Системи за оценка на хистологичната активност при хронични хепатити

Хроничният хепатит е продължително възпаление на черния дроб, което включва целия спектър на уврежданията между острия хепатит и чернодробната цироза. Хроничният хепатит съчетава в различна степен изразена некроза на хепатоцитите и възпалителна реакция, които продължават за период, по-голям от 6 месеца. 

При хроничния хепатит порталната архитектура на черния дроб се запазва. При цирозата, създаването на регенеративни псевдоделчета води до нарушаване на микроархитектониката в черния дроб.

Лимфоцитното възпаление на порталните трактове, което се установява, например при хроничен хепатит C, се определя като портален хепатит. Порталното възпаление с разпръскване в околния паренхим и с лимфоцитни piecemeal некрози, се определя като перипортален хепатит. Лобуларно възпаление, като това, което се наблюдава при остър вирусен хепатит, трябва да се дефинира като лобуларен хепатит.

Според хистологичната класификация, въведена от DeGroteпрез 1968 година, хроничните хепатити се делят на няколко вида:

• Хроничен персистиращ хепатит – хистологичните промени са незначителни. В перипорталните пространства се установяват умерена до изразена кръглоклетъчна инфилтрация (мононуклеарен инфилтрат) и минимално разрастване на съединителна тъкан, които не преминават граничната ламела (не нарушават паренхима). Наблюдава се и балонна и/или вакуолна дегенерация на хепатоцитите.

• Хроничен лобуларен хепатит – към характеристиката на хроничния персистиращ хепатит се добавят дифузното лобуларно възпаление, фокалната хепатоцелуларна некроза. Наподобява отзвучаващ остър хепатит, протича като лек, до умерено тежък хепатит и е с добра прогноза.

• Хроничен активен хепатит – кръглоклетъчната инфилтрация в порталните пространства е по-голяма, като тя навлиза и нарушава паренхима. Лимфоцитите се струпват около няколко хепатоцита, заграждат ги от всички страни и те стават обект на лимфоцитната атака. От състояние на дистрофия клетките преминават в некроза и умират, като този процес се определя като piece meal necrosis – „проядени” парчета. Наблюдават се и микрогрануломи, струпване на няколко лимфоцита сред паренхима. Активността е равна на напредваща инфилтрация сред чернодробния паренхим. От друга страна, специфичните некрози могат да се простират от едно портално пространство към друго и формират от некротизиращи хепатоцити, т.нар. мостови некрози (bridging necrosis). От тези конфлуиращи литични некрози по-късно започва преходът към чернодробна цироза.

Тази класификация има редица недостатъци:

• Ниска информационна стойност – само с 3 вида хепатит

• Установява системна връзка между степента на фиброза и степента на възпаление и некроза (определя се от активността) – при персистиращия хепатит почти няма активност и няма фиброза, а при хроничния активен хепатит са налице и двете. Вече се знае, че често фиброзата и активността не са свързани, особено при хепатит C, където може да има фиброза без активност (или с ниска активност).

• В клиничната практика, „персистиращ” и „активен” хепатит се асоциират с две различни болести. Сега вече е ясно, че тези два вида хепатит може просто да са два стадия на една и съща болест.

Поради тези заложени ограничения, днес тази хистологична класификация се използва рядко.

Има два важни параметъра, които се взимат предвид при съставянето на всички по-нови системи за оценка на хистологичната активност. Уврежданията в черния дроб се причиняват от некро-инфламаторните процеси в черния дроб и развитието на фиброзата, които си взаимодействат и влияят, така че увреждането в черния дроб да се задълбочи и което впоследствие води до цироза. Некро-инфламаторния процес е белег, който указва каква е сегашната  активност на болестта (поради което се означава и като некро-инфламаторна активност). Степента на фиброза е индикатор за прогресията на болестта в дългосрочен план. Именно тези два процеса са в основата на методите за оценка на хистологичната активност, които играят изключително важна роля в диагностиката на хроничните хепатити. В системите за оценка на хистологичната активност, некро-инфламаторните процеси се измерват под английското наименование grading (градиране, степенуване), а процеса на фиброза се измерва под името staging  (стадиране). Много  често фиброзата и активността са свързани, но при 1/3 от пациентите това не е вярно. Именно поради това, наличието на значителна активност не трябва да бъде критерий за определяне на това доколко е напреднало заболяването. Термините grade и stage са въведени от Scheuer по аналогия с туморната патология.

