Накратко за автоимунния хепатит

Photo by National Cancer Institute on Unsplash
Практически основи
Автоимунният хепатит е хронично заболяване с неизвестна причина, което се характеризира с продължаващо хепатоцелуларно възпаление и некроза. Прогресиращата фиброза може да доведе до цироза. Често са налице имунни серумни маркери, в т.ч. антитела срещу специфични и неспецифични за черния дроб антигени и повишени нива на имуноглобулин G (IgG). Заболяването често се свързва с други автоимунни болести, но автоимунният хепатит не може да бъде обяснен с хронична вирусна инфекция, консумация на алкохол или излагане на хепатотоксични медикаменти или химикали.
Лекарите трябва да вземат под внимание вероятната диагноза автоимунен хепатит при всеки пациент, който има остър хепатит или остра чернодробна недостатъчност (определени от новопоявила се коагулопатия или хепатoенцефалопатия). Работата с такива пациенти трябва да включва тестване за серумни автоантитела, електрофореза на серумния протеин и количествени имуноглобулини. Спешната чернодробна биопсия може да помогне да се потвърдят клиничните съмнения за наличието на остър автоимунен хепатит.
Бързото започване на лечение с високи дози кортикостероиди може да спаси пациентите, чийто автоимунен хепатит би се развил до остра чернодробна недостатъчност или цироза. Някои пациенти продължават да се влошават, въпреки имуносупресивната терапия. Съответно, трябва да има нисък праг за преместване на пациенти с остра чернодробна недостатъчност към специализирана болнична грижа, където да може да се извърши спешна чернодробна трансплантация.
Симптоми
Автоимунният хепатит може да се прояви като остър или хроничен хепатит или като съществуваща цироза. В някои случаи може да се прояви като остра чернодробна недостатъчност.
Приблизително една трета от пациентите проявяват симптоми на остър хепатит – висока температура,и жълтеница. Някои пациенти развиват и симптоми на хронично чернодробно заболяване, докато други бързо достигат до остра чернодробна недостатъчност, която се характеризира с коагулопатия и жълтеница.
Симптомите и резултатите от физическите прегледи може да са поради екстрахепатални заболявания, свързани с автоимунния хепатит. Обичайните симптоми включват следните:
· Умора
· Дискомфорт в горна коремна област
· Лек сърбеж
· Анорексия
· Миалгия
· Диария
· Кушингоидни черти
· Болки в ставите
· Кожни обриви (вкл. поява на акне)
· Оток
· Обилно окосмяване
- Аменорея
- Болки в гърдите от плеврит
- Загуба на тегло и силен сърбеж (необичайно)
Обичайните резултати след физически преглед са следните:
- Хепатомегалия (83%)
- Жълтеница (69%)
- Уголемен далак (32%)
- Паякообразни вени (58%)
- Асцит (20%)
- Енцефалопатия (14%)
Педиатрични пациенти
Проучване на деца с автоимунен хепатит показа следните клинични резултати и тяхната честота на срещане:
- Жълтеница (58%)
- Неспецифична слабост (57%)
- Анорексия (47%)
- Болка в коремната област (38%)
- Бледост (26%)
Диагноза
Лабораторни изследвания
Лабораторните резултати за автоимунния хепатит включват следните:
- Повишени нива на серумната аминотрансфераза (1,5-50 пъти над референтните стойности)
- Повишени нива на серумния имуноглобулин (Ig), най-вече IgG
- Леко до умерено повишени нива на серумен билирубин и алкална фосфатаза: При пациенти с остър автоимунен хепатит се наблюдава отчетлива хипербилирубинемия
- Позитивни тестове за антиядрени антитела (ANAs) и антигладкомускулни антитела (ASMAs): Тестовете за антитела срещу чернодробно-бъбречен микрозом тип 1 (anti-LKM-1), разтворим чернодробен антиген (anti-SLA), както и чернодробен цитозол тип 1 (anti-LC1) може да са от полза, ако резултатите на ANA и ASMA са негативни.
- Удължаване на INR и хипоалбуминемия: Тези маркери на сериозна чернодробна синтетична дисфункция може да се наблюдават при пациенти с остър автоимунен хепатит или декомпенсирана цироза.
