Лечението на хепатит В се връща към чертожната дъска, казват изследователите

Снимка
лечение на хепатит В
Photo by Patrick Perkins on Unsplash

 

Постигането на функционално излекуване на вируса на хепатит B (HBV) няма да бъде лесно постигнато с лекарствата, които в момента са в процес на разработване, според презентация на годишния Международен чернодробен конгрес (ILC), спонсориран от Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL).

„Интригуващи резултати бяха представени на ILC 2022, които трябва да бъдат внимателно интерпретирани“, каза Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD, от болница Henri Mondor в Кретей, Франция, по време на сесията за акценти върху вирусния хепатит в последния ден на срещата.

„Новото разработване на лекарства за HBV изглежда по-сложно от първоначално очакваното и неговите цели и стратегии трябва да бъдат предефинирани и пренасочени“, добави той.

„Това наистина е нещо, което дойде от дискусиите, които имахме по време на сесиите, но също и в коридорите“, добави Pawlotsky. „Знаем, че ще бъде трудно; трябва да нулираме, да рестартираме – не от нула, но от не много – и да преразгледаме нашата стратегия“, предложи той.

Има много нови лекарства, които се изследват за HBV, каза Pawlotsky, отбелязвайки, че броят на изследванията, представени на срещата, напомня за бурната активност, преди да бъде намерен функционален лек за хепатит С. „Хубаво е да видим, че това се случва отново и за HBV“, каза той.

Наистина има много нови антивирусни агенти с директно действие, имуномодулатори или други подходи, които се тестват, а някои от по-напредналите проучвания ни „учат на няколко неща и вероятно повдигат повече въпроси, отколкото да дават отговори“, каза Pawlotsky.

 

Проучването B-CLEAR

Едно от тези проучвания е проучването фаза 2b B-CLEAR, представено по време на сесията за късно прекъсване. Това проучване включва bepirovirsen, антисенс олигонуклеотид, и тества неговата ефикасност и безопасност при пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит В, които са стабилни без/на терапия с нуклеоз(т)иден аналог (NA/NUC).

Подобна част (съответно 28% и 29%) от пациентите са постигнали ниво на хепатит В повърхностен антиген (HBsAg) под долната граница на количествено определяне в края на 24-седмичното лечение. Ефектът върху HBsAg обаче варира в зависимост от лечението, като промените в дозировката или преминаването към плацебо показват, че ефектът може да отслабне, когато лечението бъде спряно или ако дозата бъде намалена.

„Интересното е, че повишенията на ALT са наблюдавани във връзка с повечето понижения на HBsAg“, посочи Pawlotsky. „Мисля, че все още трябва да определим дали това е добро/лошо повишение, добър знак/лош знак за това какво ще се случи след това.“

 

Изследванията на REEF

Друг подчертан подход беше комбинацията от заглушаваща или малка интерферираща РНК (silencing or small interfering RNA=siRNA) JNJ-3989 с модулатора на капсидния монтаж (capsid assembly modulator=CAM) JNJ-6379 във фаза 2 на проучванията REEF-1 и REEF-2.

REEF-1, проведен при пациенти, които са били положителни или отрицателни за хепатит В е-антиген (HBeAg), терапевтично наивни или с подтиснат вирус благодарение на NA/NUC, показва зависим от дозата, но променлив ефект сред отделните пациенти, както може да бъде се очаква в края на 48-седмично лечение. Това се поддържа на седмица 72, което е 24-седмично проследяване след спиране на лечението.

Въпреки това, посочи Pawlotsky, "Мисля, че най-важната част от това е, че ако добавите CAM върху siRNA, вие не подобрявате ефекта върху нивата на HBsAg."

След това идва проучването REEF-2, което тества същата комбинация, но само при пациенти, които са били на нуклеотиден аналог или HBeAg отрицателни заедно със стандартната терапия с NA/NUC. Освен че е първият нов опит за комбинирано лечение, то цели и спиране на всички медикаменти, обясни Кош Агарвал, BMedSci (Hons), MBBS, MD, един от изследователите.

Пациентите (n = 130) са лекувани в продължение на 48 седмици, след което цялото лечение – включително нуклеотидните аналози – е преустановено, с 48 седмици проследяване, каза Agarwal, който е консултант хепатолог в Института за чернодробни изследвания в King's College, Лондон. Той представи данни от първите 24 седмици след края на лечението.

В края на лечението комбинацията е довела до средно намаление на HBsAg от 1,89 log10 IU/mL спрямо намаление от 0,06 за групата само с NA/NUC, която е действала като контролна група в това проучване. Но „нито един пациент в това проучване не е загубил своя повърхностен антиген“, каза Agarwal.

