Конференция на Американската асоциация за изучаване на чернодробните заболявания (AASLD 2010) - 1-ва част

В края на октомври Американската асоциация за изучаване на чернодробните заболявания (AASLD) проведе своята годишна конференция - най-голямата и най-важна конференция по проблемите на черния дроб, провеждана в Съединените щати. През тази година бе осигурена много информация за директно-действащите антивирусни (ДДА), изследвани за лечение на хепатит С. Всъщност имаше над 50 презентации и постери за ДДА.  Тези презентации и постери включваха резултати от първоначалните изследвания на ДДА при здрави доброволци, а на по-късен етап - изследвания при лица, заразени с хепатит С. Първата част на доклада на AASLD ще се фокусира върху тези лекарства, които действително са били проучени при хора с хепатит С. В допълнение към ДДА, изброени по-долу, има и доста изнесени данни за телапревир и боцепревир - новата информация ще бъде включена в нашите лист факти (HCSP Fact Sheets).  Очаква се боцепревир и телапревир, които вече са преминали изпитанията, фаза ІІІ, да бъдат одобрени от Агенцията за контрол на храните и лекарствата (FDA) в средата на 2011 година.

 

ДДА медикаменти за лечение на хепатит С са лекарства, които действат чрез намеса в или блокиране на процеса на репликация на вируса на хепатит С. ДДА, които са в процес на проучване, включват НСV инхибитори като полимераза, протеаза и един нов, първи в своя клас НСV NS5A инхибитор. Изследванията по-долу представляват комбинирани изпитания на ДДА с настоящия стандарт на лечение (пегилиран интерферон плюс рибавирин) и ранни проучвания на комбинации от ДДА с и без интерферон/рибавирин. 

 

 

#81: RG7128 е полимеразен HCV инхибитор, който е бил даван на 408 терапевтично-наивни пациенти с хепатит С, генотип 1 и 4, в дози от 500 или 100 мг два пъти дневно (BID) в продължение на 8 или 12 седмици в комбинация с SOC.  Ако пациентите са били отрицателни за HCV РНК (<15 IU/mL) от 4-та до 22-та седмици, то на 24-та седмица е било прекратено всякакво лечение. Пациентите, които не са отговаряли на горните критерии, са били рандомизирани в една RG7128 група или SOC група и лекувани с обща продължителност на лечението от 48 седмици.  Шейсет и осем (68%) до осемдесет и седем (87%) процента от хората са били HCV РНК отрицателни на дванадесетата седмица (cEVR) в сравнение с 49% в SOC групата. 

 

Коментар:  Тройната комбинация изглежда много обнадеждаваща по следните причини:  (1) давана в продължение на дванайсет седмици на пациенти с или без цироза, комбинацията се е оказала безопасна и с добра поносимост; (2) RG7128 е с висока бариера на резистентност, което ще го направи добър избор за бъдещо лечение и евентуално за използване с друг HCV инхибитор; (3) има възможност за по-кратка продължителност на лечението от 24 седмици в сравнение с настоящия SOC; и (4) резултатите са по-значими, тъй като съществуват относително големи групи пациенти.

 

# 82:  Vaniprevir (MK-7009) е протеазен HCV инхибитор.  В проучването са включени 94 терапевтично-наивни пациенти с HCV генотип 1, на които е прилагана една от 5-те схеми - 300 мг BID (два пъти дневно), 600 мг BID, 600 мг QD (един път дневно), 800 мг QD или плацебо в комбинация със SOC в продължение на 4 седмици, последвани от още 44 седмици на пегилиран интерферон.  Трайният вирусологичен отговор или SVR (неоткриваема HCV РНК 24 седмици след спиране на лечението) е от 61% до 84% в групите, получавали ванипревир.  Не са наблюдавани сериозни нежелани реакции - повръщане има повече в групите, приемащи vaniprevir, но не е довело до прекратяване на лечението. 