През 1981 Кнодел (Knodell) предлага нова система за оценка на хистологичната активност, която цели да включи тези нови критерий и да се справи с проблемите на вече остарялата хистологична класификация. Тази нова система се нарича Histologic Activity Index (HAI). Това е една много голяма стъпка напред в хистологичното оценяване на хроничните хепатити, защото тя се явява първата система, която разграничава (разделя) различните хистопатологични белези на хроничния хепатит – некрозно-възпалителния процес и процеса на фиброза. Тя предлага възможност за числена оценка, която е лесна за изчисление и впоследствие започва да се използва масово. Въпреки това, има и немалко критики, които са отправени към нея:

• Недостачно добър по отношение на възпроизводимостта (reproducibility) и интерпретирането на резултатите - две различни лаборатории могат да оценят различно една и съща хистологична проба.

• Неподходящ е за оценка при умерен хроничен хепатит.

• Нелинейност в системата за оценка – стойностите трябва да се взимат предвид според категориите си, а не според номиналните стойности при формирането на статистическата оценка

• Друг сериозен проблем е, че системата има дупки в оценките в различните категории. Например, оценките за фиброзата са 0 = липсва фиброза, 1 = разрастване на фиброзата в порталните пространства, 3 = мостова фиброза, и 4 = цироза. Това означава, че сумирането на оценките накрая, дава статистически грешен резултат и може да доведе до загуба на информация и объркване.

• Добавянето на точки в различните категории не взима впредвид техните различни патогенни механизми и прогностично значение.

По-късно, голям брой публикации отправят критики към тази система и поради това са предложени други системи за класификация на хистологичната активност.

Патолозите се обединяват около един консенсус за това какви методи си и алгоритми за оценка трябва да използват новите системи:

• Класификацията на хроничния хепатит трябва да бъде възпроизводима (reproducible). Всяка система за оценка трябва да взима предвид вероятността от различните интерпретации на хистологичната проба.

• Всяка класификация на хроничния хепатит трябва да оценява отделно активността (grade) и фиброзата на заболяването (stage).Тези два хистологични белега трябва да бъдат разграничени един от друг, защото те са свързани с два различни механизма на увреждане, що се касае до патогенезата, хронологията, развитието на болестта и чувствителността и реакцията към лекарства. Докато оценката на фиброзата може да бъде направена доста прецизно и недвусмислено, при оценката на активността има повече неясноти и възможности за грешни интерпретации.

• Точността на една система за оценка на хроничен хепатит единствено трябва да отразява това какво патолога може надеждно да измери при наблюдение с микроскоп. Все пак, резултатите от изследването трябва да са достатъчно информативни, за да помогнат при диагностицирането и лечението на пациентите.

• Класификацията на хроничния хепатит трябва да бъде приложима при всички различни етиологии на заболяването, независимо от това дали хепатита е вирусен, автоимунен или токсичен.

На основата на тези препоръки се създават нови класификации и системи за оценка.

Една от тях е предложена от Ishak и представлява модификация на система на Knodell (mHAI). Тя взима впредвид именно тези критики, които са отправени към HAI. Модифицираната HAI система на Ishak е по-чувствителна и точна, като при нея фиброзата и активността са по-детайлно категоризирани, което помага и при проблема с различното интерпретиране на една и съща проба от две различни лаборатории.

Друга система е METAVIR, предложена през 1996 година от група от 10 френски учени, обединени под името METAVIR Cooperative Study Group. Тази система е много опростена, но въпреки това е показала много добра точност при големи проучвания върху пациенти с хроничен хепатит. Първо е разпространена основно във Франция, след което започва да се използва широко навсякъде.

