Бременност

Клиничното протичане на хепатит B при бременни е както при небременни жени. Острата HBV инфекция по време на бременността изглежда, че не променя сериозно нормалното протичане на бременността. Бременността не предразполага към хронифициране. При пациентки с документиран остър хепатит B, бременността не се свързва с повишена смъртност или тератогенност, като HBV инфекцията не би трябвало да е причина за прекъсване на бременността.

 

Рискът от заразяването на плода е свързан с времето, когато възникне острата HBV инфекция. Острата инфекция на майката по време на третия триместър на бременността подчертано увеличава риска от вертикално предаване на вируса. Около 50% от децата, родени от майки, прекарали остър хепатит B по време на бременността, са инфектирани, като този процент се повишава на 70-80% при преболедуване в третия триместър на бременността.

 

Всички новородени, независимо от времето, по което е възникнала инфекцията на майката с HBV, трябва да получат пасивно-активна профилактика. За повече информация, вижте частта Профилактика за предпазване от перинатално предаване.

 

Важно е да се отбележи, че 75% от инфектираните с хепатит B лица не развиват клинична картина на остър хепатит B. След заразяването при тези лица чернодробните ензими не се повишават и те нямат никакви симптоми, като изчистването от вируса при тях става благодарение на добрата им имунна защита. В този смисъл е възможно бременна жена да се зарази с хепатит B, като имунната и система се пребори с вируса, но без да развие клинични симптоми на заболяването. Затова е важно на всички новородени да се прави профилактика за предпазване от перинатално предаване на вируса.

 

Бременните жени, за които е установено, че са с риск от HBV инфекция (като например такива имали повече от един сексуален партньор през последните 6 месеца, които са били изследвани или лекувани за сексуално предавани болести, които са имали скорошна употреба на инжекционни наркотици, или са имали HBsAg-позитивен сексуален партньор) трябва да бъдат ваксинирани за хепатит B. Бременните жени с риск от HBV инфекция по време на бременността трябва да бъдат съветвани за други методи за предотвратяване на HBV инфекцията.

 

Постекспозиционната профилактика с използването на хепатит B имуноглобулин (HBIG) и активна ваксинация по време на бременността изглежда, че е безопасно, както за майката, така и за плода.

 

Не са правени специфични изследвания за безопасността на ваксината за хепатит B при бременни жени. Все пак, повече от 20 години опит с непреднамерено прилагане на ваксината при бременни жени не е показал никакви проблеми нито върху майката, нито върху плода. Ваксината за хепатит B може да бъде поставена на бременна жена, която по принцип е показана за нея. Ваксината за хепатит B не съдържа жив вирус, така че в това отношение тя не може да бъде рискова за плода. В този случай ваксината е имуногенна.

 

Обновените указания по обществено здраве за управление на окупационните експозиции на HBV, HCV, и HIV и препоръки за постекспозиционна профилактика (Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis) докладват, че няма видим риск за странични ефекти по отношение на развиващите се ембриони, когато се приложи ваксина за хепатит B на бременна жена. Поради това, постекспозиционна профилактика трябва да бъде предлагана на всички бременни жени.

 

Тъй като прилагането на HBIG и/или на ваксина за хепатит B изглежда е безопасно за бременните жени, за тях би трябвало да важат общите правила за профилактика при постекспозиция.

 

След подкожно излагане (игла на инжекция, пробождане, ухапване) или при контакт до лигавица, които съдържат или може да съдържат HBV, трябва да се вземе кръвна проба от човека, източник на експозицията, за да се определели неговия HBsAg статус. Управлението на човека, изложен на HBV, зависи от HBsAg статуса на източника, както и от ваксинацията и anti-HBs статуса на човека, който е бил изложен на HBV.

