01/03/2009 - 15:39

Съвременно лечение на хепатит В

Дата: 19 февруари 2009 г.
Автор: Доцент д-р Красимир Антонов д.м.
 
Доц. д-р Красимир Антонов
Пациентите с хронична HBV инфекция се лекуват с интерферон-алфа и нуклеозидни/ нуклеотидни аналози.  Преди да се започне лечението пациентите трябва да отговарят на редица критерии. Това се налага от обстоятелството, че хроничната HBV инфекция практически е нелечима. Вирусът на хепатит В има способността да се интегрира с човешкия геном и така да стане част от организма. Само клетъчният имунитет (Т лимфоцитите) е в състояние да елиминира вируса, унищожавайки инфектираните чернодробни клетки. При болните с остър хепатит В той е достатъчен в 95% от случаите за да се достигне до напълно оздравяване. При болните с хроничен хепатит В само-оздравяване се наблюдава при не повече от 25% и то при тези от тях, които са носители на HBeAg. Съвременното лечение на хронична HBV инфекция може да доведе основно до стихване на чернодробната болест т.е. до нормализация на чернодробните ензими и до намаляване на вирусната репликация. Изчистване на HBV инфекцията, което на практика означава негативиране на HBsAg и поява на anti-HBs антитела, е много рядко събитие – не повече от 11% при лекуваните с интерферон алфа и 0-1% при лечение с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози. Затова е актуално правилото – да се лекуват само пациентите с активна чернодробна болест. А те отговарят на следните изисквания:
  1. Биохимична активност т.е. повишен АЛАТ > 2 пъти над горната референтна граница при поне 2 определяния в рамките на 6 месеца.
  2. Активно вирусно размножаване – при HBeAg (+) положителни пациенти HBV ДНК трябва да е над 100 000 copies/ ml (> 20 000 IU/ml), а при HBeAg (-) отр. пациенти  HBV ДНК трябва да е над 10 000 copies/ ml (> 2 000 IU/ml).
  3. Хистологично доказано чернодробно увреждане т.е. хистологични белези на чернодробно възпаление и фиброза, оценени описателно или чрез индекси ( Knodell/ Ischak; METAVIR).
Пациенти със серумни нива на HBV ДНК под горните граници са показани за  антивирусна терапия при наличие на биохимична (висок АЛАТ) и хистологична активност.
Не подлежат на антивирусно лечение пациенти с HBV ДНК < 1 000 copies/ ml (< 200 IU/ml). В тези случаи се приема, вирусът на хепатит В не може да предизвика значимо увреждане на черния дроб.
В случаите на установена чернодробна цироза антивирусното лечение се провежда и при липса на ензимна активност. Когато чернодробна цироза е декомпенсирана т.е. пациентът е пожълтял или има течност в коремната кухина, антивирусно лечение се провежда само с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози.
На антивирусно лечение подлежат и болните, неотговорили на предхождащо лечение или са с рецидив на болестта при последвалото проследяване от поне 6 месеца. Индикациите за лечение при тези болни са същите, както при не лекуваните болни – виремия, биохимична и хистологична активност.
Не подлежат на антивирусно лечение болни, злоупотребяващи системно с алкохол; наркомани с продължаващи употребата на наркотици, както и такива, без чист интоксикация период, не по-малък от 6 месеца. Доказано е, че при тези болни антивирусната терапия е малко ефективна и много често е съпроводена от тежки странични действия, налагащи нейното спиране. 
 
Интерфероново лечение на хроничната HBV инфекция.
 
             Интерферон-алфа действа при хроничната HBV инфекция основно чрез активиране на клетъчния имунитет на организма срещу инфектираните с HBV чернодробни клетки. Директно му антивирусно действие е слабо. Само при лечение с интерферон-алфа е доказано пълно и трайно премахване на инфекцията с HBV макар и в малък процент от лекуваните.
            На лечение с интерферон алфа (PegIFNα2a; IFN-a) подлежат предимно пациентите с HBeAg (+) пол. хроничен хепатит В с висока биохимична и хистологична активност. Подходящи за интерфероново лечение са млади HBeAg(+) пол. или HBeAg(-) нег. пациенти с НВV ДНК < 100 000 000 copies/ ml (< 20 000 000 IU/ml), при липса на контраиндикации.
 