„Не постигнахме излекуване, но значителна част бяха в „контролиран“ вирусен стадий“, каза Agarwal. Наистина, по време на представянето на констатациите той показа, че подтискането на HBsAg се поддържа при повечето (72%) от пациентите след спиране на комбинацията.

Въпреки че основната крайна точка на изпитването не е постигната, „това е наистина важно проучване“, каза Agarwal. „То бе проведено в ерата на COVID, така че много пациенти бяха проследявани много внимателно от различни места в Европа“, отбеляза той.

Очаква се по-нататъшно проследяване на процеса и Agarwal каза, че последвалата дискусия ще ни „върне към чертожната дъска, за да помислим дали се нуждаем от по-добро антивирусно лечение или трябва да мислим за различни комбинации и дали наистина спираме лечението с всяко лечение е правилната стратегия."

Както Agarwal, така и Pawlotsky отбелязаха случая на един пациент в проучването, който е бил в контролната група и е имал тежка реактивация на HBV, която изискала чернодробна трансплантация.

„Този ​​пациент е предупредителен сигнал“, предположи Pawlotsky в речта си. „Когато мислим за спиране на NUC, трябва да мислим за потенциалната полза по отношение на загубата на HbsAg, но също и за потенциалните рискове.“

Докато Agarwal отбеляза, че „внимателното проектиране на критериите за повторно лечение е важно в проучванията, оценяващи концепцията за спиране на NA/NUC“.

 

Моноклоналното антитяло е обещаващо

Други комбинации биха могли да включват siPHK и имуномодулиращ агент, като Agarwal представи данни от текущо проучване фаза 1 с ново неутрализиращо моноклонално антитяло, наречено VIR-3434.

Това моноклонално антитяло се счита, че има няколко начина на действие, първо чрез свързване с HBV и повлияване на навлизането му в чернодробните клетки, след това чрез представяне на вируса на Т-клетките и стимулиране на „ваксинален“ или имунен ефект, и след това чрез подпомагане на изчистването на HBsAg и доставянето на вируса до дендритни клетки.

В проучването е установено, че единичните дози VIR-3434 се понасят добре и водят до бързо намаляване на HBsAg, като най-високата използвана доза (300 mg) дава най-голям и най-траен ефект до 8 седмица.

VIR-3434 също се тества в комбинация с други лекарства във фаза 2 на проучването МАРТ. Една от тези комбинации е VIR-3434 заедно с изследвана siRNA, наречена VIR-2218. Предклиничната работа, представена на ILC 2022, предполага, че тази комбинация изглежда способна да намали HBsAg в по-голяма степен, отколкото използването на който и да е агент самостоятелно.

 

Преосмисляне на стратегията за достигане до излекуване

Разбира се, VIR-3434 е едно от няколкото имуномодулиращи съединения в процес на разработка. Има терапевтични ваксини, лекарства, насочени към вродения имунен отговор, други моноклонални антитела, Т-клетъчни рецептори, инхибитори на контролни точки и инхибитори на PD-L1. След това има други съединения като инхибитори на навлизане, индуктори на апоптоза и фарнезоидни X рецепторни агонисти.

„Завършвам тази среща с повече въпроси, отколкото отговори“, каза Pawlotsky. „Коя е правилната цел за повишаване на специфичния анти-HBV имунитет? Превежда ли се in vivo индуцирането на имунни отговори в някакъв благоприятен ефект върху HBV инфекцията? Ще действат ли всички терапевтични ваксини при вирусна инфекция?“

Освен това, попита той, "как можем да избегнем страничния ефект от засилване на множество и сложни неспецифични имунни отговори? Предизвиканите от лечението реактивации добри или лоши ли са? Всички тези въпроси са наистина без отговор и ще трябва да търсим отговори в близко бъдеще."

Проучването B-CLEAR е спонсорирано от GlaxoSmithKline. Проучването REEF-2 е спонсорирано от Janssen Research & Development. Проучванията VIR-3434 са финансирани от Vir Biotechnology. Pawlotsky е получил безвъзмездна помощ и подкрепа за научни изследвания, действал е като консултант, съветник или говорител и е участвал в консултативни съвети за множество фармацевтични и биотехнологични компании. Авторите на материала не успяват да проверят връзките на Agarwal с Vir Biotechnology, но той представи един от плакатите на VIR-3434 на срещата и беше включен в проучването фаза 1, което беше докладвано.

 

Източник: https://www.medscape.com/viewarticle/976594?src=wnl_edit_tpal&uac=251473FK&impID=4401353&faf=1#vp_1

Уточнение: Преводите се извършват от немедицинско лице, като е възможно да бъдат допуснати неволни неточности. За повече информация се обърнете към оригиналния източник или към медицински специалист, който би могъл да ви помогне в интерпретацията.