 

Ваксината за хепатит B се препоръчва като част от терапията, използвана за предотвратяване на инфекцията с хепатит B вследствие на излагане на HBV. В зависимост от обстоятелствата, при които е станала експозицията, хепатит B ваксинационната серия може да бъде започната по същото време както терапията с хепатит B имуноглобулин (HBIG). HBIG се използва за пасивна имунизация при инцидентни експозиции (подкожен контакт, контакт чрез лигавиците), като сексуална експозиция на HBsAg-позитивен партньор, перинатална експозиция на бебе, или експозиция в битови условия на бебе, по-малко от 12 месеца при развит остър хепатит B на полагащия основни грижи за бебето член на семейството. Имуноглобулинът (IG) се приготвя от плазма и за разлика от HBIG съдържа ниски титри на anti-HBs. Тъй като титрите са относително ниски, IG не се използва за профилактика на HBV експозиция, освен ако хепатит B имуноглобулина не е наличен.

 

Лицата, за които се знае със сигурност, че са завършили хепатит B ваксинационната серия, и които не са били тествани в края на ваксинацията, трябва да получат една бустерна ваксинационна доза. Лица, които са в процес на ваксинация, но не са завършили ваксинационните серии, трябва да получат подходяща доза от HBIG и трябва да завършат ваксинационните серии. Неваксинираните лица трябва да получат както HBIG, така и ваксина за хепатит B възможно най-скоро след експозицията (за предпочитане в първите 24 часа). Ваксината за хепатит B може да бъде поставена заедно с HBIG, само че на различно място. Ако лицето не отговори на ваксината трябва да му се приложи втора доза имуноглобулин след един месец.

 

Членовете на семейството, които са контактували, секс партньорите, както и хората споделяли обща игла с HBsAg-позитивното лице, трябва да бъдат идентифицирани. Неваксинираните секс партньори, членовете на семейството, и лицата, с които е споделяна обща игла трябва да бъдат тествани за податливост към HBV инфекция и трябва да получат първата доза от ваксината незабавно след взимането на кръвна проба за серологично тестване. Податливите към инфекция лица трябва да завършат ваксинационната серия като се използва подходяща ваксина за дадената възрастова група с подходяща доза и график. Лицата, които не са завършили ваксинационните серии, трябва да го направят. Лицата, за които е потвърдено (има документация) за завършена хепатит B ваксинационна серия и при които има постваксинационно тестване, не се нуждаят от допълнително лечение.

 

 

Дългосрочно изследване върху разпространението на хепатит B серопозитивността сред бременните жени в САЩ е било докладвано от Euler и колеги през 2003 година. Те открили, че от 10 523 жени в 4 градски центрове, 0.97% от чернокожите жени, 0.6% от белите жени, 0.14% от испаноезичните жени, и 5.79% от американките с азиатски произход, са били серопозитивни за HBV с положителен HBsAg. В САЩ, Консултативния комитет по имунизационни практики (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP) препоръчва тестване на всички бременни жени за HBsAg по време на ранните пренатални прегледи, дори и ако преди това те са били тествани или ваксинирани. Жените, които не са скринирани по време на бременността, или които са имали високо-рисково поведение, имали са HBsAg-положителен партньор, или пък са били лекувани за сексуално предавани болести, трябва да бъдат тествани в момента на приема им в болницата преди раждането. Ако теста за HBsAg не е наличен, препоръчва се ваксинация на новороденото в първите 12 часа на раждането, както и да се завърши пълния ваксинационен график, който се препоръчва за деца, родени от HBsAg-позитивни майки. За повече информация, вижте частта Профилактика за предпазване от перинатално предаване.

 

При скрининг само на рисковите групи се пропускат 45% от серопозитивните за HBV. Бременните жени, които са HBsAg и/или anti-HBc положителни и anti-HBs негативни е необходимо да бъдат внимателно проследявани в последното тримесечие на бременността. Аминотрансферазите и anti-HBs трябва да се контролират в динамика.

 

В България изследването на бременните жени за хепатит B е задължително, въпреки че в последно време има случаи на бременни жени, които не са били изследвани за HBsAg в пренаталния период.

 

 

Ако се установи, че една бременна жена е HBsAg-позитивна, то тя трябва да бъде насочена към специализирани центрове за лечение на хронични вирусни хепатити. В България има такива центрове в 10 болници, 6 в София, и по един във Варна, Плевен, Пловдив, и Стара Загора. За контакти с тях, може да се използва следната страница: Центровете за лечение на хронични вирусни хепатити в България. В тези центрове има специалисти, които ще направят допълнителни серологични изследвания на майката, които включват:

·        HBsAg – може да се пусне в случай, че лекаря иска потвърждение на положителния резултат от първата лаборатория.

