Препаратът Lonafarnib намалява нивата на хепатит Делта при поносими странични ефекти

Антивирусна терапия, която използва нуклеозиден/нуклеотиден аналог, като например тенофовир (Viread или　Vemlidy) може да потисне размножаването на HBV по време на лечението, но обикновено не води до излекуване, и затова има нужда от дългосрочно лечение. За хепатит Делта не съществува стандартно лечение, макар че пегилираният интерферон е показал, че поне временно може да потисне репликацията на HDV.

 

Хейнер Ведермайер от Медицинския колеж в Хановер и колектив са провели проучване от Фаза 2, за да оценят безопасността и ефикасността на препарата лонафарниб, подсилен с ритонавир, при хора с ко-инфекция с HBV/HDV.

Препаратът лонафарниб (търговско наименование Sarasar), който се разработва за лечение на HDV от компанията Eiger BioPharmaceuticals по лиценз на Merck, въздейства на фарнесил трансфераза - ензим, който променя протеините посредством процес, наречен пренилация. Това е много важно за последната фаза от живота на HDV, а блокирането на пренилацията пречи на асемблирането и сформирането на нови вирусни частици. Лонафарниб също се изучава като средство за лечение на прогерия (рядко генетично заболяване, което се характеризира с ускорено остаряване) и някои видове рак. Препаратът е получил етикет на лекарство „сирак” за HDV от Европейската агенция за лекарствата.

По-ранни изследвания показаха, че лонафарниб намалява нивата на HDV RNA в зависимост от дозата в краткосрочни изследвания, но по-високи дози водят до стомашночревни странични ефекти. Прилагането на препарата заедно с CYP3A4 инхибитора ритонавир повишава нивата на лонафарниб в тялото с по-ниско стомашночревно излагане.

Изпитването LOWR HDV-4 направи оценка на това дали бързото увеличаване на дозата на лонафарниб в комбинация с ритонавир би позволило на повече хора да постигнат по-високи и по-ефикасни дози и да приемат лекарството за по-дълъг период.

Проучването включва 15 души с ко-инфекция с HBV/HDV в Германия. Около три четвърти са мъже, 80% са бели, а средната възраст е 40 год. При старта средното ниво на HDV RNA е 6.8 log10　IU/ml, средната стойност на аланин аминотрансфераза (ALT) е 118 IU/ml, а средната стойност на еластографията с FibroScan е 14.6 kPA (18 е обичайната критична стойност за цироза при хората с HBV). В началото на проучването 12 души приемат нуклеозиден/нуклеотиден аналог, а 10 са вземали интерферон преди това.

Всички участници в това открито изпитване започват с 50мг лонафарниб и 100мг ритонавир два пъти на ден. Ако терапията се понася добре, дозите лонафарниб се увеличават на 75мг два пъти на ден след най-малко 4 седмици, след това на 100мг два пъти на ден след най-малко 2 седмици от последното повишаване на дозата. Общата продължителност на терапията е 24 седмици.

Всички освен двама получиха увеличаване на дозата лонафарниб на 75мг два пъти на ден, а 10 я увеличиха на 100мг два пъти на ден. Половината от тях останаха на доза от 100мг през 24 седмица, а другата половина намалиха дозите си. Това означава, че петима души (33%) са получили пълната доза за пълния планиран период на терапията.

При всички участници се забеляза първоначален спад на HDV RNA, със средно намаляване от 1.91 log10　от базата до седмица 24. Почти 2/3 от пациентите показват намаляване с повече от 1 log10　, а при 1/3 има спад от над 2 log10. След 24 седмици 1 пациент показва много ниско ниво на HDV RNA (32 IU/ml), а при един вирусът не се намира; и двамата са получавали лонафарниб в доза 100мг два пъти на ден до седмица 24.

При половината участници АЛАТ се нормализира до края на лечението. При някои HBV DNA „скача” по време на лечението, но проф. Ведермайер обяснява, че HDV потиска HBV, затова скокът на HBV, когато HDV намалява, може да означава, че лечението работи според очакванията.

Общо взето лечението се оказва безопасно и се понася добре без сериозни странични ефекти, които са свързани с лекарства. Малко повече от половината участници (53%) са намалили дозата на лонафарниб, но всички, с изключение на двама, са завършили 24-те седмици терапия. При двамата дозите са намалени на 50мг и 100мг веднъж дневно, и все пак се е наложило те да прекъснат лечението.

Най-често срещаният страничен ефект е диария от степен 1-2 (лека до умерена), която се проявява у всички участници, следван от загуба на тегло от степен 1-2 (при 8 души), гадене (7 души) и загуба на апетит (7 души). Четири души имат странични ефекти от 3 степен (2 диария, 1 загуба на тегло, 1 астения), но няма случаи на ефекти от степен 4.

 

Заключението на изследователите е, че бързото увеличаване на дозата на лонафарниб и ритонавир е приложимо, тъй като позволява на 1/3 от хората да достигнат и поддържат пълната доза до седмица 24, макар че между пациентите се наблюдават сериозни различия в реакцията и поносимостта на лечението. Изследователите допълват, че по-бавно увеличаване на дозите може да повиши поносимостта и ефикасността, но отбелязват, че според друго изследване, което се провежда в момента (LOWR HDV-2), увеличаване на дозата може да не е необходимо.