Други хематологични аномалии може да включват и:
- Лека левкопения
- Нормохроматична анемия
- Хемолитична анемия с Coombs-позитивен резултат
- Тромбоцитопения
- Повишена скорост на утаяване на еритроцитите
- Еозинофилия (необичайно)
Контрол
- От над четири десетилетия кортикостероидите, самостоятелно или в комбинация с azathioprine, присъстват постоянно в терапиите на пациенти с автоимунен хепатит. [2] Budesonide (в комбинация с azathioprine) сега се счита за стандартна терапия за автоимунен хепатит.
- Пациентите имат доста разнообразни реакции към имуносупресивното лечение. Някои пациенти могат да постигнат дългосрочна биохимична ремисия и никога да не се нуждаят от повторно лечение. При други заболяването се реактивира след опит да спрат лечението и може да се нуждаят от доживотна имуносупресивна терапия. При трети заболяването не се повлиява от терапия и те може по-бързо да стигнат до цироза, отколкото пациентите, които са отговорили адекватно на лечението.
- Чернодробната трансплантация може да спаси живота на пациентите, които умират от декомпенсирана цироза, причинена от автоимунен хепатит. Тя също може да се използва за спасяване на пациенти с остра чернодробна недостатъчност, причинена от автоимунен хепатит.
Класификация
Според маркерите на автоантителата, автоимунният хепатит се определя като хетерогенно разстройство и се подкласифицира в три типа. Отличителните черти на тези типове са посочени по-долу.
Автоимунният хепатит от Тип 1 е най-разпространеният тип в Съединените щати и представлява 96% от случаите на автоимунен хепатит при възрастни и около 90% от случаите при децата.
Автоимунният хепатит от Тип 2 не е обичаен за САЩ, но е по-често срещан в Европа. Например, автоимунният хепатит от тип 2 представлява 9-12% от случаите при деца в САЩ, за сравнение с 38% от случаите при деца в Обединеното Кралство.
Забележете, че пациентите с автоимунен хепатит от Тип 3, имат същите хистологични характеристики като пациентите с Тип 1 на заболяването. Също така, автоимунният хепатит от Тип 3 обичайно реагира добре на стероидна терапия. Някои автори поставят под въпрос дали Тип 3 всъщност е отделен и различен фенотип на заболяването.
Автоимунният хепатит с негативен резултат на автоантитела, който също се нарича криптогенен автоимунен хепатит, се характеризира с клинична картина, неразличима от автоимунния хепатит. Тук диагностиката се прави посредством чернодробна биопсия. Резултатите за антиядрени антитела (ANA), антигладкомускулни антитела (ASMA) и антитела срещу чернодробно-бъбречен микрозом тип 1 (anti-LKM-1) са отрицателни в началото на болестта и може да се появят на по-късен етап, както и разтворимият чернодробен антиген (anti-SLA). Заболяването обичайно реагира добре на стероидна терапия.
Епидемиология
Разпространението на автоимунен хепатит е 31,2 случая на 100000 души в Съединените Щати. Това е съизмеримо с нивата на разпространение, докладвани в Европа. [27] Сред коренното население на Аляска разпространението на автоимунния хепатит е 43 случая на 100000 души. [28] Автоимунният хепатит е по-често срещан при белите, в сравнение с чернокожите, азиатците и латиноамериканците. [27]
Автоимунният хепатит е по-разпространен сред жените, отколкото сред мъжете, макар в по-напреднала възраст мъжете да са по-често засегнати, отколкото жените. Сред възрастните 71-95% от пациентите са жени. Сред децата 60-76% от пациентите са момичета. [3] При пациентите с автоимунен хепатит от Тип 2 повече от 90% от пациентите са жени.
Тенденцията е новата поява на автоимунен хепатит да се съобщава обичайно във възрастовите групи 10-30 и 40-60 г.
Прогноза
За много пациенти прогнозата за развитието на автоимунния хепатит е отлична, особено за тези, които имат минимално или леко чернодробно възпаление и фиброза. За съжаление при други пациенти заболяването е по-агресивно и прогнозата им е по-лоша.
Факторите, които се свързват с лоша прогноза, включват следните:
- Млада възраст при проявата
- Остра проява
- Хипербилирубинемия
- Позитивен резултат за Човешки левкоцитен антиген (HLA) DRB1*03
Пациентите с автоимунен хепатит от Тип 2 са с по-лоша прогноза, отколкото пациентите с автоимунен хепатит от Тип 1.