·        HBeAg и/или anti-HBe – целта е да се определи “е” антиген статуса, който може да повлияе върху избора на вида профилактика, която ще бъде приложена на бебето веднага след раждането.

·        Anti-HBc IgM – IgM антитяло за хепатит B ядрен антиген. По този начин ще може да бъде изключена протичаща остра HBV инфекция.

·        HBV ДНК – с това изследване се определя способността за репликация на вируса. С помощта на данните за тази т.нар. виремия (или вирусен товар) ще може да се вземе решението за избора на вида профилактика, която да бъде приложена на бебето веднага след раждането, както и това дали майката да бъде лекувана с антивирусни медикаменти в последния триместър на бременността.

 

С помощта на данните от всички тези изследвания, бременната жена, заедно с дадения лекар-специалист от центъра за хронични хепатити, и нейния гастроентеролог ще може да вземе най-доброто решение за своето здраве и здравето на бебето си.

 

Хроничната HBV инфекция има малък ефект върху бременността. Жените, носители на HBV обикновено са с по-малко чернодробно възпаление, в сравнение с мъжете HBV носители и е по-малко вероятно да развият чернодробна цироза. Вследствие на това, повечето млади жени, носители на HBV са с нисък риск да развият чернодробна недостатъчност, или някаква друга декомпенсация вследствие на чернодробно заболяване по време на бременността или раждането. Бременността няма странични ефекти върху курса на HBV инфекцията, и не води до значителни промени в чернодробните ензими. Като цяло, при по-голямата част от бременните жени с хронична HBV инфекция, чернодробното заболяване не се влошава по време на бременността, а чернодробните ензими често се нормализират. Все пак, има докладвани случаи на изостряне на хепатита, както и на фулминантна чернодробна недостатъчност при HBsAg-позитивни бременни жени.

 

Бременните с хепатит B са с леко завишен риск да развият гестационен диабет. В изследване, публикувано в списание JournalofHepatology, през 2007 година, проведено от Lao и колеги се докладва за повишен риск от появата на гестационен диабет. Изследването е проведено върху 12 547 HBsAg-негативни и 1 138 HBsAg-позитивни бременни жени, като честотата на възникване на гестационен диабет е била 12.4% при HBsAg-позитивните жени, и 10.2% при HBsAg-негативните жени.

 

Бременните HBsAg-позитивни жени са с повишен риск от преждевременно раждане и от обостряне на болестта по време на бременността, но това се случва рядко.

 

 

 

В обзор на Антиретровирусния регистър за бременност (Antiretroviral Pregnancy Registry) до 2006 година, Terrault отбелязва, че няма консенсусни препоръки за лечението на хепатит B при жени, които забременеят по време на антивирусна терапия. За пациентки, които научат за бременността си в първите няколко гестационни седмици, едната опция е да спрат терапията, като следят нивата на HBV ДНК и на АЛАТ по време на бременността, и да започнат отново терапията в периода след раждането. Другите опции са да продължат терапията, или да преминат на ламивудин, или на антивирусно лекарство от категория B. Ако се вземе решение лечението да се прекъсне по време на бременността, пациентката трябва да бъде наблюдавана за обостряне на хепатита.

 

Ако бременната жена се нуждае от дългосрочна антивирусна терапия, трябва да се вземе предвид риска от поява на лекарствена резистентност, когато се избира най-подходящото лечение, в случай че евентуално се наложи смяна на лекарството след раждането. 

 

Ако дадена жена забременее, докато е на лечение, и ако е на лечение с ламивудин или тенофовир, то може да се обмисли лечението да не се спира, поради голямото количество данни за безопасността на тези два препарата.

 

Недопустимо е забременяване на жени от провеждащи антивирусно лечение мъже.