 

Коментар:  Увеличените проценти на отговор при комбинирането на ванипревир със SOC са обнадеждаващи, особено процентите на SVR при дозата 800 мг един път дневно. Със сигурност и придържането (adherence) към схемата ще е по-лесно отколкото при приема три пъти дневно, но да се надяваме, че ще бъдат проведени повече изследвания, които да разгледат използването на ванипревир за намаляване продължителността на лечението чрез терапия, ръководена от отговора, и/или в комбинация с друг ДДА. 

 

# 806:  PSI-7977 е полимеразен HCV инхибитор, дозиран веднъж дневно (100, 200 и 400 мг) в комбинация със SOC. В проучването участват 63 терапевтично-наивни пациенти с НСV, генотип 1. Осемдесет и осем (88%) до деветдесет и четири (94%) процента от пациентите, приемали PSI-7977 плюс SOC в продължение на 28 дни постигат неоткриваема HCV РНК на 4-та седмица в сравнение с 21% в групата, получавала SOC,  но без PSI-7977.  Не е наблюдавана разлика в отговора между генотипи 1a или 1b (подвидове).  Лекарството е безопасно и обикновено се понася добре. 

 

Коментар:  Въпреки че това е едно малко проучване, резултатите са впечатляващи.  За отбелязване е също, че PSI-7977  е пангенотипен, т.е. има антивирусно действие срещу всички генотипи.  Планира се едно по-голямо, 12-седмично изследване, което, да се надяваме, ще дублира тези резултати и ще даде повече информация относно продължителността на лечението, антивирусния отговор и безопасност.

 

#LB-5:  Междинните 24-седмични резултати от едно проучване на TMC435 (75 и 150 мг QD), протеазен HCV инхибитор, комбиниран със SOC и прилаган в продължение на до 24 седмици на терапевтично-наивни пациенти с HCV генотип 1, показват значително намаление на вирусния товар. От 130 пациенти, завършили 24-седмичен курс на лечение, и пациенти, прекратили по някаква причина лечението преди 24-та седмица, 88% до 97% са постигнали SVR12 (неоткриваема HCV РНК 12 седмици след спиране на лечението). Засега процентът на вирусен пробив е нисък и като цяло лекарствата са безопасни и се понасят добре с няколко случая на предварително прекратяване на лечението, а нежеланите реакции са сходни с тези в групата, получавала. 

 

Коментар: Междинните резултати от 88% до 97% са много впечатляващи в групите, получавали TMC 435 в продължение на 12 или 24 седмици плюс SOC и са продължили SOC до 24-седмици обща продължителност на лечението.  До момента лекарството показва добър профил на безопасност, нисък вирусен ребаунд ефект, а повечето пациенти са прекратили лечението на 24-та седмица, тъй като са били HCV РНК отрицателни във времевите точки, установени в плана на проучването.

 

Сродни новини:  През ноември 2010 бяха оповестени най-важните междинни 24-седмични резултати за оценка на TMC435 при доза или 100 мг, или 150 мг QD в продължение на 12, или 24, или 48 седмици в комбинация със SOC за лечение на 462 пациенти с HCV генотип 1,  които не са постигнали SVR (рецидивирали, частично отговорили и нулеви респонденти) с предишен курс от пегилиран интерферон плюс рибавирин.  След първоначалния период с TMC и SOC, участниците в изследването продължават със SOC с обща продължителност на лечението от 48 седмици.  Процентите на пациентите, постигнали неоткриваема HCV РНК ( <25 IU/mL) са дадени в таблицата по-долу:

 

TMC435 се е показал като безопасен и с добра поносимост със сходен профил на безопасност като при изследването на  TMC435 при терапевтично-наивни пациенти. 

 

Коментар:  Оповестената важна информация е обнадеждаваща за една група хора с хепатит С, които имат най-голяма нужда от ефективно лечение. 

