автор: Радослав Русинов 
Въведение
Все още причинителите на някои чернодробни заболявания остават неустановени. Петте хепатитни вируса (A-E) причиняват повече от 80% от случаите на вирусен хепатит, като 20% от пациентите с остър хепатит дават отрицателен резултат при тестовете за всички пет хепатитни вируса. 25% от случаите на фулминантен хепатит имат неясен причинител, 17.5% от случаите на цироза са неустановени. При 60% от случаите на хепатит, свързан с кръвопреливане (transfusion-associated hepatitis - TAH), причинителя не се установява. В този контекст, потенциала на три скорошно описани вируса като възможни причинители на не-A-E хепатит или фулминантна чернодробна недостатъчност (fulminant hepatic failure - FHF) заслужават внимание: хепатит G вируса (GBV-C/ HGV) TT вируса (transfusion transmitted virus - TTV), и SEN вируса (SEN-V).
История
Името на SEN вируса идва от инициалите на първия пациент, при който е открит този вирус, който е бил венозен наркоман, коинфектиран с ХИВ. Откриването на SEN-V става в Италия през 1999 година и предизвиква стартирането на множество научни изследвания, които се опитват да установят значимостта на новия вирус.
Разпространение
SEN-V инфекцията е често срещана инфекция, като активна инфекция е била докладвана и при здрави кръводарители, както и в общата популация. Все пак, инфекцията може да бъде свързана с някои от разновидностите на SEN-V – B (SEN-V-B), A (SEN-V-A), и E (SEN-V-E) и се среща по-рядко сред кръводарителите и изглежда, че не е свързана с не-A-E хепатита. От друга страна, генотипите D и H се откриват в 1% от кръводарителите, но в същото време в 50% от случаите на не-A-E хепатит. Вирусът е по-разпространен сред пациентите имащи HIV-1, HBV, или HCV инфекция. Това подкрепя хипотезата, че SEN-V се предава по кръвен път.
При изследване, направено от Yoshida и колеги, е докладвано, че няма значителни разлики по отношение на годините, пола, чернодробните функции, историята на кръвопреливане, или количеството консумиран алкохол между SEN-V-отрицателните и SEN-V-положителните хора с хронични чернодробни заболявания и хепатоцелуларен карцином. Към днешна дата (2009 година) въпреки, че няма голям брой научна литература за SEN-V и неговото разпространение сред различните възрастови групи, или конкретен пол, резултатите от много други изследвания подкрепят заключенията от изследването на Yoshida.
Няма много информация за естествената история, продължителността, и изчистването на SEN-V инфекцията. Наблюдавана е хронична инфекция с продължителност повече от 10 години при ретроспективно изследвани проби на инфектирани пациенти, но повечето от пациентите са изчистили вируса през първите няколко месеца след заразяването. Докладвани са процентни нива на изчистване на вируса от 55%, 65%, и 74%, съответно през първите 6 месеца, 2 години, и 5 години след заразяването.
Вирусен геном
SEN вирусът (SEN-V) отначало е бил описан като едно-верижен ДНК вирус без покриваща липидна мембрана (non-enveloped), с размер 26 nm (нанометра).
Наскоро SEN-V е бил подгрупиран на 9 генотипа (SEN-V-А, SEN-V-B, SEN-V-C, SEN-V-D, SEN-V-E, SEN-V-F, SEN-V-G, SEN-V-H, SEN-V-I).
Проучване върху геномната структура е открило прилики с геномната структура на вируса на пилешката анемия, както и с тази на TT вируса. Поради тази причина, фитогенетичните анализи класифицират 9-те видове на SEN-V като членове на семейството Circoviridae (семейство от вируси, свързани с TTV). Circoviridaeе семейство от малки, едно-верижни non-enveloped ДНК вируси.
Наскоро, SEN-V беше групиран в подгрупа на Анеловирус рода (Anellovirus): некласифициран Анеловирус. Родът Анеловирус официално е одобрен от международен комитет по класификация на вирусите (таксономия на вирусите) през 2005 година. В момента Анеловирус има 6 члена: Anellovirus PRA1, Anellovirus PRA4, SEN-V, Small Anellovirus, Torque teno mimi virus, и TTV-like mimi вирус.