 

 

Стратегията за намаляване на вертикалното предаване на HBV инфекцията е чрез прилагане на ламивудин по време на бременността. Първият доклад за използване на терапия с ламивудин през бременността е на van M. Zonneveld и колеги в Холандия. Те лекували 8 майки с HBV инфекция и висок вирусен товар, > 1.2 x 10⁹ (1 200 000 000) genome Eq/mL [~ 10⁸ (100 000 000) IU/mL], с прилагане на 150 мг ламивудин на ден по време на последния месец на бременността. Нивото на HBV ДНК, антителата за повърхностния антиген на хепатит B (anti-HBs), антителата за ядрения антиген (anti-HBc) на децата са били измерени при раждането, на 3-ия, 6-ия, и на 12-ия месец, респективно. 24 деца, родени от нелекувани HBsAg-серопозитивни майки с HBV ДНК нива, по-високи или равни на 1.2 × 10⁹ (1 200 000 000) genome Eq/L [~ 10⁸ (100 000 000) IU/mL], са използвани за исторически контрол. Всички деца получили пасивно-активна имунизация с HBIG 30 IU при раждането и ваксина за хепатит B на 2, 3, 4, и 11-месечна възраст. Седем от осем майки, които са получавали ламивудин са имали намаляване на концентрацията на HBV ДНК в серума, като серумните HBV концентрации са били по-малки от 1.2 × 10⁸ (120 000 000) genome Eq/L при пет от тези майки. Нивата на АЛАТ на майките са били нормални или близки до нормалните по време на раждането (с измерени нива от 20-49 U/L). При проследяването от 1 до 7 месец след раждането, нивата на АЛАТ са се увеличили при седем жени, но са останали под 5 пъти горната референтна граница [< 5 x ULN (UpperLimitofNormal)] при всички осем участнички. В групата, лекувана с ламивудин, едно от осем (12.5%) деца, които са дали положителен резултат за HBsAg, са имали откриваеми нива на HBV ДНК на 12-месечна възраст. Сред 24-те нелекувани исторически контролни субекти, перинаталната трансмисия се е случила при 7 (28%) деца. Не е имало видими странични ефекти от лечението с ламивудин при майките или при децата, родени от майки в лекуваната група. Неуспеха на пасивно-активната имунизация е бил свързан с високия вирусен товар.

 

Резултатите от по-голямо, мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изследване (направено от Xu, Cui, Wang, и колеги и докладвано през 2004 година на годишната AASLD конференция) на 114 HBsAg-позитивни майки са рандомизирани да получат или да не получат лечение, стартиращо от 32 гестационна седмица, са показали подобни резултати. Това мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изследване, е проведено от Xu и колеги, и изказва предположение, че използването на ламивудин през третия триместър на бременността е по-ефективно от използването единствено на пасивната и активната имунизация, като намалява вертикалното предаване на вируса при майки с високи HBV ДНК концентрации в серума. 114 майки, инфектирани с хепатит B и с HBV ДНК нива, > 1000 mEq/mL са били рандомизирани да получат или ламивудин 100 мг дневно (n = 68), започвайки от 32-та гестационна седмица и продължавайки 4 седмици след раждането, или са получили плацебо (n = 52). Всички деца, получили стандартна профилактика с HBIG (200 IU, единична доза) през първите 24 часа след раждането и ваксинация с рекомбинантна ваксина (три дози през първите 6 месеца след раждането, 10g/0.5 mL). Пропорцията от майки с нива на HBV ДНК в серума <= 1000 mEq/mL по време на раждането, е бил по-висок в групата, лекувана с ламивудин, отколкото при плацебо групата [55/56 (98%) срещу 18/59 (31%), респективно]. Децата, родени от майки с нисък вирусен товар в серума са имали по-малка вероятност да са HBsAg-позитивни на първата година след раждането си, като резултатите при 56 деца, родени от майки лекувани с ламивудин и 59 деца, родени от майки, нелекувани от ламивудин, са били следните:

-         Деца с HBsAg-положителен резултат – 10 (18%) в групата на майките, лекувани с ламивудин, срещу 23 (39%) в контролната (плацебо) група (P=0.014).

-         Деца с HBV ДНК-положителен резултат – 11 (20%) в групата на майките, лекувани с ламивудин, срещу 27 (46%) в контролната група (P=0.003).

-         Децата с положителен тест за антитела (anti-HBs) – 47 (84%) в групата майки, лекувани с ламивудин срещу 36 (61%) в контролната група (P = 0.008).

