18/10/2011 - 09:55
HBV антивирусни препарати, вирусен пробив и лекарствена резистентност
Автор: James Learned
Дата: 8 юли 2011
Вирусологичният пробив се среща често при хората, които приемат нуклеозидни/нуклеотидни аналози за НВV, но почти 40% не са свързани с лекарствена резистентност.
Както описват в броя от м.юни 2011 на Hepatology Chanunta Hongthanakorn и колеги от University of Michigan Health System, спазването на лекарствения режим в действителната клинична практика вероятно е по-слабо изразено, отколкото при клиничните проучвания. Разграничаването между вирусологичните пробиви, причинени от лекарствена резистентност и такива, дължащи се на неспазване на лекарствения режим, може да помогне на клиницистите да осигурят по-добри грижи и лечение за хората с хепатит.
Повечето хора, заразени с вируса на хепатит В (HBV), се нуждаят от продължително лечение за да получат клинична полза. В момента има одобрени 5 нуклеозидни/нуклеотидни аналози за лечение на вируса на хепатит В [адефовир (Hepsera), ентекавир (Baraclude), ламивудин (Epivir-HBV), телбивудин (Tyzeka), и тенофовир (Viread)].
Продължителната употреба на всяко едно от тези лекарства е свързана с повишен риск от лекарствена резистентност, в който момент те стават по-малко ефективни или направо неефективни. В клинични условия вирусологичният пробив е първият признак на лекарствена резистентност. При проучвания от Фаза 3, 0%-88% от участниците, получили вирусологичен пробив, са имали потвърдена генотипна резистентност. Данните от тези проучвания показват, че не всички вирусни пробиви обезателно се дължат на лекарствена резистентност.
В това проучване изследователите си поставят за цел да определят честотата на вирусологичния пробив, причинен от лекарствена резистентност в клиничната практика. Те разглеждат медицинските диаграми на 148 пациенти с хроничен хепатит B, посещавали Клиниката за чернодробни болести при University of Michigan между януари 2000 и юли 2010. Всичките пациенти са приемали антивирусна терапия в продължение поне на 1 година и са имали серумни нива на HBV ДНК < 10,000 МЕ/мл след 1 година лечение.
Около 75% от пациентите са мъже, а средната възраст е 45 години. Азиатците са малко под половината от популацията на проучването, 41% са от бялата раса, а оставащите 10% са от други раси/етноси. От анализа са изключени хората, приемащи нуклеотидни/нуклеозидни лекарства в комбинация с интерферон терапия, лицата лекувани за предотвратяване на НВV рецидив след чернодробна трасплантация, пациентите с ХИВ, хепатит С или хепатит D коинфекция, както и тези с потенциално объркващи други фактори.
Изследователите са прегледали и записали демографията на пациентите, историята на НВV лечението и отговора през курса на лечение. На всеки 3 месеца са записвани HBV ДНК и чернодробните ензими, а HBV маркерите [хепатит B "e" антиген (HBeAg) и "e" антитела (anti-HBe)] са записвани на всеки 6-12 месеца. Средният период на проследяване е 38 месеца.
Вирусологичният пробив е дефиниран като нарастване на HBV ДНК с > 1 log над надир (най-ниското регистрирано, на английски nadir) ниво или повторно откриване на HBV ДНК на нива поне 10-пъти по-високи от долната граница на чувствителност на диагностичния метод след като е бил постигнат неоткриваем резултат. Серумни проби от пациентите, претърпели вирусен пробив, са тествани за лекарствено резистентни мутации.
Резултати
- 38% от пациентите, които са имали поне 1 вирусен пробив, не са имали мутации резистентни на антивирусни медикаменти.
- 39 от 148 пациенти (26%) са имали поне 1 вирусологичен пробив;
- 24 пациенти (16%) са имали поне 1 потвърден вирусологичен пробив;
- От тези 24 пациенти, 16 имат данни за генотипна резистентност;
- 81 пациенти (55%) са нуклеозидно/нуклеотидно наивни (нелекувани).
- Сред тези пациенти монотерапия с ентекавир и ламивудин са най-често срещани схеми.
- От 67 (45%) нуклеозидно/нуклеотидно опитни (лекувани) пациенти, 19 са получили комбинирана терапия, последвана по ред от монотерапия с адефовир, тенофовир, ентекавир и ламивудин.
- След 1 година лечение, 71% от пациентите са имали неоткриваема HBV ДНК.
- С продължаване на лечението, 87% постигат неоткриваема HBV ДНК.
- От 36 пациенти с повторни HBV ДНК тестове след вирусологичен пробив, средният интервал между пробив и потвърден пробив е 2.4 месеца.
- Изходните характеристики са сходни при пациентите, които са имали вирусологичен пробив, и при тези, които не са.
- На 3-та и 5-та години кумулативните вероятности за изхода (резултата) са:
- Вирусологичен пробив: 21.5% и 46.1% съответно;
- Потвърден вирусологичен пробив: 13.7% и 29.7% съответно;
- Генотипна резистентност: 10.7% и 33.9%, съответно.
- Ако се използва традиционната дефиниция на вирусологичен пробив - увеличение на HBV ДНК от >1 log над надир или повторно откриване на каквото и да е ниво след неоткриваемо ниво на HBV ДНК:
- За 45 от 148 пациенти (30%) ще се счита, че са имали поне 1 вирусен пробив;
- 26 от 45 (58%) биха имали хроничен вирусологичен пробив.
- Непостигането на неоткриваема HBV ДНК при надир отговор (най-ниското ниво по време на терапия) е единственият фактор, значително свързан с вирусологичен пробив при популацията на това изследване.
Може би най-полезният резултат от това изследване е, че 38% от пациентите, претърпели поне 1 вирусологичен пробив, не са имали никакви известни мутации на антивирусна резистентност. Изследователите предполагат, че много вирусологични пробиви (може би почти половината) не са в резултат на лекарствена резистентност, а по-скоро на неспазване на лекарствената схема от пациентите.
“Това проучване показва, че вирусологичният пробив се среща често в клиничната практика,” пишат изследователите. “Обаче, вирусологичният пробив не винаги е свързан с резистентност към антивирусните лекарства.”
Те предлагат хората с хепатит В, които вземат антивирусни медикаменти, да бъдат съветвани колко е важно да спазват лекарствената схема. “Потвърждаването на вирусологичен пробив и/или установяването на генотипна резистентност е разумна стъпка преди започването на спасителна терапия за да се избегнат ненужни промени в антивирусните медикаменти.”
Те признават, че малкият брой пациенти и липсата на данни за придържане към лекарствата ограничават проучването.
Hongthanakorn и колегите заключават: “Резултатите от това проучване подчертават колко е важно да бъде наблюдавана HBV ДНК и да се препоръчва придържане към лекарствената схема (medication adherence) през целия курс на нуклеозидно/нуклеотидно лечение, както и деликатния баланс между бързо започване на спасителна терапия и избягване на ненужни промени в схемата на лечение.”
Изследователите са от: Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan.
Референция
C Hongthanakorn, W Chotiyaputta, K Oberhelman, et al. Virological Breakthrough and Resistance in Patients with Chronic Hepatitis B Receiving Nucleos(t)ide Analogues in Clinical Practice. Hepatology 53(6):1854-1863 (abstract). June 2011.
Може да коментирате новината във Форума на ХепАктив.