Начини на заразяване
В проучване, направено от Националните институти по здравето (National Institute of Health - NIH) сред пациенти с направена сърдечна операция, както и сред здрави кръводарители, е установено, че разпространението на вируса сред проучваните пациенти, преди да им бъде направена операция или кръвопреливане, е било 2.8%, което е било много близко до стойностите, открити при кръводарителите. В същото изследване SEN-V е бил открит в 86 от 286 пациенти (30%), претърпели сърдечна операция, и на които е било направено кръвопреливане. В същото време вируса е бил открит само в 3 от 97 (3%) пациенти, претърпели сърдечна операция, на които не е била преливана кръв. Рискът от инфекция при кръвопреливаните пациенти нараства пропрорционално на броя на единиците прелята кръв - от 3% в случаите без кръвопреливане, до 45.2% в случаите на повече от 12 единици прелята кръв. В 68% от случаите е била открита връзка между кръводарителите и пациентите, на които е била прелята кръв.
В проучване, направено сред венозни наркомани в Балтимор, е било установено широко разпространение на SEN-V инфекцията (70.2%; 279/397). Серумните нива на SEN-V изглежда са динамичен процес, който дори включва изчистване на вируса, както и повторна инфекция. Тези открития предполагат, че парентералния път на заразяване е най-често срещания път на разпространение на вируса.
При друго изследване проведено от Mikuni и колеги, те са открили, че SEN-V инфекцията е широко разпространена сред кръводарителите, като никой от тях не е имал история на сериозно заболяване или кръвопреливане. При това изследване учените са установили по-малка честота на случаите на кръвопреливане на хора с не-B и не-C чернодробно заболяване, отколкото на хора с хронично HCV-свързано чернодробно заболяване, което предполага наличието пътища на предаване на вируса, които не са свързани с кръвопреливане.
Разпространението на SEN-V вируса при пациенти с хепатит A (който се предава по фекално-орален път) е по-голямо в сравнение със здравото население, което говори за възможно предаване на SEN-V по орално-фекален път. В допълнение, TTV вируса е бил откриван и в изпражненията в някои от случаите. Може да бъде направено заключение, че има далечна връзка между SEN-V и TTV, която може да играе роля при предаването на SEN-V по орално-фекален път.
Предаването на вируса по вертикален път (от майка на бебето и) също е възможно. Според едно изследване, 47% от бебетата, родени от майки със SEN-V инфекция, също са SEN-V-положителни. Всички бебета са имали нормални чернодробни изследвания, нормален растеж, както и нормално неврологично развитие.
Диагноза
SEN-V ДНК може да бъде открита от PCR изследване. Kojamo и колеги са разработили два ПСР набори от тестове (есета): общо ПСР изследване и есе за изследване на генотипа. Тъй като всички компоненти на есетата са достъпни (не са нужни тестове за антитела), вирусното тестване може да бъде направено от повечето лаборатории, които правят PCR.
Клинична картина
Според едно изследване, клиничната картина на пациентите с хепатоцелуларен карцином и пациентите с хронично чернодробно заболяване (но без развит хепатоцелуларен карцином) по отношение на наличието на SEN-V инфекция не са статистически значими при SEN-V-положителните и SEN-V-отрицателните пациенти. В проучването са сравнявани: възраст, пол, албумин, тотален билирубин, чернодробни ензими, брой тромбоцити, история на кръвопреливане, история на злоупотреба с алкохол. Не са открити и значими разлики по отношение на туморните маркери между SEN-V-положителните и SEN-V-отрицателните пациенти с хепатоцелуларен карцином.
Направена е била чернодробна биопсия на 12 SEN-V-положителни и на 4 SEN-V-отрицателни пациенти с хепатоцелуларен карцином. Степента на фиброза на чернодробното заболяване между тези пациенти обаче не е била значима, въпреки наличието на хепатоцелуларен карцином.
Асоциация с чернодробно заболяване
Към днешна дата (2009 г.) връзката на вируса с чернодробно заболяване все още се дискутира. В различни изследвания са били проучвани значимостта, патогенността, и клиничните прояви на вируса. При SEN-V-положителните пациенти са докладвани по-високи нива на АЛАТ, АСАТ, тотален билирубин, алкалин фосфатаза, гама-глутамил транспептидаза (g-GTP), в сравнение със SEN-V-отрицателните пациенти. Въпреки това, тези открити разлики не са били статистически значими. Друг аргумент срещу евентуалната роля на SEN-V в чернодробното заболяване, е това че големия процент от пациентите с тежка чернодробна недостатъчност, са SEN-V-отрицателни.