Честотата на появата на странични ефекти при майките и децата не е била значително (сигнификантно) различна в двете групи. Авторите предлагат ламивудина да бъде обмислен за използване в третия триместър на бременността при HBV-инфектирани майки с високи концентрации на HBV ДНК в серума.

Следователно, терапията с одобрени от FDA нуклеоз(т)идни аналози (антивирусни лекарства срещу хепатит B) е подходяща за управление на HBV инфекцията при майки с висок вирусен товар, с цел намаляване на риска от перинатално предаване на вируса на бебето. Граничните нива на HBV ДНК, при по-големи стойности от които трябва да се обмисли лечение в третия триместър на бременността са 100 000 000 copies/mL (~20 000 000 IU/mL), тъй като тези нива се асоциират със значителен риск за вертикално заразяване. Най-предпочитаният препарат за такова лечение е ламивудин. Това е нуклеозиден аналог, спрямо който HBV бързо изгражда резистентност, но впредвид краткото лечение, което обикновено е от 4 до 12 седмици, този риск е сведен до минимум. Трябва да се има предвид и това, че ламивудин е нуклеозиден аналог, който се характеризира с много бързо и рязко сваляне на вирусния товар, което също може да е една от причините той да бъде предпочетен пред някои от другите нуклеоз(т)идни аналози. Концентрациите на ламивудина в серума на майката, околоплодната течност, и серума на новороденото са подобни, най-вероятно поради свободното трансплацентарно разпръскване на лекарството. Безопасността за бебето при използването на различните нуклеоз(т)идни аналози по време на бременността ще бъде обсъдена малко по-долу.

Друг вариант е вместо ламивудин майката да получи в последния триместър всеки месец по една доза хепатит B имуноглобулин (HBIG).

 

Все пак, Keeffe и колеги предупреждават (в публикация в списание Clinical Gastroenterology and Hepatology през 2006 година), че терапията би трябвало да бъде отложена за след раждането при жени с умерено чернодробно заболяване. Всички жени в детеродна възраст, които са инфектирани с HBV, трябва да бъдат информирани и посъветвани за различните опции за лечение за HBV, и свързаните с всяка една опция рискове.

 

Петте орални нуклеоз(т)идни аналози са квалифицирани от FDA или като лекарства от категория B, или от категория C. Лекарствата от категория B са тези, при които след проведени изследвания върху животни е установено, че не причиняват тератогенен или ембриотоксичен риск, и за които няма проведени контролирани изпитвания върху хора, за да потвърдят или отхвърлят тези открития. Лекарствата от категория C са тези, които са показали тератогенни и ембриотоксични ефекти при проучвания върху животни, и за които не са проведени контролирани изпитвания върху хора. Ламивудин, адефовир, и ентекавир са лекарства от категория C, а телбивудин и тенофовир са лекарства от категория B. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) е дефинирала тези категории, за да се определи лесно кое лекарство е безопасно да се приема по време на бременност, и кое не. Повече за тази класификация, може да се прочете тук: HCV лечение: Бременност - Категории лекарства.

 

 

В публикуван през 2007 година обзор на Антиретровирусния регистър за бременност (Antiretroviral Pregnancy Registry) до 2006 година, Terrault докладва, че повече от 4000 жени са били лекувани с ламивудин, което прави използването на този вид анти-HBV терапия най-широко използваната по време на бременността в сравнение с всички останали нуклеоз(т)идни аналози. Този доклад отбелязва, че между 1989 и 2006 година, честотата на появата на родилни дефекти сред 1662 жени, които са лекувани с ламивудин през третия триместър на бременността, е бил 2.7% [95% интервал на точност (confidence interval - CI), 2.0–3.6%]. Сред 3000 жени, които са били лекувани през втория или третия триместър, честотата на поява на родилни дефекти, е била 2.4% (95% CI, 1.9–3.1%). Тези честоти на поява на родилни дефекти са подобни на честотата на поява на родилни дефекти в общата популация [3% според Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC)]. Имало е ограничено използване на останалите нуклеоз(т)идни аналози, адефовир, ентекавир, телбивудин, или тенофовир по време на бременността. Въз основа на това, ламивудин се приема като предпочитан избор за бременните жени с HBV инфекция, въпреки, че използването на каквито и да е антивирусни лекарства през този период остава спорно.

