Ръководство за управление на хроничния хепатит В - част 2

4.5. Резултати от настоящите терапии

Седем препарата са достъпни за лечение на хроничен хепатит В: те включват конвенционален интерферон алфа, пегилиран интерферон алфа и нуклеозидни аналози.

Нуклеозидните аналози, използвани за лечение на HBV принадлежат на три класа: L-нуклеозиди (lamivudine, telbivudine и emtricitabine), деоксигуанозин аналози (entecavir) и ациклични нуклеозидни фосфонати (adefovir и tenofovir). Lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine и tenofovir са одобрени в Европа за лечение на HBV, както и комбинацията от tenofovir и emtricitabine в една таблетка е лицензирана за лечение на HIV инфекция.

Ефикасността на тези лекарства е оценена в рандомизирани контролирани проучвания (randomized controlled trials)) за едногодишно лечение (2-годишно с telbivudine). Резултатите от по-дългосрочно лечение (до 5 години), са на разположение за lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine и tenofovir при пациентските подгрупи. На фиг. 1 и фиг. 2 е показан отговора при лечение с тези лекарства при различни клинични изпитания. Тези проучвания са използвали различни HBV DNA - тестове и затова не могат да бъдат направени директни сравнения между всичките тези лекарства.

 

(1) При HBeAg-позитивни пациенти, нивата на вирусологичен отговор след една година лечение (неоткриваема HBV DNA - дефинирани различно в отделните проучвания и различаващи се от настоящите препоръки), са били 25%, 36-40%, 21%, 67%, 60% и 74%, съответно при използване на пегилиран интерферон алфа-2a/2b, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine и tenofovir (фиг. 1) [38], [39], [40], [41], [42], [43 ], [44]. HBe сероконверсията е от порядъка на 30% с конвенционалния и пегилиран интерферон алфа, и около 20% за нуклеозидните аналози. Процентът на HBe сероконверсия се увеличава с увеличаването на продължителността на лечението с нуклеозидни аналози, но процента на поява на сероконверсия е зависим и от евентуалната поява на резистентност (B1). Загубата на HBsAg след една година лечение, се е случила при 3-4% от пациентите, лекувани с пегилиран интерферон алфа, при 1% с lamivudine, 0% с adefovir, 2% с entecavir, 0% с telbivudine, и 3% с tenofovir.

 

(2) При HBeAg-негативните пациенти, процентите на възникване на вирусологичен отговор след една година (неоткриваема HBV DNA - дефинирани различно в отделните проучвания и различаващи се от настоящите препоръки), са били 63%, 72%, 51%, 90%, 88% и 91%, съответно при използване на пегилиран интерферон алфа-2а, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine и tenofovir, съответно (фиг. 2) [41], [45], [46], [47], [48], [49]. Процентите на загуба на HBsAg след една година лечение, са били 3% с пегилиран интерферон алфа и 0% с lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine или tenofovir.

 

Фиг. 1. Проценти на HBe сероконверсия, неоткриваеми нива на HBV DNA и ALT нормализация при 1-годишно лечение с пегилиран интерферон алфа-2а (PEG-INF), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) и tenofovir ( TDF) при HBeAg-позитивни пациенти с хроничен хепатит В при рандомизирани клинични изпитвания. Тези проучвания използват различни HBV DNA-тестове и те не могат да се използват за директни сравнения на всички лекарства. Поради това, тези цифри са само индикативни и трябва да се използват с повишено внимание.

 

 

Фиг. 2. Проценти на неоткриваеми нива на HBV DNA и ALT нормализация при 1-годишно лечение с пегилиран интерферон алфа-2а (PEG-INF), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) и tenofovir (TDF) при HBeAg-негативни пациенти с хроничен хепатит В при рандомизирани клинични изпитвания. Тези проучвания използват различни HBV DNA-тестове и те не могат да се използват за директни сравнения на всички лекарства. Поради това, тези цифри са само индикативни и трябва да се използват с повишено внимание.

 

4.6. Индикации за лечение

Индикациите за лечение като цяло са еднакви за двете групи пациенти - HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни. Те се базират главно на комбинацията от три критерия:

 

- Серумните нива на HBV DNA.
- Серумни нива на аминотрансферазите.
- Хистологични резултати.