Схеми за лечение с интерферон-алфа са:
 
Peg-interferonalfa 2a 180 µgs.c. веднъж седмично в продължение на 48 седмици.
Интерферон-алфа (Roferon, Intron A) 3-4,5-6 МЕ s.c. 3 пъти седмично в продължение на 48 седмици.
При установяване на инфекция с НВV и HDV се прилага Интерферон–алфа (Roferon, Intron A) 6 МЕ s.c. три пъти седмично, в продължение на 48 седмици.
            След започване на интерфероновото лечение се налага проследяване на неговата ефективност. Вкрая на 3тия месец от неговото започване се извършва оценка на ранния терапевтичен отговор, посредством контролно определяне на серумната концентрация на НВV ДНК, чрез количествен PCR.
При наличие на ранен отговор, дефиниран с намаление на серумното ниво на НВV ДНК > 1 log 10 в сравнение с изходното, лечението се продължава до завършване на пълен терапевтичен курс от 48 седмици. При липса на ранен отговор терапията се прекратява. 
Извършва се оценка на лечението и в края на терапевтичния курс и на 6 месеца след неговото спиране. Терапията е успешна при постигане на НВV ДНК < 100 000 copies/ ml и нормализиране на АЛАТ. Допълнителен критерий при НВеAg (+) пациенти е постигане на HBeAgсероконверсия т.е. негативиране на HBeAg и поява на anti-HBe антитела. В част от случаите се очаква и HBsAg  сероконверсия. 
 
Лечението с интерферон алфа има многобройни противопоказания:
 
  • декомпенсирана чернодробна цироза
  • тежки придружаващи заболявания на сърдечно-съдовата и дихателната системи
  • неконролиран хипер- и хипотиреоидизъм
  • системни заболявания на съединителната тъкан
  • хронични бактериални инфекции
  • неутропения и тромбоцитопения
  • психични заболявания
  • усложнен захарен диабет
  • хронична бъбречна недостатъчност без диализа
  • бременни жени и кърмачки
  • съпътстваща HIV инфекция при патологичен брой на CD4 клетките (<200).
  •  
Лечение с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози на хроничната HBV инфекция
 
Нуклеозидните/нуклеотидни аналози блокират основно размножаването на HBV в цитоплазмата на чернодробната клетка. Те са ефективни само при активна вирусна репликация. Нямат ефект върху размножаването на вируса в ядрото на чернодробната клетка и не активират имунния отговор. Много често, след продължителна употреба, вирусът на хепатит В развива резистентност към нуклеозидните/ нуклеотидни аналози, което обезсмисля продължаването на лечението с тях.
Entecavir и Tenofofir са нуклеозидни/нуклеотидни аналози за първа линия на лечение с мощно инхибиращо действие върху вирусната репликация и с висока генетична бариера т.е. с малка вероятност за поява на резистентност. Lamivudine мощен вирусен инхибитор, евтин, но с ниска генетична бариера, предизвикваща висока вирусна резистентност по време на лечение. Telbivudinee мощен вирусен инхибитор, скъп, с ниска генетична бариера. Adefovir има слабо антивирусно действие, причиняващо честа поява на резистентност 
 
Подходящи за лечение с нуклеотидни/нуклеозидни аналози (Entecavir, Tenofovir, Lamivudine, Telbivudine, Adefovir) са пациенти с:
 
  • HBV ДНК > 100 000 000 copies/ ml (> 20 000 000 IU/ml)
  • напреднала възраст > 65 г.
  • компенсирана чернодробна цироза с хиперспленизъм
  • декомпенсирана чернодробна цироза с асцит
  • пациенти на имуносупресивна терапия, преди и след органна трансплантация независимо от нивата на HBV ДНК
  • бременни с висока степен на виремия в третия триместър на бременността за превенция на трансмисията на НВV инфекцията – Lamivudine, Telbivudine
Схемите на лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози са:Tenofovir
  • Entecavir0,5 mg/дн ежедневно; 1,0 mg/дн при предишно лечение с Lamivudine или при резистетност към Lamivudine. 
  • Tenofovir 300 mg/дн ежедневно
  • Lamivudin 100 mg p.o. ежедневно
  • Telbivudine 600 mg/дн ежедневно
  • Adefovir 10 mg/дн ежедневно
 
Продължителността на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози е с години.
 
