Тенофовир (Viread) поддържа супресия на HBV без резистентност в продължение на 4 години

Дата: 30 октомври 2010

Следва съобщение за пресата, издадено от производителя на тенофовир Gilead Sciences, което описва изследванията и резултатите от тях. Пълният текст на резюмето, включително и важна информация относно безопасността, можете да намерите тук: http://www.gilead.com/pr_1489411.

 

Бостън (30 октомври, 2010). Днес Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) съобщиха нови данни от откритата фаза на двете пилотни клинични изпитвания, фаза ІІІ (Study 102 и Study 103) за оценка на 4-годишната ефикасност на Viread (tenofovir disoproxil fumarate) за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит В (HBV). Показателно е, че през 192-те седмици на лечение не се е появила резистентност към Viread, а 10.8% от пациентите приемали Viread в Study 103 (HBeAg-позитивни) в продължение на 4 години са претърпели загуба на повърхностния или "s" антиген (HBsAg), което е маркер за излекуване (изчистване) на хроничната HBV инфекция. Допълнителни данни от тези изследвания и от Study 106 показват трайната антивирусна ефикасност на Viread сред няколко основни субпопулации пациенти, включително пациенти с висок изходен вирусен товар, лица от азиатски произход и терапевтично-опитни пациенти. Тези резултати ще бъдат представени на 61-та годишна среща на Американската асоциация за изучаване заболяванията на черния дроб (The Liver Meeting 2010) в Бостън.

"Пълната липса на резистентност спрямо Viread, която е установена сред участниците в изследването показва, че тази терапия има висока и трайна бариера срещу вирусната резистентност, което е от съществено значение за дългосрочния успех на лечението на HBV," казва Patrick Marcellin, MD, от Hopital Beaujon в Клиши, Франция и Denis Diderot от University of Paris, INSERM CRB3 и главен изследовател на Study 102. “Тези четиригодишни резултати подчертават дългосрочните ползи от Viread за различни групи пациенти, включително и такива, които са трудни за лечение."

 

192-седмичните данни от Study 102 и Study 103 оценяват пациентите с “намерение за лечение” (с изключение на лицата, напуснали изследването по административни причини). При изпитванията Study 102 и Study 103 при по-голямата част от пациентите, приемали Viread за период до 192 седмици, има трайна супресия на нивата на HBV ДНК в кръвта под 400 копия/мл и нормализиране на аланин аминотрансферазата (ALT - ензим, който служи като мярка за увреждане на черния дроб). За отбелязване е, че не се откриват  HBV pol/RT субституции на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир по време на 192-седмичния прием на Viread.

 

Сред HBeAg-позитивните пациенти, 29% (на база наблюдаваните данни на 192-та седмица) са претърпели сероконверсия на "e" антигена, което се дефинира като изчезване на “е” антигена на хепатит В (маркер за репликация на НВV, което прави пациента "отрицателен за HBe-антиген"), така и като поява на антитела срещу този антиген (което прави пациента "позитивен за HBe-антитяло"). Наред с това, сред HBeAg-позитивните пациенти, приемащи Viread до края на 192-та седмица, кумулативната вероятност (изчислена по Kaplan-Meier) за загуба на "s" антиген, което предполага, че HBV инфекцията може да е напълно изчистена, е 10.8%.

 

"С течение на годините лекарите са разбрали ключовата роля, която има загубата на 's' антигена за спиране активността на заболяването," казва Jenny Heathcote, MD, от университета в Торонто, Канада, и главен изследовател на Study 103. "Наблюдаваната в това изследване загуба на 's' в размер на 10.8% е един значим резултат, което прави Viread една много примамлива възможност за лечение на HBV."

 

Viread за HBV е одобрен от Американската агенция за храните и лекарствата (FDA) през 2008 г. и оттогава е най-предписваното лекарство за НВV в Съединените щати. Той е единственият медикамент, препоръчван като първа линия на терапия за хепатит В, който е показал постоянна ефикасност и безопасност при пилотни проучвания в продължение на четири години. През октомври 2010 г., FDA увеличи индикациите на Viread като включи лечението на хроничен хепатит В при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (краен стадий на хепатит В, при който чернодробната функция е слаба и често се срещат клинични усложнения). Декомпенсираното чернодробно заболяване вече е индикация за обмисляне на трансплантация на черен дроб.

