДДАС) за лечение на хепатит С, биха могли да приемат профилактично и нуклеозидни аналози 12 седмици след терапията с ДДАС да бъдат внимателно наблюдавани. Пациенти с HBsAg-отрицателен и anti-HBc-положителен на лечение с ДДАС също трябва бъдат регулярно изследвани за евентуална реактивация на вируса на хепатит В при покачване стойностите на аминотрансферазите.

При децата ходът на заболяването е сравнително лек и повечето от тях не покриват стандартните изисквания за лечение. Поради тази причина лечението трябва да бъде внимателно обмислено. За деца и юноши, които отговарят на изискванията за лечение, могат да бъде изписани ентекавир, тенофовир дизопроксил, тенофовир алафенамид или пегилиран интерферон.