Консумирането на кофеин се свързва с намалена чернодробна фиброза

 

Bruce N. Cronstein

NYU School of Medicine, 550 First Ave., NBV16N1, New York, NY 10016, USA

Получено на 3 февруари 2010; получено в преработен вид на 16 февруари 2010; одобрено на 18 февруари 2010; публикувано онлайн на 02 април 2010.

КОМЕНТАР ВЪРХУ: повишената консумация на кофеин е свързана с намалена чернодробна фиброза. Apurva A. Modi, Jordan J. Feld, Yoon Park, David E. Kleiner, James E. Everhart, T. Jake Liang, Jay H. Hoofnagle. Hepatology, 2010 Jan;51(1):201-9.

Кофеинът е най-широко използваният наркотик в света, а най-често срещаното средство за доставка на кофеин е кафето. Други средства за набавяне на кофеин са газираните безалкохолни напитки и “енергийните напитки.” Интересното е, че високите дози кофеин са забранени в състезателните спортове като повишаващ постиженията наркотик; кофеинът е включен в редица болкоуспокояващи, продавани без рецепта и съществуват поне четири психиатрични диагнози, свързани с употребата на кофеин. Така че повечето хора са изненадани, че пиенето на кафе се свързва с намалена смъртност, и че защитата от смърт, дължаща се на чернодробно заболяване, е най-добре документираният участник за намалената смъртност.  Въпреки, че кофеинът е фармакологичното вещество най-характерно за кафето, в него има също така и други активни вещества, ето защо е трудно да се акцентира върху хепатопротекторните качества на кафето без да се знае кои съставки осъществяват този защитен ефект.    

Наскоро демонстрираното от Modi и колеги [1] в едно казус-контролирано изследване на пациенти, посетили NIH за лечение на хронично чернодробно заболяване, главно хепатит С, а именно че е вероятно кофеинът да защитава от тежка чернодробна фиброза, предлага поне частично обяснение на защитния ефект от кафето.  В своето изследване Modi и колегите му отбелязват, че при пациентите, които консумират над 75-ия перцентил от кофеина на групата (около 300 мг/дневно, което се равнява на кофеина съдържащ се в 2.25 чаши кафе) вероятността да имат тежка чернодробна фиброза, както е дефинирана при Ishak стадий 3 (OR 0.33), е значително по-малка.  Доказателствата за защитния ефект на кофеина се запазват и след корекция за възраст, пол, раса, вид на чернодробното заболяване, индекс на телесната маса и прием на алкохол  (OR 0.25); и защитният ефект не е бил по-слабо изразен при пациенти с НСV инфекция (OR 0.19). Въпреки че предходни разработки подсказват, че други вещества [кафестол (cafestol) и кахвеол (kahwol)], намиращи се в кафето, може да осигурят защита от чернодробна фиброза чрез промяна експресията на чернодробните ензими, участващи в активиране на агенти (например CCl4), които причиняват фиброза у животните [2], на авторите не са известни по-раншни работи, посочващи прекия ефект на кофеина върху чернодробната фиброза ин виво. В тази серия кафето е най-големият единичен източник на кофеин; другите източници са участвали с много по-малко кофеин. Тъй като кафето е доминиращият източник на кофеин в тази група пациенти, тенденцията за влиянието на приноса на други източници на кофеин върху защитата от фиброза е само посочена.  

Фармакологичните свойства на кофеина са изследвани в продължение на много години и на кофеина се приписват най-различни фармакологични механизми. Най-известният и добре изяснен фармакологичен ефект на кофеина е антагонизмът на аденозин- рецепторите. Аденозин рецепторите за първи път са описани от Sattin и Rall [3], а по-късно става ясно, че има четири различни вида рецептори на аденозин (A1, A2A, A2B and A3), като всички те са членове на семейството на G-протеин куплирани (сдвоени) рецептори [4]. Аденозин рецепторите са повсеместно разпространени в своята експресия и регулират голям брой физиологични функции.

Аденозин е пуринов нуклеозид, който се намира в изобилие, но има кратък живот, и който се освобождава в резултат на аденин нуклеотид катаболизъм. Въпреки че хипоксията е най-известния стимул за увеличаване екстрацелуларните нива на аденозина, отдавна е прието, че други видове клетъчни увреждания също предизвикват освобождаване на аденозин поради реорганизирането (промяната) и освобождаването на аденин нуклеотидите.  В черния дроб аденозинът се освобождава в резултат на експозиция на токсини, включително етанол и чернодробните фиброзни агенти CCl4 и тиоацетамид [5]. Най-новите разработки на лабораторията ни показват, че аденозин и рецепторите му (рецептори A1 и A2B) играят централна роля при развитието на чернодробна стеатоза у мишки, хронично поглъщали високи дози етанол [6]. В предишни разработки и ние, и други, сме използвали комбинация от специфични антагонисти на аденозин рецептори и мишки за елиминиране на аденозин рецепторите за да демонстрираме важната роля за рецепторите на аденозин А2А в миши модели на чернодробна фиброгенеза [5], [7]. В действителност самият кофеин предотврати чернодробна фиброза в отговор на CCl4 и тиоацетамид най-вероятно чрез блокиране на фиброзата, достигана с участието на аденозин рецептори [7]. Рецепторите на аденозин А2А се експресират в чернодробните стелатни клетки и хепатоцитите, където пряко стимулират производството на колаген и предизвикват активиране на TGFβ и стимулират производството на CTGF от хепатоцити [8], [9], [10]. Интересното е, че всичките четири аденозин рецептори са експресирани в човешкия черен дроб, а експресията на рецепторите на аденозин А2А и А2В нараства значително при цирозни и стеатозни черни дробове.  [6].