При всички нуклеозидни/нуклеотидни аналози е налице риск от изостряне на хепатита и поява на чернодробна декомпенсация при поява на терапевтичната резистентност и при спиране на лечението.
За това проследяването на болните, подложени на антивирусно лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози е аболютно задължително.При всички пациенти изходно и през 3 месеца се извършва количествено определяне на серумното ниво на НВV ДНК чрез количествен PCR.
В края на 3-тия месец от началото на лечението се извършва оценка на ранния терапевтичен отговор, дефиниран с намаление на НВV ДНК с повече от 1 log10 в сравнение с изходната стойност. При липса на ранен отговор лечението се спира, като HBV ДНК се мониторира през 6 месеца, а чернодробните аминотрансферази – през 3 месеца. При вирусна и биохимична активност в рамките на 12 месеца, пациентите подлежат на лечение с друг нуклеозиден/ нуклеотиден аналог или интерферон, според характеристиките на използвания преди това медикамент.
При наличие на ранен отговор лечението продължава, като се оценява дали вирусологичният отговор е оптимален или субоптимален.
Оптимален е отговорът при спад на НВV ДНК с повече от 2 log10 в сравнение с изходните стойности на 3тия месец  и наличие на НВV ДНК < 300 copies/ mlв края на 6 тия месец от началото на терапията. В тези случай лечението продължава при контрол на НВV ДНК през 3 месеца.
Субоптималният отговор се дефинира със спад на  НВV ДНК повече от 1 log10 и по-малко от 2 log10 на 3-тия месец от началото на лечението и наличие на виремия по-голяма от 1000 copies/ ml на 6-тия месец. При наличие на субоптимален отговор е необходима преоценка на терапията, при което да се вземе решение за включване на нов медикамент.
При продължаване на лечението с нуклеозиден/нуклеотиден аналог се следи за появата на вирусологичен пробив. Вирусологичният пробив се дефинира с повишение на НВV ДНК с повече от 1 log10  в сравнение с най-ниската установена стойност на НВV ДНК. При наличие на вирусологичен пробив е налице опасност от последващо изостряне на хепатита. Необходимо е включването на нов медикамент, съобразен с теоретично възможната кръстосана резистентност.
           Бъдещото лечение на хроничната HBV инфекция най-вероятно ще представлява комбинация от няколко антивирусна медикамента с или без интерферон-алфа. За сега монотерапията доминира, най-вече поради фирмени и икономически съображения. Свидетели сме и на създаването на нови медикаменти, с принципно нов механизъм на действие. Това обещава появата на повече възможности за успешно лечение на хроничната HBV инфекция в бъдеще.
 
Доц. д-р Красимир Антонов завършва медицина в Медицинския факултет в гр. София през 1986 год. От 1986 г. до 1988 г. работи като общопрактикуващ лекар в СЗУ - с. Студена. От 1988 г. до 1997 г. е асистент в Катедрата по Вътрешни болести на Медицински факултет в гр. София. От 1992 г. до настоящия момент следват множество международни специализации на EASL в Атина, Копенхаген, Лисабон, Неапол, Прага. От 2004 г. е Началник на отделение "Диагностика, лечение и проследяване на болни с вирусни хепатити, порфирии и чернодробна патология при трансплантация" в УМБАЛ "Св. Иван Рилски" - гр. София.
Дисертацията, с която става кандидат на медицинските науки (доктор по медицина) през 2000 година, е на тема „Хроничен делта хепатит”. Има публикувани 78 научни статии, над 100 съобщения в български и международни списания с висок импакт фактор. Член е на Българското дружество по гастроентерология и на Европейската Асоциация за Изучаване на Черния Дроб (EASL). 
Интервю с доц. Антонов можете да прочетете тук: http://hepactive.org/content/articles/interview/doc_antonov
 
Коментирай статията тук: http://hepatitis-bg.com/forum/index.php?topic=1701.0

Статии и новини, свързани с   хепатит    хепатит B   хепатит C