 

 

И двете изследвания Study 102 и Study 103 са мултицентрови, рандомизирани, двойно слепи клинични проучвания, фаза ІІІ, сравняващи Viread с Hepsera (adefovir dipivoxil) при HBeAg-негативни с предполагаем предядрен мутант (Study 102; n=375) и HBeAg-позитивни (Study 103; n=266) пациенти с хроничен хепатит В с компенсирано чернодробно заболяване. Пациентите са имали HBV ДНК (вирусен товар) над 100,000 копия/мл и повишени нива на АЛАТ при започване на изследването. Повечето пациенти са терапевтично-наивни, въпреки че някои пациенти имат опит в предходна терапия с ламивудин. Пациентите, първоначално рандомизирани на Hepsera и в двете проучвания, преминават към открито лечение с Viread (n=196) на 48-та седмица, докато пациентите първоначално рандомизирани на Viread продължават с открита Viread терапия (n=389). След 72 седмици, пациентите с доказана виремия (нива на HBV ДНК равни на или над 400 copies/mL при две последователни визити) са имали възможност да добавят лечение с emtricitabine като заменят Truvada (emtricitabine и tenofovir disoproxil fumarate) за Viread. Броят на пациентите, навлезли в четвъртата година, е 218 (Study 102) и 130 (Study 103) при първоначално рандомизираните да получават Viread и 109 (Study 102) и 71 (Study 103) при първоначално рандомизираните да получават Hepsera.

 

 

В анализа при включено лечение (on-treatment analysis), 99% от пациентите в изследване Study 102, и 96% от пациентите в изследване Study 103, първоначално рандомизирани да приемат Viread, до 192-та седмица постигат вирусна супресия под 400 copies/mL. Сред първоначално рандомизираните да получават Hepsera, 100% от пациентите в изследване Study 102 и 99% от пациентите в изследване Study 103 постигат вирусна супресия под 400 copies/mL. В един анализ, при който добавянето на emtricitabine е равно на неуспех, 84% и 68% от пациентите (Study 102 и Study 103, съответно), първоначално рандомизирани да приемат Viread и 87% и 72% от пациентите (съответно за Study 102 и Study 103), първоначално рандомизирани да приемат Hepsera, са постигнали трайна вирусна супресия. По-голямата част от пациентите със завишени входни нива на ALT (в началото) в процеса на лечение постигат нормализиране на ALT (от 77% до 86% в двете групи и на двете изследвания). И в двете изследвания Viread показва добра поносимост. По време на открития период (от 48-та до края на 192-та седмица), седем пациента прекратяват лечението поради нежелани лекарствени реакции. Нивата на креатинина (индикатор на бъбречната функция) остават постоянни до края на 192-та седмица.

 

 

В анализ на подгрупите, обединяващ данни от Study 102 и Study 103, 71% от пациентите, влезли в проучванията с високи нива на вирусния товар (HBV ДНК най-малко 9 log10 copies/mL) (n=129), са постигнали трайна вирусна супресия след 192 седмици лечение с Viread. От 29 пациенти, избрали да добавят лечение с emtricitabine след 72-та седмица поради потвърдена виремия, 20 имат вирусна супресия на седмица 192. На 192-та седмица нивата на ALT са се нормализирали при 77% от пациентите с висок вирусен товар в началото. При HBeAg-позитивните пациенти (n=118) в тази група, 35% постигат загуба на HBeAg, а 23% са претърпели HBeAg сероконверсия. Като цяло при 15% от пациентите с висок вирусен товар има загуба на HBsAg.