Други две системи, които са предложени, са системата на Scheuer и системата на Batts и Ludwig. Системата на Scheuer също е опростена система, която отначало е разработена основно за оценка на хроничен вирусен хепатит, но сега се прилага и при невирусни хепатити. Това е първата система за оценка, която разделя оценката на некрозно-възпалителните процеси и степента на фиброза. Отначало е използвана основно в Австралия, но сега се използва в цял свят.

Системата на Batts и Ludwig е друга опростена система, която се използва за оценка на порталното, лобуларното възпаление, и на фиброзата.

В последните десетина години, двете най-широко използвани и наложили се системи в България, са модифицираната HAI система на Ishak и системата на METAVIR.

Модифицираната HAI система на Ishak се означава като mHAI (modified Histological Activity Index), а на български съкратено се изписва като МИХА (от Модифициран Индекс на Хистологична Активност).

Системата за оценка METAVIR оценява фиброза и некроинфламацията отделно и линейно. Алгоритъмът позволява оценката (grading) на активносттачрез измерването на само на два показателя – piecemeal некрозата (перипорталната некроза) и лобуларната некроза. Системата е показала добра възпроизводимост, отлична при оценяването на фиброзата и добра при оценяването на активността. Възпроизводимостта е показател за това дали две и повече различни лаборатории ще дадат близки резултати при изследването на една и съща хистологична проба.

Въпреки, че всички тези системи са много успешни, всички те имат ограничения. Нито една от тези системи не оценява перисинусоидалната фиброза, нужна е и още работа в посока подобряване на оценката на активността. Все още не е изяснено кои хистологични белези (процеси) имат отношение към прогнозата и предвиждането на отговора на едно евентуално лечение. Главния критерий за приемането на една класификация ще бъде нейната прогностична стойност, а такива данни все още липсват. Разкриването на патогенезата и природата на фиброзата и цирозата при хроничния хепатит ще даде сериозна основа за една окончателна класификация на хроничните хепатити

Всички системи, които бяха описани по-горе, са били разработени и насочени главно към класификация на хроничния хепатит C, но те също широко се използват за хепатит B, въпреки че при него модела на некроинфламаторния процес има малки разлики.

При автоимунния хепатит се използва комбинация от клинични и хистологични системи за оценка. Те са много подходящи при определяне на диагнозата, и в по-малка степен за определяне на тежестта на заболяването. За повече информация, статията за автоимунен хепатит: Автоимунен хепатит.

С помощта на двете таблици по-долу (таблица 6 и 7) може да се направи сравнение между отделните системи за оценка на хистологичната активност. Те са направени специално за хроничния хепатит B, но могат да бъдат използвани с приблизително подобни резултати и при хроничния хепатит C.

Източници:

1. Болести на храносмилателната система - Хепатология, под редакцията на проф. З. Кръстев, проф. К. Чернев (1998)

2. Клинична хепатология, автор доц. Н. Кръстев д.м. (2008)

3. Viral Hepatitis, 3rd edition, edited by professor Howard Thomas, professor Stanley Lemon, and professor Arie Zuckerman (2005)

4. Textbook of Hepatology, Тhird Edition (2007), Edited by Juan Rodes MD, Jean Pierre Benhamou MD, Andres T. Blei MD, Jurg Reichen MD, Mario Rizzetto MD

5. Diseases of the Liver and Biliary System, 11th edition (2002)

6. P. Bedossa, T. Poynard - An Algorithm for the Grading of Activity in Chronic Hepatitis C - Hepatology 1996;24:289-293: 

7. Original HAI (Histology Activity Index), the Modified HAI, and the Metavir

8. Goodman ZD, et al. Histopathology of infection. In: Lai CL, Locarnini S, Hepatitis B virus, second edition, pp10.9-10.15. Eds Lai CL & Locarnini S. International Medical Press 2008 London. Достъпен на: http://hbv.intmedpress.info