 

#LB-10: ABT-450 е протеазен инхибитор в процес на изпитание при терапевтично-наивни пациенти с HCV генотип 1 под формата на комбинирана терапия, която включва ритонавир (като бустер) и SOC.  В продължение на три дни на участниците в изпитанието е даван ABT-450 (подсилен/бустиран с ritonavir) в дози от 50 до 200 мг веднъж дневно (QD), последвано от четворна терапия от ABT-450 (с ритонавир) плюс SOC в продължение на 12 седмици, следвано от 36 седмици самостоятелна стандартна терапия (SOC). В края на 4-та седмица 21 от 23 (91.3%) пациенти са били HCV РНК отрицателни (<25IU/mL) сравнени със само 1 от 8 (12.5%) от тези, които са приемали плацебо (плюс SOC). Лекарството е било безопасно и се е понасяло добре. 

 

Коментар:  ABT-450 доведе до много висок процент пациенти, станали НСV РНК отрицателни след 4-седмично лечение. Лекарствата са безопасни и са се понасяли добре. Най-вероятно процентите на SVR ще бъдат по-високи и се надяваме да бъдат планирани бъдещи изследвания за проучване съкращаването на общата продължителност на лечението.   

 

#LB-1: На AASLD беше представено комбинирано проучване на GS-9256 (HCV протеазен инхибитор) два пъти дневно /BID/ плюс tegobuvir (GS-9190 – полимеразен инхибитор) BID с или без рибавирин или SOC за лечение на терапевтично наивни пациенти с НСV генотип 1.  В групата, получавала четворна терапия в продължение на 4 седмици, следвана от 44 седмици на пегилиран интерферон плюс рибавирин 14 от 14 пациенти (100%) са били HCV РНК отрицателни на 28-ия ден. Четворната терапия обикновено се понася добре с типичните за SOC странични ефекти. В момента тече едно 4-месечно изследване на четворната терапия.

 

Коментар:  Четворната терапия е довела до най-висок процент на отговор на 28-я ден от лечението в сравнение с групите, които не са включвали пегилиран интерферон или с контролната група (SOC).  Седемдесет и един (71%) процента от групата с четворна терапия са с неоткриваем HCV (≤ 25 IU/mL) на 14 ден, така че би било интересно да се разбере дали продължителността на лечението може да се намали под 48-седмичната продължителност на това проучване.  

 

# LB-8:  В едно важно изследване, комбинация от BMS-790052 (NS5A инхибитор) и BMS-650032 (протеазен инхибитор) - самостоятелно или в комбинация със SOC е била дадена за лечение на пациенти с НСV генотип 1, които не са отговорили (нулеви респонденти) на предшестващ курс на лечение. Междинните резултати на 12-та седмица (общата продължителност на лечението е 24 седмици) показват ранно ефикасно противовирусно действие, но при 6 от 11 лекувани пациенти е имало вирусен пробив. Когато двата инхибитора са били комбинирани с пегилиран интерферон и рибавирин, 9 от 10 пациенти са станали HCV РНК неоткриваеми на 12-та седмица. Окончателните резултати се очакват през 2011 г. 

 

Коментар:  BMS-790052 (веднъж дневно-QD)е нов, пръв в своя клас инхибитор, който показва мощно антивирусно действие срещу HCV, генотипи 1a и 1b. BMS-650032 е HCV протеазен инхибитор (два пъти дневно-BID), който в комбинация с BMS-790052 плюс SOC дава висок процент на пълен ранен вирусологичен отговор (cEVR) на 12-та седмица. Комбинираната терапия е била безопасна и с добра поносимост. Вирусният пробив при 6 от 11 пациенти, получили само комбинация от инхибитори показва, че вероятно са необходими пегилиран интерферон и/или рибавирин за пълната супресия на НСV когато двата инхибитора се прилагат самостоятелно - поне в модела на това проучване. Моделът (проектът) на проучването е в процес на разширяване за да включи повече групи, така че - бъдете в очакване. 

Източник: AASLD 2010 Conference – Part 1

 

Може да коментирате статията във Форума на ХепАктив.