 

Към момента, използването на адефовир, ентекавир, телбивудин, или тенофовир по време на бременността, е ограничено. Поради тази и други причини, експертите и практическите насоки (practicalguidelines) препоръчват използването на ламивудин при жени, при които е нужна профилактика с антивирусен медикамент в третия триместър на бременността.

 

В доклад, изнесен на EASL конференцията през 2009 година, е бил направен анализ на 3 големи бази данни, съхраняващи информация за изходите от антиретровирусните бременности, който се е опитал да разреши този проблем, като оцени честотата на поява на родилни дефекти след бременност, при която е имало лечение с ламивудин, тенофовир, и други антиретровирусни лекарства. Анализът е включвал данни от Антиретровирусния регистър за бременност [Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)], намиращ се в САЩ, както и от Групата за надзор на Великобритания и Ирландия (United Kingdom and Ireland Surveillance cohort), и от Европейското колаборативно проучване (European Collaborative Study). Изследователите са показали, че честотата на поява на родилни дефекти според APR е бил подобен за тенофовир, ламивудин, или който е да е антиретровирусен медикамент, със стойности респективно от 2.3%, 2.9%, или 2.9%, в случай на лечение в първия триместър. При лечение през втория/третия триместър, използването на тенофовир, ламивудин, или който и да е антиретровирусен медикамент, е довел до честота на поява на родилни дефекти от 1.5%, 2.6%, и 2.6%, респективно. В допълнение, честотата на поява на родилни дефекти при бременности, при които е имало експозиция на антиретровирусни медикаменти, е била много близка до стойността от 2.7%, наблюдавани от система за популационно-базирана надзор на родилни дефекти на Американските центрове за контрол и превенция на заболяванията (CDC), която включва приблизително 50 000 раждания от общата популация. Честотата на родилните дефекти наблюдавана от APR е била консистентна с наблюдаваната честота от Групата за надзор на Великобритания и Ирландия и от Европейското колаборативно проучване. Тези данни са успокоителни, защото APR анализа включва 7720 бременности, при които е имало експозиция на ламивудин и 942 бременности, при които е имало експозиция на тенофовир.

 

Въпреки, че APR базата е голяма, тя не съхранява информация за други anti-HBV лекарства, които не се използват при лечение на ХИВ, тъй като регистъра основно включва ХИВ-инфектирани пациенти. Регистърът е създаден през 1989 година, но той започва да съхранява информация за бременности на HBV моноинфектирани майки от януари 2003 година. Това е причината, поради която данните за ламивудин и тенофовир са много, но данните например за ентекавир са недостатъчни, за да се прецени какъв е риска при този медикамент. Тъй като данните в този регистър се подават на доброволни начала, не може на 100% да се разчита на тях, но все пак, в повечето случаи може да се разчита на тези пациентски доклади. Тези нива не отразяват появата на дефекти и аномалии по време на растежа и развитието на новородените, тъй като данните се базират на състоянието на новородените веднага след раждането. В тези регистри липсват данни и за спонтанни аборти при бременности на HBV моноинфектирани майки.

 

 

При взимане на решение за антивирусно лечение, което трябва да бъде проведено от майката с цел сваляне на вирусния товар преди раждането, трябва да се има предвид, че в България майката трябва да самофинансира това лечение, тъй като тя няма да има време да кандидатства за отпускане на тези лекарства от НЗОК.

Цената на ламивудин (Зефикс, Zeffix) в България е около 120 лева, а на тенофовир (Виреад, Viread) е около 720 лева на месец.

 

 

·        Жените с леко чернодробно заболяване и нисък вирусен товар трябва да забременеят и да родят преди да започнат антивирусно лечение.

·        Жените с умерено чернодробно заболяване и без цироза могат да се лекуват преди да забременят, и ако имат отговор на лечението, могат да спрат лечението преди да забременят.

·        Жените с напреднало чернодробно заболяване могат да се лекуват преди и по време на бременността, като могат да продължат с лечението след раждането

·        Жените с леко чернодробно заболяване, но с много висока виремия, трябва да се лекуват с последния триместър на бременността с лекарство от категория “B”.