Докладвано е, че разпространението на SEN-V сред пациентите с не-А-Е хепатит, е по-голямо, в сравнение с кръводарителите и здравото население, но тази разлика не е статистически значима и не доказва, че SEN-V може да е причинител на не-А-Е хепатита при тези пациенти.
В изследване, направено в Китай, SEN-V-D и/или SEN-V-H е бил положителен при 31% от китайското здраво население, при 36% от пациентите с остър или хроничен хепатит А, при 59% от пациентите с хроничен хепатит B, при 85% от пациентите с хроничен хепатит C, и 68% от пациентите с не-А-Е хепатит. Въз основа на проучване, търсещо ефекта на вируса върху прогресията на не-А-Е хепатита, не са открити значими разлики по отношение на процентите на SEN-V ДНК положителни резултати между пациентите с хроничен хепатит, цироза, хепатоцелуларен карцином, и остър хепатит. В допълнение, няма значими разлики между процентите на SEN-V ДНК положителни резултати между кръводарителите и пациентите с не-А-Е хепатит. Изглежда, че е малко вероятно SEN-V да е причинител на хепатит. Сред всички 9 генотипа, SEN-V-H и SEN-V-D са най-широко разпространени и се смята, че може да имат връзка с не-А-Е хепатита. Umemura и колеги са направили проучване към NIH (National Institute of Health), което се явява едно от най-значимите проучвания върху връзката между SEN-V и не-А-Е хепатита. Най-голямото откритие на това изследване е, че може да има възможна връзка между острата SEN-V инфекция и възникването на не-А-Е хепатит, свързан с кръвопреливане (transfusion-associated non A to E hepatitis). Сред пациентите с не-А-Е хепатит, свързан с кръвопреливане, 11 от 12 пациенти (92%) са станали SEN-V положителни точно след кръвопреливането, докато 55 от 225 (24%) идентични пациенти, на които е било направено кръвопреливане, не са развили хепатит.
SEN-V/HBV/HCV коинфекция
Въпреки, че коинфекцията с HCV се приема като рисков фактор за SEN-V инфекцията, точния механизъм на взаимодействие на SEN-V с HCV и HBV остава неясен.
SEN-V инфекцията е по-често срещана при пациенти с хроничен хепатит B или C. Коинфекцията със SEN-V е била окрита при 22-67% и 20-76% от пациентите с хроничен хепатит B и C, респективно.
Разпространението на SEN-V инфекцията сред HCV-положителните, HIV-1-отрицателни, неимунокомпрометирани жени е значително по-високо, в сравнение с разпространението на вируса сред италианските кръводарители, въпреки че то не е сравнимо с високия процент, открит сред HIV-1 инфектираните пациенти.
В проучване, направено от Kao и колеги, пациенти с хронична HBV или HCV инфекция, плюс хепатоцелуларен карцином, са имали по-високи нива на положителни резултати за наличие на SEN-V, в сравнение с хората от контролната група, които не са имали тези заболявания, като това води до идеята за възможно влияние на SEN-V върху прогресията на чернодробното заболяване от HBV или HCV инфекция до хепатоцелуларен карцином.
При друго проучване върху пациенти с хроничен хепатит C и цироза, хистопатологичните особености са били повлияни от SEN-V коинфекцията, но изхода от заболяването при тези пациенти не се е променил. В действителност, вероятността за поява на хепатоцелуларен карцином не е показала значителни разлики между SEN-V-положителните и SEN-V-отрицателните пациенти (6.6% при SEN-V-положителните срещу 6.9% при SEN-V-отрицателните). Изглежда, че SEN-V не е причина за влошаването на хепатит C заболяването, на тежестта на HCV инфекцията, или прогнозата за развитие на хепатоцелуларен карцином.
Лечение
Влияние на SEN-V инфекцията върху отговора на лечението на HCV/HBV инфекцията
Двойната инфекция с HBV, HDV или HCV, може да доведе до благоприятен изход от антивирусната терапия, в сравнение със случаите, когато имаме единична HBV инфекция. Някои изследвания също са показали интерференция между HBV и HCV, поради взаимно потискащата роля на репликационните процеси на всеки един от вирусите един върху друг. Има правени изследвания, които са се опитали да търсят какво е влиянието на SEN-V върху клиничната картина и отговора на лечението при хроничен хепатит B и C.