Пациентите със сериозни първоначални прояви или тежко възпаление на черния дроб, установено чрез биопсия, са с по-лоша дългосрочна прогноза от пациентите, чието начално заболяване е леко. По подобен начин, невъзможността да се влезе в ремисия или множеството случаи на релапс, дали по време на терапията или след прекратяването на лечението, означават по-лоша дългосрочна прогноза.
Около 25-34% от пациентите са без симптоми при появата на заболяването. Някои пациенти показват симптоми подобни на острия вирусен хепатит (напр. умора, гадене, повръщане, анорексия, коремни болки).
До 50% от пациентите имат жълтеница при появата на заболяването. Около 30% от възрастните и 38% от децата с автоимунен хепатит от Тип 2 имат цироза, установена чрез чернодробна биопсия, при първоначалната поява. Някои, но не всички, изследвания допускат, че за пациентите, при които новопоявилият се автоимунен хепатит е с цироза, прогнозата е по-лоша, отколкото за пациентите без цироза.
Острият автоимунен хепатит се определя като автоимунен хепатит с продължителност под 26 седмици, при който пациентите имат жълтеница и коагулопатия (т.е. международно нормализирано съотношение [INR] ≥1.5), но няма следи от хепато-енцефалопатия. Точното развитие не е установено. В някои случаи острият автоимунен хепатит напредва до остра чернодробна недостатъчност, която се характеризира с поява на коагулопатия и хепато-енцефалопатия. Едно германско проучване установява, че 9% от 565 пациенти с автоимунен хепатит показват остра чернодробна недостатъчност като първа проява на заболяването.
Ръководните препоръки от 2019 г за начално лечение на автоимунен хепатит може да се обобщят по следния начин:
Начално лечение на автоимунен хепатит без цироза
- Възрастните може да започнат лечение с prednisone 20-40 mg/ден.
- Децата може да започнат лечение с prednisone 1-2 mg/kg/ден.
- Като алтернатива възрастни и деца може да започнат лечение с budesonide 9 mg на ден. Лечението с budesonide има потенциалното предимство да намалява страничните ефекти, специфични за стероидите.
- След 2 седмици може да започне приемът на azathioprine (в доза 50-150 mg/ден), ако тестът на thiopurine methyltransferase (TPMT) показва, че няма пълна липса на TPMT дейност.
- Лабораторните изследвания трябва да се проследяват на 1-2 седмици.
- След 4-8 седмици трябва да се оцени реакцията към лечението. При пациенти с биохимичен отговор, дозата на prednisone може да се намали до 5-10 mg на ден (а тази на budesonide до 3 mg на ден) за следващите 6 месеца. Лечението с azathioprine трябва да продължи. При пациентите без биохимичен отговор, следва или да се преоцени диагнозата автоимунен хепатит, или да се включат лекарства от втора линия (напр. mycophenolate mofetil или tacrolimus).
Начално лечение на автоимунен хепатит с цироза
- Трябва да се избягва budesonide, поради опасността портосистемното шунтиране на цирозата да даде възможност на препарата да байпасира черния дроб и по този начин да се намали ефикасността на лекарството.
- Възрастните може да започнат лечение с prednisone 20-40 mg/ден.
- Децата може да започнат лечение с prednisone 1-2 mg/kg/ден.
- При пациентите с компенсирана цироза след 2 седмици може да започне приемът на azathioprine (в доза 50-150 mg/ден), ако тестът на thiopurine methyltransferase (TPMT) показва, че няма пълна липса на TPMT дейност.
- При пациенти с декомпенсирана цироза не бива да се използва azathioprine.
- Лабораторните изследвания трябва да се проследяват на 1-2 седмици.
- След 4-8 седмици трябва да се оцени реакцията към лечението. При пациенти с биохимичен отговор, дозата на prednisone може да се намали до 5-10 mg на ден за следващите 6 месеца. Ако е започнало, лечението с azathioprine трябва да продължи. При пациентите без биохимичен отговор, следва или да се преоцени диагнозата автоимунен хепатит, или да се включат лекарства от втора линия (напр. mycophenolate mofetil или tacrolimus).
Потенциален резултат от имуносупресивната терапия
Целта на лечението е ремисия на болестта. Когато са в ремисия, пациентите виждат подобрение в симптомите, нормализиране на химическите показатели на черния дроб и на нивата на гама глобулин, както и намаляване или изчезване на възпалителната дейност при чернодробна биопсия.
