Експериментална комбинация за лечение на хепатит B потиска ключовия маркер, но не успява да постигне функционално излекуване
Photo by National Cancer Institute on Unsplash
Хората с хепатит B, които са получили комбинация от експериментални лекарства, както и стандартното им лечение в продължение на 48 седмици, са имали значително по-малка вероятност да имат високи нива на повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg) или обостряне на хепатит B след прекратяване на лечението в клинично изпитване в сравнение с хората, които са получили само стандартно лечение, съобщи д-р Kosh Agarwal от лондонската болница Kings College на Международния чернодробен конгрес.
Но проучването не успява да покаже, че експерименталната комбинация може да изчисти повърхностния антиген на хепатит В в значителна част от участниците, основната цел на проучването.
Проучването също така съобщава, че един пациент, мъж на средна възраст, който е приемал тенофовир в продължение на осем години, е претърпял толкова силно обостряне на хепатит B след спиране на лечението, че се нуждае от чернодробна трансплантация. Сериозното нежелано събитие подчертава потенциалните рискове, свързани с проучванията на експериментални лечения за хепатит В, които изискват хора с очевидно добре контролиран вирус да спрат лечението.
Проучването REEF-2 е предназначено да тества дали прекъсването на лечението след 48 седмици, комбинирано лечение с JNJ-3989 и JNJ-6379 и NRTI води до повишена скорост на загуба на HBsAg 48 седмици след прекратяване на лечението, в сравнение със самостоятелното лечение с NRTI. Постигането на загуба на HBsAg след спиране на лечението се счита за „функционално излекуване“, което означава, че не е необходимо допълнително лечение на хепатит B.
Загубата на HbsAg след преустановяване на лечението е рядка при хора, лекувани с нуклеотиден или нуклеозиден аналог (NA), стандартната форма на лечение на хепатит В. Лекарствата, които взаимодействат с хепатит В по няколко начина, се тестват в клинични изпитвания на ранен и среден стадий за оценка на тяхната безопасност и въздействие върху хепатит В ДНК и нивата на HBsAg.
JNJ-3989 е заглушаваща РНК (siRNA), която е насочена към производството на всички протеини на хепатит B. JNJ-6379 е модулатор за сглобяване на капсид. Той насърчава образуването на празни неинфекциозни вирусни черупки, които нямат ДНК или РНК.
Проучването REEF-1 съобщава, че JNJ-3989 намалява нивата на повърхностния антиген на хепатит В след 48 седмици лечение в комбинация с нуклеотиден или нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI).
Д-р Kosh Agarwal от Института за чернодробни изследвания в King’s College Hospital, Лондон, представи 24-седмични междинни резултати от REEF-2.
REFF-2 набира хора с хепатит B, които са получавали NA лечение в продължение на най-малко две години, имат нива на ДНК на хепатит B под 60 IU/ml, нива на HBsAg над 100 IU/ml при скрининга и ALT < 2 пъти горната граница на нормата. Всички участници са получили NA (тенофовир дизопроксил (TDF) или тенофовир алафенамид (TAF) или ентекавир) и са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават JNJ-3989 и JNJ-6379 или плацебо за 48 седмици.
След преустановяване на лечението, участниците са упълномощени да започнат отново лечение с NA, ако претърпят реверсия на HBeAg или повишаване на HBV ДНК след лечението над 20 000 IU/ml или повишаване на HBV ДНК след лечение над 2 000 IU/ML, съчетано с ALT повишаване до повече от пет пъти над горната граница на нормата, най-малко два пъти с интервал от четири седмици.
Проучването включва 130 участници (85 в активното рамо и 45 в плацебо рамото). Две трети от участниците са мъже, две трети са от бялата раса и средната възраст е 46. Участниците са приемали NIOT за средно 8 години ( 38% са приемали етравирин, останалите TDF или TAF), а 78% са имали ниво на HBsAg над 1000 IU/ml.
Първичната крайна точка на проучването е делът на участниците, които са постигнали изчистване на HBsAg след прекратяване на лечението. Нито един участник в двете групи на проучването не е постигнал първичния резултат.
Въпреки това, участниците в групата с активно лечение са имали значително по-голяма вероятност да постигнат ниво на HBsAg под 100 IU/ml до 48-та седмица от лечението и да поддържат това ниво 24 седмици след спиране на лечението. На седмица 48 71,1% от рамото на активното лечение са имали ниво на HBsAg под 100 IU/ml в сравнение с 2,4% от рамото на плацебо. До 24-та седмица след прекъсване 67,1% в активното рамо са имали ниво на HBsAg под 100 IU/ml в сравнение с 10,3% в плацебо рамото.
Петдесет и седем процента от участниците в активното рамо са поддържали стабилно или намаляващо ниво на HBsAg след прекратяване на лечението.
Нивата на ДНК на хепатит В са склонни да се връщат към по-високо при хората в групата на плацебо след спиране на лечението. Малко над една трета (34,1%) от тези в рамото на плацебо са имали ниво на HBV ДНК над 20,00 IU/ml по време на 24-седмичния период на проследяване в сравнение с 6,5% в рамото на активно лечение. Обратно, почти 30% от участниците в активното рамо са имали неоткриваема HBV ДНК и ниво на HBsAg под 100 IU/ml на седмица 24, в сравнение с 6,5% в плацебо рамото.
Покачванията на ALT, сигнализиращи за повторно активиране на вируса на хепатит В, са по-чести в рамото на плацебо след преустановяване. Двадесет и три процента в рамото на плацебо са имали повишаване на ALT до поне три пъти над горната граница на нормата до 24-та седмица в сравнение с 2,4% в рамото на активно лечение.
Деветнадесет процента от плацебо групата са възобновили лечението до 24-та седмица поради повишаване на ДНК на хепатит B и ALT в сравнение с един пациент в рамото на активно лечение. Пациентът, който подновява лечението в групата на активно лечение, го прави в резултат на диагнозата холангиокарцином.
Най-често срещаното сериозно нежелано събитие по време на фазата на лечение е намаляване на бъбречната функция (измерено чрез eGFR), свързано с JNJ-6379 в активното рамо на лечение (7%). Във фазата на прекъсване най-честата сериозна нежелана реакция е силно повишаване на ALT при 9% от групата на плацебо.
Един пациент в групата на плацебо, 54-годишен азиатски мъж, който е получавал лечение с тенофовир в продължение на осем години, е получил животозастрашаващ епизод на чернодробна недостатъчност след прекратяване на лечението. Участникът е получил сериозно повишаване на HBV ДНК и ALT единадесет седмици след прекратяване, придружено от жълтеница, коагулопатия и остра чернодробна недостатъчност. HBV ДНК достига пик от над 6 милиарда IU/ml, а HBsAg се повишава до 124 000 IU/ml. Този участник претърпява спешна чернодробна трансплантация и се възстановява.
Д-р Agarwal казва, че скоростта и големината на възстановяването на HBV ДНК при този пациент има значение за бъдещи проучвания, които използват прекъсването на лечението като средство за оценка на ефикасността. В това проучване критериите за възобновяване на лечението са ревизирани, за да изискват повторно започване на лечението, ако нивата на HBV ДНК се покачат над 5 log, независимо от нивата на ALT.
От практическа гледна точка този случай на отскок има последици за „времето за изпълнение на лабораториите и скоростта на рестартиране на NAs“, каза д-р Agarwal.
Резултатите от проучването също повдигат въпроси за дизайна на бъдещи проучвания, не на последно място продължителността на активното лечение и броя на лекарствата, използвани по време на активната фаза на лечение.