Umemura и колеги в едно свое изследване докладват, че не са открили разлики в процента на излекувалите се от HCV пациенти с помощта на интерферон алфа измежду SEN-V-положителните и SEN-V-отрицателните пациенти. От 16 SEN-V-положителни пациенти с HCV-коинфекция, 15 пациенти са отговорили на интерферон алфа монотерапията. SEN-V е показал значимо висок процент на отговор на лечението (69%), в сравнение с HCV (37%). Този резултат може да бъде обяснен от факта, че при наличието и на HCV инфекция, интерферона може да спомогне за увеличаването на нивата на цитокините или на други антивирусни медиатори, които убиват главно SEN-V.
HCV и SEN-V отговарят на терапията независимо. Интересното е, че SEN-V-D отговаря по-добре на интерферонова терапия (със 73% траен вирусологичен отговор) в сравнение с SEN-V-H (33% траен вирусологичен отговор). Подобни резултати са били постигнати за SEN-V-D по време на комбинирана терапия, като процента отговорили на лечението е бил 88% за SEN-V-D, срещу 34% за SEN-V-H.
В училището по медицина в университета Акита, Япония, 52 пациенти с хронична HCV инфекция са били подложени на интерферонова терапия в продължение на 6 месеца. С помощта на ПСР метод, 67% от тези 52 пациенти са били диагностицирани със SEN-V инфекция, като 42.3% от тях са били с генотип SEN-V-D или SEN-V-H. SEN-V е реагирал на терапията, но в същото време не е променил процента на HCV отговора на комбинираната терапия. Процента на пациентите, постигнали траен вирусологичен отговор по отношение на HCV, е бил 38.4%, който е бил значително по-нисък от процента на хората, изчистили SEN-V (77.1%). В това изследване, 50% от хората със SEN-V-D или SEN-V-H генотип, успели да изчистят инфекцията.
В друго изследване, 95 пациенти с хроничен хепатит C са били тествани за SEN-V инфекция. По отношение на процента на HCV отговора на комбинираното лечение с интерферон алфа или пегилиран интерферон, плюс рибавирин, резултатите не са показали разлика между пациентите с или без SEN-V коинфекция (52% срещу 50%). SEN-V е отговорил на терапията с интерферон, но нито един генотип не се е отличил в сравнение с другите генотипи, по отношение на процента отговорили на лечението. Допълнителната терапия с рибавирин не е увеличила отговора на SEN-V на интерфероновото лечение, за разлика от случаите на пациенти с HCV инфекция.
За да се разбере какво влияние има SEN-V коинфекцията върху изхода от антивирусната терапия при пациенти с хепатит B, са били проучени 45 HBV-положителни пациенти. Всички тези пациенти са били лекувани с ламивудин, като дозата е била 100 мг дневно. Пациентите са били тествани отново за SEN-V ДНК след 12-месечния курс на терапия, като SEN вируса е бил открит при 5 от тях (11.1%). По отношение на нивата на АЛАТ и на наличието на е-антигена (HBeAg) след края на лечението, не е имало значителни разлики измежду пациентите с и без SEN-V коинфекция. Обратното на това, броя на отговорилите на лечението на ламивудина по отношение на нивото на HBV ДНК (като критерий, по който се определят отговорилите на лечението), е бил значително по-висок при пациентите с моноинфекция с HBV, в сравнение с тези със SEN-V коинфекция (30/40 срещу 1/5). Резултатите показват, че коинфекцията със SEN-V вируса при пациентите с хроничен хепатит B може да повлияе отрицателно върху изхода от лечението с ламивудин.
SEN-V и чернодробната трансплантация
Разпространението на идиопатичния (предизвикан от неизвестна причина) хепатит, който възниква в присадения черен дроб и характеризиращ се с вирусни хистологични прояви, при някои от изследванията достига до 22%. Хората с присаден черен дроб имат висок риск заедно с присадения черен дроб да получат вируси, предавани по кръвен път, които не са били открити преди трансплантацията. От една страна, това усложнение се причинява от пренасянето на червени кръвни телца от кръвта на собственика на черния дроб, а и от самия черен дроб, което няма как да бъде избегнато. Освен това, на тези пациенти се правят по няколко кръвопреливания преди операцията, по време на самата трансплантация, както и след нея. От друга страна, пациентите, които преминават чернодробна трансплантация са със значително потисната имунна система, и като цяло е общоприето, че повторната поява (recurrence) на HCV и HBV инфекциите след трансплантацията са агресивни заболявания, които са свързани с влошаване на резултатите и състоянието на пациента след трансплантацията.