Повечето пациенти, които започват курс имуносупресивна терапия, в началото отговарят добре. При над 90% от възрастните, започнали лечение с кортикостероиди, се наблюдава подобрение на химичните показатели на черния дроб и нивата на гамаглобулин в рамките на 2 седмици.
За да се постигне, ремисията изисква 18-24 месеца имуносупресивна терапия. При около 65% от пациентите ремисията може да се постигне в рамките на 18 месеца, а при 80% от пациентите – в рамките на 3 години. Щом се постигне ремисия чрез медикаменти, трябва да се направи опит за спиране на имуносупресията. Пълна ремисия след тотално спиране на лекарствата се наблюдава при 13% от пациентите на 5-та година. Пациенти, при които заболяването се върне, трябва да почнат отново дългосрочна имуносупресивна терапия в опит да нормализират биохимичните аномалии и да отложат напредването на чернодробното заболяване. Много такива пациенти са на хронична поддържаща терапия с azathioprine.
При около 13% от пациентите се наблюдава непълен отговор на лечението без влошаване на състоянието им. Повечето от непълно отговорилите се нуждаят от дългосрочна имуносупресия в опит да се стабилизират нивата на аспартат трансаминаза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT) и, като допълнителен резултат, да се предотврати напредването на заболяването.
Лечението е неуспешно при около 9% от пациентите. В този случай при тях се наблюдава влошаване на клиничния, биохимичен и хистологичен статус, въпреки имуносупресивната терапия. Може да се предприеме опит за лечение с висока доза prednisone в комбинация с azathioprine. Също може да се използват алтернативни медикаменти като cyclosporine и tacrolimus. Все пак агресивната терапия с медикаменти не бива да се прилага за неограничено време. Пациентите, чието състояние не се е повлияло от конвенционалното лечение, са с повишен риск от напредване на заболяването до декомпенсирана цироза.
Ако има подозрения за наличие на цироза при пациент с автоимунен хепатит, лицето трябва да влезе в програма за наблюдение, за да се изключи възможността за развитие на хепатоцелуларен карцином като усложнение на цирозата. Обичайно хепатоцелуларният карцином се появява при около 3% от пациентите с цироза всяка година. При пациенти, чиято цироза е причинена от автоимунен хепатит, 10-годишната вероятност от развитие на хепатоцелуларен карцином е 2.9%.
Дори с отличен контрол с имуносупресанти, дългосрочните нива на смъртност при пациентите с автоимунен хепатит са по-високи от тези на общото население. Преглед на статуса от 2019 г съобщава, че процентът от пациенти, които се нуждаят от чернодробна трансплантация или са починали е на средна стойност 13% (обхват 5-26%) 10 години след поставянето на диагнозата и на средна стойност 31% (обхват 18-53%) 20 години след диагнозата. Прогнозата е по-лоша при пациентите с остър автоимунен хепатит и остра чернодробна недостатъчност. Само 7-15% от тези пациенти отговарят на медикаментозна терапия и те или преминават към чернодробна трансплантация или умират.
Хранителен режим и активност
Пациентите с остър автоимунен хепатит и симптоми на гадене и повръщане може да се нуждаят от интравенозно вливане на течности и дори пълно парентерално хранене. Обаче повечето пациенти могат да понасят и нормален хранителен режим. Желателен е висок калориен прием.
Пациентите с вторична цироза, резултат от автоимунен хепатит, може да развият асцит. При тях е задължителна диета с ниско съдържание на сол (общо < 2000 mg натрий дневно). Пациентите трябва да продължат да приемат протеини (т.е. >1.3 g протеин на кг телесно тегло на ден), поради катаболитния характер на заболяването и високия риск от загуба на мускулна маса.
Повечето пациенти не се нуждаят от хоспитализация, макар да е възможно да се наложи такава за клинично сериозните състояния. Не се препоръчва принудително и продължително залежаване, но пациентите може да се чувстват по-добре при ограничена физическа дейност.
Дългосрочно наблюдение
На всеки 6 месеца може да се провеждат образни изследвания на коремната област (напр. преглед с ултразвук, компютърна томография, магнитен резонанс) и изследване на алфафетопротеин (AFP) като част от рутинното наблюдение за хепатоцелуларен карцином при пациентите с цироза. Това включва пациенти, чиято цироза е причинена от автоимунен хепатит. Откриването на малък хепатоцелуларен карцином при образните изследвания следва веднага да доведе до оценка на нуждата от чернодробна трансплантация.