 

 

В друг анализ на подгрупите, обединяващ 4-годишни данни от Study 102 и Study 103, 77 от азиатските пациенти постигат трайна вирусна супресия (в откритата фаза на изследванията са влезли 163 пациенти). От седемте азиатски пациенти, добавили лечение с emtricitabine по време на изследването, четирима от шестте останали в изследването са имали вирусна супресия на 192-ра седмица. Нивата на ALT са се нормализирали при 86% от азиатците след 192 седмици на лечение. От 65 HBeAg-позитивни пациенти-азиатци със серологични резултати на 192-та седмица, 35% постигат загуба на HBeAg, а 26% претърпяват HBeAg сероконверсия. Viread се понася добре при тази група пациенти. По време на откритата фаза на лечение Viread, сериозни нежелани реакции има при 6% от азиатските пациенти, докато отклонения в лабораторните показатели от 3-4 степен се наблюдават при 15%. По време на изследването един пациент-азиатец е бил с потвърдени серумни нива на фосфор (serum phosphorus level) под 2 mg/dL, които са се нормализирали до 192-та седмица, а друг е бил с най-малко 0.5 mg/dL потвърдено увеличение на серумния креатинин.

 

 

В Study 106, Viread демонстрира трайна ефикасност през всичките 168 седмици при пациентите, изкарали вече лечение с Hepsera. Пациенти с непълен вирусологичен отговор след прием на Hepsera в продължение на поне шест месеца, са били рандомизирани на Viread (n=53) или Truvada (n=52). Повече от половината от всички пациенти имат предходен терапевтичен опит и с lamivudine. Шестнадесет пациенти в групата на Viread и девет пациенти в групата на Truvada остават виремични (HBV ДНК по-висока от 400 copies/mL) след 24-та седмица и започване на откритата терапия с Truvada.

Процентът на пациентите, постигнали вирусна супресия (HBV ДНК под 400 copies/mL) до края на 168-та седмица, е един и същ и за двете групи на проучването, а именно 82%. Освен това, 100% от пациентите първоначално с мутации на резистентност към ламивудин (13/13 пациенти) и 90% от пациентите с входни мутации на резистентност към адефовир (9/10 пациенти), постигат супресия на вируса. Нормализиране на ALT се наблюдава при 68% от пациентите на Viread и 67% от пациентите на Truvada. Както Viread, така и Truvada демонстрират добра поносимост; не се съобщава за неочаквани или клинично значими нежелани реакции, свързани с бъбречната функция, при тези терапевтично-опитни (вече лекувани) пациенти. За отбелязване е, че при нито един пациент няма потвърдено нарастване с поне 0.5 mg/dL на серумен креатинин, изчислен креатининов клирънс под 50 mL/min или серумен фосфор под 2.0 mg/dL.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P Marcellin, M Buti, Z Krastev, and others. Continued Efficacy and Safety Through 4 Years of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Treatment in HBeAg-Negative Patients with Chronic Hepatitis B (Study 102): Preliminary Analysis. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 476.

 

E Heathcote, EJ Gane, RA deMan, and others. Long Term (4 Year) Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Treatment in HBeAg-Positive Patients (HBeAg+) with Chronic Hepatitis B (Study 103): Preliminary Analysis. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 477.

 

SC Gordon, P Marcellin, Z Krastev, and others. 4 Year Efficacy of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients with High Viral Load (HBV DNA 9 log10 copies/mL): Preliminary Analysis. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 137.

EJ Gane, SS Lee, E Heathcote, and others. Four Years Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Asians with HBeAg-positive and HBeAg-negative Chronic Hepatitis B (CHB), Preliminary Analysis. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 481.

 

A Snow-Lampart, KM Kitrinos, BJ Chappell, and others. No Resistance to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Detected Following up to 192 Weeks of Treatment in Subjects Mono-Infected with Chronic Hepatitis B Virus. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 1365.

 

T Berg, P Marcellin, B Moeller, and others. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Versus Emtricitabine Plus TDF (FTC/TDF) for Treatment of Chronic Hepatitis B (CHB) In Patients with Persistent Viral Replication Receiving Adefovir Dipivoxil: Final Week 168 Results. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 136.

 

Gilead Sciences. Viread for Hepatitis B Maintains Antiviral Suppression with No Development of Resistance Through Four Years of Treatment. Press release. October 30, 2010.

 

Източник: Tenofovir (Viread) Maintains HBV Suppression without Resistance for 4 Years