В едно проучване 58 пациенти, на които е бил трансплантиран черен дроб, са били тествани за SEN-V. Целта на проучването е била да се определи разпространението на SEN-V при тези пациенти и да се изясни връзката между SEN-V инфекцията и показателите на чернодробната биохимия. От 58 пациенти, 51.7% (30 пациенти) са били положителни или за SEN-V-C/H [2 генотипа, които са силно хомологични (имат общи характеристики, защото имат общ предшественик)], и/или за SEN-V-D. Анализите на подгрупите пациенти не са разкрили значителни различия по отношение на чернодробните заболявания на пациентите преди трансплантацията. Пациентите, които са били подложени на трансплантация поради хронична HCV инфекция, и които са развили повторна поява на HCV инфекцията след трансплантацията, са били 14 (от 21 такива пациенти). При тези 14 пациенти също е била по-голяма вероятността да са SEN-V-положителни, в сравнение с тези, които на които е направена чернодробна трансплантация поради други чернодробни заболявания (79% срещу 40%, P=0.02). Когато SEN-V статуса е бил сравнен с резултатите от изследванията за чернодробните функции, не са открити значими разлики, въпреки че SEN-V-положителните хора са имали по-високи нива на АЛАТ и АСАТ. Тази проява е била характерна за подгрупата от SEN-V-положителни пациенти с повторна поява на HCV инфекцията.
Изненадващо, дори пациентите с повторна поява на HCV инфекцията в трансплантирания черен дроб, които колективно са показали по-високи нива на АЛАТ, не са показали каквито и да е значими разлики по отношение на SEN-V статуса си. Поради това, въпреки големия брой от SEN-V-положителни пациенти сред тези, на които е бил трансплантиран черен дроб и връзката с повторната поява на HCV, не е документирано, че SEN-V влияе негативно върху функционирането на присадения черен дроб.
Заключение
SEN-V, както и TTV, е ДНК вирус и последния появил се кандидат за проучвания за това дали би могъл да бъде евентуален чернодробен патоген.
При първоначалните изследвания беше докладвано, че SEN-V може да бъде асоцииран със същите рискови фактори за предаване на вируса, както и HCV и HBV вирусите, но след това други проучвания показаха, че е възможно да има и други пътища за предаване на вируса, като фекално-оралния път. До момента са познати 9 подтипа на SEN-V. Изглежда, че само два генотипа, SEN-V-D и SEN-V-H имат връзка с не-A-E хепатита, възникнал след кръвопреливане (transfusion-associated non A to E hepatitis). Този остър хепатит е само-ограничаващ се. Няма убедително доказателство, което да докаже, че SEN-V може да причини хроничен хепатит, крайна фаза на цироза, или да бъде рисков фактор за развитието на хепатоцелуларен карцином.
Разпространението на SEN-V в здравото население може да бъде малко по-високо, в зависимост от начина на живот на конкретното общество. Но въпреки това, това не е причина за започване на скрининг на кръводарителите, тъй като все още не е открита каква точно е причината за този по-висок процент.
Все пак, за момента (2009 г.), SEN-V няма установена патогенност, и дори ако приемем, че той има връзка с някакво заболяване, то тя все още не е открита. От друга страна, този вирус може да служи като организъм, който може да има някаква положителна роля при поддържането на хомеостазата (свойството на живите организми да регулират вътрешната си среда така, че да поддържат стабилно, постоянно състояние чрез многобройни корекции на динамичното равновесие) на гостоприемника си. Като цяло, този вирус определено заслужава по-голямо внимание от научната общност, дори и при липсата на доказателства за връзката му с дадено заболяване.
Източници
Disease of the Liver & Biliary System - 11th edition
Schiff's Diseases of the Liver, 10th Edition
Is SEN Virus a Major Concern in Hemodialysis and Liver Transplantation?, Hosseini-Moghaddam SM, Mousavi SH, Alavian SM - http://hepmon.com/view/?id=385