По този начин демонстрираното от Modi и колеги [1], че поемането на кофеин предотвратява напредналата чернодробна фиброза дава допълнителни доказателства в подкрепа на ролята на аденозин рецепторите при чернодробната фиброза. Нещо повече, тези резултати предполагат, че по-селективни антагонисти на аденозин рецептори с по-благоприятна фармакокинетика биха могли да предложат още по-голяма защита от развитие на чернодробна фиброза и цироза (Фиг. 1).

Фиг. 1 Аденозинът, генериран предимно екстрацелуларно от аденин нуклеотиди, стимулира чернодробната фиброза чрез А2А рецептори на хепатоцити и стелатни клетки.  Кофеинът намалява фиброзата като блокира рецепторите на аденозин А2А.

Д-р Cronstein притежава или е подал заявления за патенти, свързани с употребата на рецепторни антагонисти на аденозин А2А за подпомагане заздравяването на рани и използването на  рецепторни антагонисти на А2А за инхибиране на фиброза; използването на аденозин A1 рецепторни антагонисти за лечение на остеопороза и други заболявания на костите; използване на рецепторни антагонисти на аденозин A1 и A2B за лечение на мастен черен дроб; и използването на рецепторни антагонисти на аденозин A2A за превенция разхлабването на протези. Консултант (в рамките на последните две години) на King Pharmaceutical (лицензиант на гореспоменатите патенти за заздравяване на рани и фиброза), CanFite Biopharmaceuticals, Savient Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Roche Pharmaceuticals, Cellzome, Tap (Takeda) Pharmaceuticals, Prometheus Laboratories, Regeneron (Westat, DSMB), Sepracor, Amgen, Endocyte, Protalex, Allos, Inc.,Combinatorx, Kyowa Hakka. Хоноруван към: Tap (Takeda) Pharmaceuticals. Акции: CanFite Biopharmaceuticals получени за членство в Научния консултативен съвет.

 

Референции

[1]. Modi AA, Feld JJ, Park Y, Kleiner DE, Everhart JE, Liang TJ, et al. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Hepatology. 2010;51:201-209.

[2]. Lee KJ, Choi JH, Jeong HG. Hepatoprotective and antioxidant effects of the coffee diterpenes kahweol and cafestol on carbon tetrachloride-induced liver damage in mice. Food Chem Toxicol. 2007;45:2118-2125. CrossRef

[3]. Sattin A, Rall TW. The effect of adenosine and adenine nucleotides on the cyclic adenosine 3',5'-phosphate content of guinea pig cerebral cortex slices. Mol Pharmacol. 1970;6:13-23.

[4]. Fredholm BB, AP IJ, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol Rev. 2001;53:527-552.

[5]. Peng Z, Fernandez P, Wilder T, Yee H, Chiriboga L, Chan ES, et al. Ecto-5'-nucleotidase (CD73) -mediated extracellular adenosine production plays a critical role in hepatic fibrosis. FASEB J. 2008;22:2263-2272.

[6]. Peng Z, Borea PA, Wilder T, Yee H, Chiriboga L, Blackburn MR, et al. Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest. 2009;119:582-594. CrossRef

[7]. Chan ES, Montesinos MC, Fernandez P, Desai A, Delano DL, Yee H, et al. Adenosine A(2A) receptors play a role in the pathogenesis of hepatic cirrhosis. Br J Pharmacol. 2006;148:1144-1155.

[8]. Gressner OA, Lahme B, Rehbein K, Siluschek M, Weiskirchen R, Gressner AM. Pharmacological application of caffeine inhibits TGF-beta-stimulated connective tissue growth factor expression in hepatocytes via PPARgamma and SMAD2/3-dependent pathways. J Hepatol. 2008;49:758-767.

[9]. Che J, Chan ES, Cronstein BN. Adenosine A2A receptor occupancy stimulates collagen expression by hepatic stellate cells via pathways involving protein kinase A, Src, and extracellular signal-regulated kinases 1/2 signaling cascade or p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway. Mol Pharmacol. 2007;72:1626-1636.

[10]. Hashmi AZ, Hakim W, Kruglov EA, Watanabe A, Watkins W, Dranoff JA, et al. Adenosine inhibits cytosolic calcium signals and chemotaxis in hepatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G395-G401.

 

Източник: Caffeine Consumption is Associated with Reduced Hepatic Fibrosis:

 

Може да коментирате новината във Форума на ХепАктив.