 

Пациентите са показани за лечение, когато нивата на HBV DNA са над 2 000 IU/ml (т.е. приблизително 10 000 копия/мл) и/или серумните нива на ALT са над горната граница на нормата (upper limit of normal - ULN) и чернодробната биопсия (или валидирани неинвазивни маркери, при HBV-позитивни пациенти) показва умерено до тежък некро-възпалителен процес и/или фиброза като се използва стандартизирана система за отчитане (например най-малко степен А2 или F2 по системата за оценка METAVIR) (A1). При вземане на решение за лечение също трябва да се вземат под внимание възрастта, здравословното състояние, както и наличието на одобрените антивирусни лекарства в отделните страни.

 

Следните специални групи пациенти трябва да бъдат взети под внимание:

·         Имунотолерантни пациенти: повечето пациенти под 30 годишна възраст с константно ниски нива на ALT и високо ниво на HBV DNA (обикновено над 10⁷ IU / мл), без съмнение за заболяване на черния дроб и без фамилна анамнеза за HCC или цироза, не изискват незабавна чернодробна биопсия или терапия. Проследяването на тези пациенти е задължително (B1).

·         Пациентите с лек хроничен хепатит В: пациенти с леко повишени ALT (по-малко от 2 пъти над нормата) и леки хистологични увреждания (по-малко от A2, F2 по METAVIR), може да не се нуждаят от лечение. Проследяването на тези пациенти е задължително (B1).

·         Пациенти с компенсирана цироза и забележими HBV DNA нива могат да се считат за подходящи за лечение, дори ако ALT нивата са нормални и/или HBV DNA нивата са под 2000 IU/ml (т.е. приблизително 10 000 копия / мл) (B1).

·         Пациенти с декомпенсирана цироза - изискват спешно антивирусно лечение. Бързото и силно вирусно подтискане и ефикасно предотвратяване на резистентността, са особено необходими в тази група. Контролът на вирусната репликация може да се приеме като значително клинично подобрение, но много пациенти с напреднало заболяване на черния дроб не могат винаги да се подобрят при лечение на този късен етап на болестта и трябва да се обмисли и възможността за чернодробна трансплантация (A1).

 

4.7. Предсказване на отговора към терапията

Открити са някои сигурни предиктори на изхода от лечението, които могат да бъдат използвани по време на лечението. Предикторите на отговора на съществуващите антивирусни терапии са различни за различните лекарства.

 

(1) За интерферон алфа-базирано лечение:

·         Предсказващи фактори за HBe сероконверсията преди започване на лечението, са ниското вирусно натоварване (HBV DNA под 10⁷ IU/ml или 7 log10 IU/ml), високи серумни нива на ALT (над 3 пъти над нормата), и висока степен на некро-възпалителния процес (активността на хепатита) при биопсия (най-малко А2) [50], [51], [52] (B2).

·         По време на лечението едно намаляване на HBV DNA  до нива по-малки от 20 000 IU/ml на 12-та седмица, се асоциира с 50% шанс да се получи HBe сероконверсия при HBeAg-позитивни пациенти и с 50% шанс за траен отговор при HBeAg-негативни пациенти [53] , [54].

·         По време на лечението, намаляването на HBeAg на 24-тата седмица, може да предскаже възникването на HBe сероконверсия [54], [55] (B2).

·         Нужни са допълнителни изследвания, за да се определи ролята на количеството на HBsAg за предсказване на бъдещ траен вирусологичен отговор и изчистване на HBsAg антигена.

·         HBV генотип А и Б се асоциира с по-добър отговор при лечение с интерферон алфа, за разлика от генотипове C и D [56]. Въпреки това, HBV генотипа сам по себе си не трябва да натежава при избора на лечение (B2).

 

(2) За лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози:

• Предсказващи фактори за HBe сероконверсията преди започване на лечението, са ниското вирусно натоварване (HBV DNA под 10⁷ IU/ml или 7 log10 IU/ml), високите серумни нива на ALT (над 3 пъти над нормата), и високата степен на некро-възпалителния процес (активността на хепатита) при биопсия (най-малко А2) [52].
• По време на лечението с lamivudine, adefovir или telbivudine, постигнатият вирусологичен отговор на 24-тата или 48-та седмица (неоткриваеми нива на HBV DNA, установени с real-time PCR изследване) се асоциира с по-ниска честота на възникване на резистентност, т.е. по-добър шанс да се задържи вирусологичния отговор, и HBe сероконверсия при HBeAg-позитивни пациенти [41], [46], [57] (B1).
• HBV генотипа не влияе на отговора на терапията при нито един от нуклеозидните аналози.